表没食子儿茶素没食子酸酯对大鼠高脂性脂肪肝的治疗作用研究

E ffects ofM S23on KC l-, -adrenoceptor agon ists-and

U46619-i nduced contractions of arteries isol ated fro m rat different organs LI U Yu1,Z HANG M i n g-sheng1,W ang De-suo2,LIU Dan-bi n g1,XUE W en-x i n1,NIU Long-gang1,LI A NG Yue-qin1

(1.D ep t of Pharmaco logy,Shanx i M e d ical U ni ver sity,T aiyuan 030001,China;

2.Colle ge of Phar macy of Uni versity of Sout h Caroli na,Co l umb i a,S C29208)

Abst ract:A i m To study the vasod ilation o fM S23,a brand ne w phosphodiesteras i n h i b itor,on contracti o ns i n duced by vari o us sti m u li i n ri n gs o f arteries isolated fro m rat different organs.M et hod Tensi o n of aortic and m icrovessel ri n g s w ere recor ded iso m etrica lly by Pow er Lab and DMT syste m respectively.R esults M S23concentration-dependentl y sh ifted the noradrena-li n e(NA)-induced concentrati o n-contracti o n curves right w ard i n a non-parallel m anner w it h the m ax i m al contraction depressed by74 7%.M S23and a m i n-ophy lli n e(Am i)produced concentrati o n-dependent re-laxation on KC l or NA-induced precontraction.Endo-theliu m depri v ation and NO synthesis i n h i b iti o n i n-duced by L-NAME fa iled to affect the relaxation.M S23 and Am i relax ed KC-l induced precontracti o n o f rat cor-onary,m i d d l e cerebra,l rena l and m esenter i c arteri a l ri n g s i n a concentration-dependent m anner,and sho w ed no organ preference in th is respec.t Concl u sion M S23antagonizes and relaxes contracti o ns induced by var i o us sti m u li in the ri n gs of arteries isolated fro m d ifferent organs o f ratw ithoutm arked preference a m ong the organ ori g in of artery and sti m u l.i The vaso relax-ati o n i n duced by M S23is re lated ne ither to endothel-i um nor to n itric ox ide syn t h esis.

K ey words:M S23;arterial ri n gs;vasoconstriction; vasore laxation;phosphod i e sterase inh i b itor

表没食子儿茶素没食子酸酯对大鼠高脂性脂肪肝的治疗作用研究

葛 斌1,2,谢梅林1,2,顾振纶1,2,钱培刚1,2,周文轩2,郭次仪2

(1.苏州大学基础医学与生物科学学院药理学系,江苏苏州 215123;2.苏州中药研究所,江苏苏州 215007)

中国图书分类号:R-332;R284 1;R329 24;R575 502 2; R575 505 31;R977 6

文献标识码:A文章编号:1001-1978(2009)04-0510-05摘要:目的 研究表没食子儿茶素没食子酸酯(E G CG)对大鼠高脂性脂肪肝的治疗作用。方法 以脂肪乳剂灌胃的方法建立高脂性脂肪肝大鼠模型,造模成功后将高脂性脂肪肝大鼠随机分为EGCG(10、20和40m g kg-1)3个剂量治疗组、非诺贝特治疗组(20mg kg-1)以及模型对照组。分别观察EGCG对高脂性脂肪肝大鼠的肝重和肝脏系数、血脂水平、肝功能指标以及抗氧化能力的影响;光镜和电镜观察大鼠肝组织脂质变性程度和超微结构的改变。结果 EGCG 10、20、40m g kg-1治疗6wk后,高脂性脂肪肝大鼠肝重和肝脏系数、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋

收稿日期:2008-11-27,修回日期:2009-01-10

基金项目:香港保健协会心血管疾病研究资助项目(N oHK20040906)作者简介:葛 斌(1982-),男,硕士生,研究方向:心血管药理学, Te:l0512-********,E-m ai:l geb i n3622@163.co m;

谢梅林(1958-),男,教授,博士生导师,研究方向:心血

管药理学,Te:l0512-********,E-ma i:l x i e m eilin@s uda.

https://www.360docs.net/doc/059536962.html,;

