苦参碱抗肿瘤作用机制研究进展

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苦参碱抗肿瘤作用机制研究进展

作者:郭林丰童姗姗余江南徐希明

来源:《中国中药杂志》2013年第20期

[摘要] 苦参碱是中药苦参、山豆根、苦豆子的主要活性成分之一。近年来,苦参碱的抗肿瘤活性受到广泛关注。研究表明苦参碱通过诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞、诱导细胞自噬、抑制肿瘤细胞转移和侵袭、抑制血管生成、抑制NF-κB表达等多途径发挥抗肿瘤作用,并能与

化疗药物协同作用。随着苦参碱抗肿瘤作用机制的进一步阐明,其在肿瘤临床治疗中将具有广阔的开发应用前景。

[关键词] 苦参碱;抗肿瘤;作用机制

苦参碱(matrine)是一个四环的喹嗪啶类生物碱,并广泛存在于豆科植物苦参[1]、山豆根[2]和苦豆子[3]中。苦参碱具有广泛的药理作用,如抗炎[4]、抗肝纤维化[5]、镇痛[6]和抗心律失常[7]等,苦参碱制剂毒副作用较低,因此有着广泛的应用。目前临床上使用的苦参碱制剂主要有用于静脉滴注的苦参碱滴注液、治疗慢性乙型肝炎的苦参碱胶囊和苦参碱片、止泻药鞣酸苦参碱胶囊、肿瘤辅助治疗的苦参碱注射液斯巴德康等。近年来苦参碱的抗肿瘤活性引起了学者的极大关注,本文就苦参碱抗肿瘤作用及其分子机制的研究进展进行综述。

1 诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡(programmed cell death,PCD)与肿瘤的发生、发展、转移过程密切相关。细胞凋亡是一个涉及多基因参与的过程,细胞凋亡的启动有2种途径,死亡受体途径和线粒体途径。死亡受体途径涉及诱导死亡受体激活的配体,包括FAS/FASL和TNF/TNFR,诱导caspase-8激活,随后激活caspase-3,激活的caspase-3引起DNA的裂解导致细胞凋亡。苦参

碱能上调TNF/TNFR基因家族中14个成员和绝大多数caspase基因家族的成员的表达,表明苦参碱诱导神经胶质瘤C6细胞凋亡可能涉及死亡受体途径。Dai等[8]研究发现,苦参碱抑制胃癌SGC-7901细胞增殖,FAS/FASL的表达与细胞凋亡率成正相关,并且caspase-3活性与细胞凋亡率也成正相关。这些证据显示,苦参碱可能通过调节FAS/FASL的表达和caspase-3活性来促进胃癌细胞凋亡。

线粒体凋亡途径是通过线粒体被诱导释放细胞色素C,细胞色素C是APAF-1和caspase-9的结合体,激活的caspase-9可以进一步激活caspase-3,随后促进细胞凋亡。在线粒体凋亡途径中,蛋白Bcl-2和Bax的功能是调控细胞增殖、分化和程序性死亡。抗凋亡蛋白Bcl-2可保护线粒体外膜的完整性,防止细胞色素C释放。与之相对应的,促凋亡蛋白Bax则促进细胞

色素C的释放。苦参碱能下调Bcl-2表达和上调Bax表达,改变Bcl-2/Bax的比值而诱导细胞凋亡[9]。Han等报道[10],苦参碱可以抑制人类骨髓瘤细胞的增殖,其作用机制是苦参碱通过调节Bcl-2/Bax比值下降,诱导线粒体释放细胞色素C,激活caspase-3的线粒体凋亡途径来诱导骨髓瘤细胞凋亡。

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