顾振纶(1936-),男,教授,博士生导师,研究方向:心血

管药理学,Te:l0512-********,E-m ai:l z hen l ungu.2003@163.

co m 白-胆固醇(LDL-C)、游离脂肪酸(FFA)、谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平以及肝组织中TC和TG含量明显降低(P<0 05或P<0 01),血清高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平明显升高(P<0 05),肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)的活性明显升高(P<0 05或P<0 01),同时肝组织中丙二醛(M DA)水平明显降低(P<0 05或P< 0 01),并且具有一定的剂量依赖趋势。光镜和电镜观察结果表明,给予EGCG的大鼠肝组织脂质变性程度和肝细胞超微结构改变明显减轻(P<0 01)。结论 EGCG10、20、40 m g kg-1治疗6wk后,对高脂性脂肪肝大鼠具有较好的治疗作用,其作用机制可能与降低血脂水平和增强机体的抗氧化能力有关。

关键词:EGCG;高脂性脂肪肝;胆固醇;甘油三酯;药效学

随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变以及临床B超技术的进步和广泛应用,高脂性脂肪肝的检出率不断提高,发病率和发病人数明显增加。高脂性脂肪肝属于非酒精性脂肪肝最常见的一种,如果没有得到及时的治疗很可能逐渐发展为脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化、末期肝衰竭以及肝癌[1,2]。高脂性脂肪肝发病机制至今尚未完全明确,目前治疗主要以祛除病因及诱因和调整饮食为主,药物仅起辅助治疗作用且尚缺乏理想的治疗药物。临床治

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中国药理学通报 Chinese Pharmaco logical Bulleti n 2009A pr;25(4):510~4

疗常用的调血脂药贝特类、他汀类等虽然降血脂效果明显,但易引起肝损伤。因此研发既能降血脂,又能对肝脏具有一定保护作用的药物具有积极的临床价值。

近半个世纪以来,国内外学者相继开展了调血脂、抗脂肪肝药物的研究,特别是近20年来通过动物实验和药理学研究,已筛选出一批有效的保肝调脂抗氧化作用的药物。研究表明从绿茶中提取的茶多酚(teapo l y pheno,l TP)单体表没食子儿茶素没食子酸酯(epi g a llcatech i n gallate,EGCG)具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗衰老等多方面作用。近年来,也有文献报道[3~5]茶多酚以及EGCG对神经细胞损伤、糖尿病大鼠肾脏以及大鼠酒精性肝损伤都具有一定的保护作用。此外,研究还发现[6,7]EGCG也具有一定调血脂、抗肥胖的作用。本实验室研究表明EGCG能够抑制大鼠心肌肥厚胶原生成和细胞增殖,其作用机制可能与其抗氧化作用有关[8]。但是EGCG对大鼠高脂性脂肪肝的治疗作用还未见报道。因此,本文应用脂肪乳剂灌胃的方法建立高脂性脂肪肝大鼠模型,研究EGCG对高脂性脂肪肝的治疗作用并初步探讨其作用机制。

1 材料与方法

1.1 实验动物 SD大鼠, ,体重160~180g,清洁级,苏州大学实验动物中心供应[实验动物生产许可证号:XCYK(苏)2002-0008,使用许可证号: SYXK(苏)2002-0037]。实验期间饲养室温度(20 2) 。

1.2 药品和主要试剂 EGCG,纯度95%,杭州禾田生物技术有限公司提供,批号:20071123S。非诺贝特(Feno fi b rate)胶囊,法国利博福尼制药有限公司提供,批号:90052,规格为200m g/粒,进口药品注册证号:H20050004,临用时用0 5%羧甲基纤维素钠溶液配制1%的药物浓度。胆固醇和3号胆盐,上海楷洋生物技术有限公司提供,批号: 20070712。丙基硫氧嘧啶,苏州东瑞制药有限公司提供,批号:071011004。各指标检测试剂盒,均由南京建成生物工程研究所提供。

1.3 方法[9]

1.3.1 动物分组 将SD大鼠随机分为两组,即正常对照组和造模组,造模组大鼠每天上午8:00~9: 30灌服脂肪乳剂10m l kg-1 d-1,正常对照组灌服等体积的蒸馏水。连续灌服脂肪乳剂4wk后随机取大鼠3只,病理检查见肝组织中充满弥散性脂质空泡时,提示高脂性脂肪肝已经形成。此后继续灌服脂肪乳剂2wk,并将已形成的脂肪肝大鼠随机分成EGCG10、20和40m g kg-13个剂量组以及非诺贝特20m g kg-1组和脂肪肝模型组,每组大鼠10只,并开始给药,各给药组于每天下午2:00~3:30按不同剂量以2m l kg-1体重灌胃,正常对照组和脂肪肝模型组给予等体积蒸馏水。连续给药6 wk后,于处理前12h禁食,不禁水,然后以4%水合氯醛10m l kg-1体重腹腔注射麻醉,腹主动脉取血,检测各项指标,取肝脏称重后分别用冰生理盐水和三氯甲烷:甲醇(1 1)混合液制成10%匀浆,供肝组织SOD、MDA和肝脂质测定,另取同一部位两块肝脏分别以10%福尔马林溶液和4%戊二醛溶液固定,分别用光镜和电镜检查肝组织的形态学改变。

1.3.2 血清指标和肝系数测定 按试剂盒提供的方法测定,即血清TC采用胆固醇氧化酶-PAP法测定,TG采用磷酸甘油氧化酶-P AP法测定,H DL-C采用磷钨酸镁(PTA-M g++)沉淀法测定,LDL-C按下列公式计算,LDL-C=TC-(TG/2 2+H DL-C),ALT 采用赖氏法测定,AST和FFA采用比色法测定。肝系数=肝重(g)/鼠重(100g)。

1.3.3 肝脂质测定 每鼠称取肝组织500mg,加三氯甲烷:甲醇(1 1)混合液至5m l后匀浆,匀浆液置4 24h后离心,取上清20 l置另一试管中,室温放置12h以上,待三氯甲烷和甲醇挥发后,分别采用胆固醇氧化酶-P AP和磷酸甘油氧化酶-PAP 法测定肝中的TC和TG含量。

1.3.4 肝组织中SOD、MDA和蛋白含量测定 称取肝组织200m g,加冰生理盐水2m l后匀浆,离心取上清,分别按试剂盒方法测定SOD、MDA和蛋白含量。

1.4 统计学处理 实验数据以 x s表示,显著性检验采用One-w ay ANOVA,对肝脏的病理学检查结果采用等级资料的秩和检验。

2 结果

2.1 对高脂性脂肪肝大鼠体重、肝重和肝系数的影响 与正常对照组相比较,高脂性脂肪肝模型组大鼠肝重和肝系数明显升高(P<0 01)。连续给药6 wk后,EGCG能明显降低高脂性脂肪肝大鼠肝重和肝系数(P<0 05或P<0 01),并呈剂量依赖性趋势,但非诺贝特明显升高高脂性脂肪肝大鼠的肝重和肝系数(P<0 01)。给药各组的大鼠体重差异未见显著性(Tab1)。

Tab1 Effect of EGCG on body weight,hepa tic weight,and coeffici ent of hepa tic w ei ght i n hyperli pi de m ic

fa tty li ver rats( x s,n=10)

G roup

D ose

/m g kg-1

Body

we i g h t/g

L i ver

w ei ght/g

Coe ffi cie nt o f hepati c

wei ght/g (100g)-1 Contro l450 2714.4 1.63.20 0.21

M o de l442 3816.6 1.7##3.77 0.37## EGCG10427 2815.4 1.23.60 0.25

20431 2514.9 1.4*3.46 0.25*

40440 3314.3 1.3**3.28 0.38** Feno fi brate20433 2120.1 2.5**4.64 0.39**

##P<0 01v s co ntro l g ro up;*P<0 05,**P<0 01v s m ode l g r oup

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中国药理学通报 Ch i nese Phar m acolog ical Bulletin 2009A pr;25(4)

Tab2 E ffect o f EGCG on seru m TC,TG,HDL-C,LDL-C and FFA i n hyperli pi de m ic fatt y li v er ra ts( x s,n=10) Group Dose/mg kg-1TC/mmo l L-1TG/mm ol L-1HDL-C/mm ol L-1LDL-C/mm ol L-1FFA/ m ol L-1 Con trol2.19 0.380.95 0.150.86 0.140.90 0.45465 101

M odel2.88 0.37## 1.27 0.29##0.81 0.161.50 0.46##557 123 EGCG102.47 0.51* 1.04 0.19*0.93 0.151.07 0.42*425 152* 202.40 0.54*0.96 0.17**0.95 0.14*1.01 0.57*403 156*

402.23 0.46**0.88 0.24**0.97 0.14*0.86 0.47**391 121** Fenofi b rate202.04 0.43**0.80 0.14**0.88 0.090.80 0.48**438 117*

##P<0 01vs con trol group;*P<0 05,**P<0 01v s m odel group

2.2 对高脂性脂肪肝大鼠血脂影响 与正常对照

组相比较,脂肪肝模型组大鼠血清TC、TG和LDL-C

明显升高(P<0 05或P<0 01)。连续给药6w k

后,EGCG能明显地降低高脂性脂肪肝大鼠血清

TC、TG、LDL-C、FFA的水平(P<0 05或P<0 01),

同时对血清H DL-C有一定的升高作用(P<0 05)。

非诺贝特也能明显降低高脂性脂肪肝大鼠血清TC、

TG、LDL-C和FFA含量(P<0 05或P<0 01),但

对HDL-C未见明显升高作用(Tab2)。

2.3 对高脂性脂肪肝大鼠肝功能指标的影响 与

正常对照组相比较,脂肪肝模型组大鼠血清ALT和

AST水平明显升高(P<0 05)。连续给药6w k后,

EGCG可以降低大鼠血清ALT和AST水平(P<

0 05或P<0 01),但非诺贝特对ALT和AST的影响无统计学意义(见Tab3)。

Tab3 Effect of E G CG on serum ALT and AST in

hyperli p i de m i c fatty liver rats( x s,n=10)

G roup Dose/m g kg-1ALT/kU L-1AST/kU L-1

C on trol24.4 6.882.1 11.1

M odel33.0 8.7#93.8 12.2# EGCG1026.0 9.491.4 11.2

2023.6 6.6*81.1 12.8*

4021.6 4.8**78.3 10.2** Fen ofi brate2027.7 7.386.6 11.3

#P<0 05v s control group;*P<0 05,**P<0 01vs m od elgroup

2.4 对高脂性脂肪肝大鼠肝组织中TC、TG、SOD 和MDA的影响 与正常对照组相比较,高脂性脂肪肝模型组大鼠肝组织中TC、TG和MDA明显增加(P<0 05或P<0 01),SOD明显降低(P<0 05)。连续给药6wk后,EGCG能明显地降低高脂性脂肪肝大鼠肝组织中TC、TG和MDA含量(P<0 05或P<0 01),升高SOD水平(P<0 05或P<0 01)。非诺贝特明显地降低肝组织中TC、TG和MDA含量(P<0 05或P<0 01),但是对SOD影响无统计学意义(Tab4)。

2.5 对高脂性脂肪肝大鼠肝脏的病理组织学观察

大鼠肝脏石蜡切片并行HE染色,光镜下观察其病理组织学变化。正常对照组肝细胞排列呈索状,结构正常。模型组可见弥漫性的脂质空泡,并有融合现象,给予EGCG治疗6wk后,肝细胞脂质变性的程度明显减轻,肝细胞结构趋于正常(Tab5、F i g1 A~F)。电子显微镜下观察可见正常对照组肝细胞结构正常,而高脂性脂肪肝模型组大鼠肝细胞超微结构明显改变,肝细胞线粒体肿胀、染色质边聚和空泡变性,并且充满大小不等的脂滴等。连续给药6 wk后,EGCG能明显地改善肝细胞的线粒体肿胀、染色质边聚、空泡变性和脂滴。非诺贝特对大鼠肝脏的病理组织学变化的影响基本上与EGCG作用相似(F i g2A~F)。

F ig1 H istopathologica l changes of the ra t liver(HE200 )

No li p i d accumu lati on or vacuol e w as ob s erved i n t he con trol group (A);and t he li p i d accu m u l ati on and a l ot of vacuo l es w ere seen i n the m od el group(B).L i p i d accum ulation and vacuo li zation w ere all evi ated after adm i n i s trati on of EGCG10m g kg-1(C),20mg kg-1(D),40 m g kg-1(E)and f en ofi brate20m g kg-1(F)for6w eek s

3 讨论

非酒精性脂肪肝是由多种病因引起的肝脏脂肪

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中国药理学通报 Ch i nese Phar m acolog ical Bulletin 2009A pr;25(4)

Tab4 Effect o f EGCG on hepatic tiss ue TC,T G,S OD andMDA i n hyperlipi de m ic fa tty li ver rats( x s,n=10)

Group Dose/mg kg-1TC/m g g-1w et ti ssue TG/mg g-1w et tiss u e SOD/U m g-1Pro MDA/ mo l g-1Pro Con trol7.53 1.7137.0 7.3118.1 14.0 3.70 0.62

M odel9.82 1.53##51.8 4.9##101.2 14.9# 4.27 0.52# EGCG108.33 1.29*46.3 6.2*111.2 13.9 3.67 0.71* 208.02 1.03**45.4 4.5**115.8 15.2* 3.51 0.61**

407.71 1.52**43.2 5.0**120.4 10.9** 3.45 0.53** Fenofi b rate207.74 1.54**46.3 6.4*101.3 12.0 3.41 0.64**

#P<0 05,##P<0 01vs con trol group;*P<0 05,**P<0 01v s m odel

group

F i g2 H istopa tho l og i ca l changes of the rat li ver(8000 )

No gatheri ng hypertrophic chond ri os o m es or chro m ati n m argi n ati on w as ob s erved i n t he con trol group(A);and the gat h eri ng hypertroph i c chondri oso m es and ch ro m ati n m argi nati on w ere seen i n the m od el group (B).The gatheri ng hypertroph ic chondri oso m es and ch ro m ati n marg i n-ation w ere all ev i ated after ad m i n istration of EGCG10mg kg-1(C),20 m g kg-1(D),40mg kg-1(E)and fenofi b rate20mg kg-1(F)for 6w eeks

Tab5 Effect of EGCG on histopa tho l og i ca l changes of

hepa tic fa tty degeneration i n hyperli pi de m ic fatt y li v er ra ts

Deg ree o f f a tt y degenerati on Co n t ro l M odel

EGCG/m g kg-1

102040

Fenofi brate

20m g kg-1

-1000232

+027667

083211

000000

P<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01

P val u e for con trol or m ed i ci ne-treated group s v s m odel group

变性,而高脂血症是其最常见的病因之一。高脂血症是指血浆中的TC或(和)TG水平升高,使脂质代谢紊乱的一种常见病,特别是高TG血症与脂肪肝有密切关系。高脂血症是形成高脂性脂肪肝的基础,而肝脏的脂肪病变又影响脂质代谢,从而加重高脂血症形成恶性循环。实验研究表明高脂性脂肪肝大鼠伴随着脂质代谢紊乱,血脂升高以及肝脏的脂质聚集[10,11]。本实验应用脂肪乳剂灌胃的方法建立高脂性脂肪肝大鼠模型,能够明显升高大鼠的血脂,增加肝脏脂质聚集,从而逐渐形成高脂性脂肪肝。

肝脏在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等过程中起着重要作用,是内源性血脂和脂蛋白合成及其代谢的主要器官,肝外组织的TC主要由HDL 携带,通过HDL受体途径进入肝脏代谢。长期摄入高脂饮食,外源性脂肪吸收增加,导致高脂血症。当高脂血症形成后,肝脏摄取脂肪酸及其酯化作用增强,肝内脂肪酸除部分合成磷脂和胆固醇外,主要合成TG,TG再与肝细胞粗面内质网上合成的载脂蛋白结合,形成VLDL-TG释放入血,当肝内TG过多超过了肝脏的转运能力,或者VLDL分泌障碍时,均可导致TG在肝内质网堆积,从而压迫肝血窦逐渐造成缺血、变性、坏死。因此,降低血脂、清除肝脏中堆积的脂肪、增加肝脏的抗氧化能力是治疗脂肪肝的重要方法之一[12,13]。

本实验研究显示,在给予EGCG治疗6wk后,高脂性脂肪肝大鼠血清TC、TG、LDL-C、FFA明显降低,并且肝组织中的TC和TG也明显下降。这些结果表明,EGCG通过降低血脂以及肝脏脂质的含量可能对高脂性脂肪肝大鼠具有一定的治疗作用。本实验中还发现,模型组大鼠的血清ALT和AST水平明显升高,在给予EGCG治疗6w k后,高脂性脂肪肝大鼠血清ALT和AST水平明显降低。此结果表明,EGCG不仅对高脂性脂肪肝大鼠肝脏没有毒性作用,反而具有一定的保肝作用。在给予EGCG治疗6wk后,高脂性脂肪肝大鼠肝脏中SOD活性明显升高以及M DA含量明显降低,表明EGC G可能通过其抗氧化作用对高脂性脂肪肝大鼠肝脏具有一定的保护作用。此外,光镜和电镜检查结果显示,给予EGC G治疗6w k后,高脂性脂肪肝大鼠肝细胞脂肪变性程度和超微结构改变明显减轻。

总之,本实验研究表明EGCG可能通过其降低

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中国药理学通报 Ch i nese Phar m acolog ical Bulletin 2009A pr;25(4)

高脂性脂肪肝大鼠血脂以及肝脏中脂质的含量以及通过其抗氧化作用,对高脂性脂肪肝大鼠具有一定的治疗作用。

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e and t h em etabolic s yndro m e:An update[J].W orl d J Gas-

troenterol,2008,14(2):185-92.

Therapeutic effect of epi gallocatechi n gall ate on hyperli pi de m i c fatty li ver i n rats GE B i n1,2,X IE M e-i li n1,2,GU Zhen-l u n1,2,Q I A N Pe-i gang1,2,Z HOU W en-xuan2,GUO C-i y i2

(1.D e p t of Pharmaco logy,M ed ical Co llege of Soocho w Uni versity,Suzhou J i angsu 215123Ch i na;

2.Suzhou Institute of ChineseM ateriaM ed ica,Suzhou J i angsu 215007,China)

Abst ract:A i m To i n vesti g ate w het h er ep i g a ll o cate-ch i n gallate(EGCG)had therapeutic effect on hyper-li p i d e m i c fatty liver and its possi b le m echan is m in rats. M et hods Rat m odel w ith hyperlipide m ic fatty li v er w as successf u ll y estab lished by feeding fatty m il k for6 w eeks.The experi m ental rats w ere then treated w ith EGCG10~40m g kg-1for6w eeks.The therapeu tic and antiox idati o n effects of EGCG on hyperli p i d e m ic fatty liver w ere observed.H istopatholog ical changes of rat liver w ere observed under light and e lectron m icros-copy.R esults A fter treat m en tw ith EGCG,the rat se-rum leve ls of to tal cho lesterol(TC),trig l y ceri d e (TG),lo w density lipoprotein-cholestero l(LDL-C), free fatty acids(FFA),a lanine transa m inase(ALT) and aspartate transa m i n ase(AST)w ere si g nifican tl y decreased as co mpared w ith the fatty li v er m odel group.The hepatic w eight and its coeffic i e n,t the he-patic tissue contents o fTC,TG,and m a l o ndia l d ehyde (MDA)i n EGCG-treated groups w ere a lso sign ifi c antly decreased,w hile t h e ser um h i g h density lipoprotein-cho lesterol(HDL-C)and hepati c tissue contents o f su-perox i d e dis m utase(SOD)w ere obviousl y i n creased.

I m portantl y,the h isto l o g ical eval u ation of rat liver de m onstrated that EGCG dra m atically decreased li p i d accumu lation.Conc l u sion EGC G possesses the thera-peutic effect on fatty m ilk-induced rat fatty liver,and the m echanis m m ay be associated w ith its anti o x i d a-tion.

K ey words:ep i g a ll o catechin ga llate(EGCG);hyper-lipide m ic fatty liver;cho lestero;l trig l y ceri d e;phar m a-codyna m ics

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中国药理学通报 Ch i nese Phar m acolog ical Bulletin 2009A pr;25(4)