肺癌细胞中HGF_c_Met信号_省略_路的异常调控及其靶向药物研究进展_李永文
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中国肺癌杂志2014年8月第1卷第8期Chin J Lung Cancer, August 2014, Vol.1, No.8
·综述·
肺癌细胞中HGF/c-Met 信号通路的异常调控及其靶向药物研究进展
李永文 综述 刘红雨 陈军 审校
【摘要】 c-MET 是原癌基因c-MET 编码的蛋白产物，是肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF ）受体，具有络氨酸激酶活性。c-Met 的异常表达与肺癌的发生发展有着密切的关系。HGF 与其c-Met 受体结合后，活化c-Met 酪氨酸激酶活性，能促进多种肿瘤细胞包括肺癌细胞的增殖、新生血管生成及肿瘤侵袭和迁移。针对HGF/c-Met 信号转导通路的靶向治疗是目前肺癌治疗的新热点。本文将就HGF/c-Met 信号转导通路在肺癌中异常调控及其靶向药物在肺癌中的研究进展进行综述。
【关键词】 c-Met ；HGF ；靶向药物；肺肿瘤【中图分类号】 R734.2
Dysregulation of HGF/c-Met Signal Pathway and Their Targeting Drugs in Lung Cancer
Yongwen LI, Hongyu LIU, Jun CHEN
Tianjin Key Laboratory of Lung Cancer Metastasis and Tumor Microenvironment, Tianjin Lung Cancer Institute,
Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300052, China
Corresponding author: Jun CHEN, E-mail: huntercj2004@https://www.360docs.net/doc/1511780165.html,
【Abstract 】 C-MET is a coding product of proto oncogene c-MET, hepatocyte growth factor (HGF) receptor with tyrosine kinase activity. The abnormal expression of c-Met gene is correlated with the tumorigenesis and development of lung cancer. Once the tyrosine kinase is activated by the interaction between the HGF ligand and the TK receptor, and the activated kinase will promote the cell proliferation, angiogenesis, invasion and metastasis of different tumors, as well as lung cancer. The targeted therapy to HGF/c-Met signal pathway is a new highlight in the treatments of lung cancer. In this review, we will discuss the dysregulation of HGF/c-Met signal pathway in lung cancer and the new progress for the targeted drugs to this pathway.
【Key words 】 c-Met; HGF; Targeting Drugs; Lung neoplasms This study was supported by the grants from the National Natural Science Foundation of China (to Jun CHEN)(No.81172233), (to Hongyu LIU)(No.81372306), and the Tianjin Key Project of Natural Science Foundation (to Jun CHEN)(No.12JCZDJC24400), Tianjin Natural Science Foundation (to Hongyu LIU)(No.13JCYBJC22600), Tianjin Science and Technology Support Program (to Jun CHEN)(No.12ZCDZSY16100) and Ministry of Education New Century Talent Foundation (to Jun CHEN)(No.NCET-10-0956).
DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.08.08
本研究受国家自然科学基金（No.81172233, No.81372306）、天津市自然科学基金重点项目（No.12JCZDJC24400）、天津市自然科学基金项目（No.13JCYBJC22600）、天津市科委抗癌重大专项攻关计划（No.12ZCDZSY16100）、教育部新世纪人才基金（No.NCET-10-0956）的资助。
作者单位：300052 天津，天津医科大学总医院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌转移与肿瘤微环境实验室（通讯作者：陈军，E-mail: huntercj2004@https://www.360docs.net/doc/1511780165.html, ）
肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，尽管外科手术技术不断提高，化疗新药不断上市并进入临床应用，但肺癌患者的预后仍然很差，原因是肺癌的发病机理复杂，涉及多种信号通路及分子的异常调控。
肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF ）是一种多肽生长因子，具有强促分裂、诱导上皮细胞迁移、侵袭以及诱导血管生成等作用，其生物学活性由其受体c-Met 所介导。原癌基因c-Met 属于具酪氨酸激酶活性的生长因子受体。
HGF/c-Met 信号通路在多种肿瘤包括肺癌组织中出现异常活化，涉及c-Met 基因的过表达、扩增及突变等，通过一系列的信号转导，促进肿瘤的生长、侵袭和转移，阻断HGF/c-Met 信号途径可有效抑制肿瘤的发生发展和转移。
本文就HGF/C-Met 信号通路的异常活化与肺癌发生发展的关系及其靶向药物在肿瘤治疗中的研究进展进行综述。
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1 HGF/c-Met的结构和生理功能
HGF属于可溶性细胞因子家族，是纤溶酶原相关生长因子家族成员之一，1989年由日本学者从大鼠血浆中提取并成功克隆，又名扩散因子（scatter factor, SF）[1,2]。人HGF 基因位于7号染色体（7q21.1）上，由18个外显子和17个内含子构成，长度约为70 kDa，编码728个氨基酸的糖蛋白。HGF由分子量为69 kDa的α链和分子量为34 kDa的β链通过二硫键连接成异二聚体[3]。HGF包含6个结构域：1个N-末端发卡环结构域（HL）、4个Kringle结构域以及1个丝氨酸蛋白酶类似物结构域（serine protease analogue structure domain, SPH）（图1a）[4]。其中α链有4个圈形区（kringle），N端有一发夹样结构，该发夹样结构与前2个kringle区结构为HGF发挥生物学效应所必需的。β链是与c-Met结合的位点，具有丝氨酸蛋白酶样结构，与丝氨酸蛋白酶原的催化区具有高度的同源性但不具备蛋白酶的催化活性，缺乏β链的HGF丧失应有的生物学作用。
c-Met是由原癌基因c-Met编码的蛋白产物，具有酪氨酸激酶的活性[5,6]，被配体激活后介导细胞信息传递，是细胞增殖、分化和运动的重要调节因素。在胚胎发育或组织器官发生损伤的情况下，如肝脏、肾脏和肺组织损伤时，c-Met被诱导激活参与创伤愈合及组织修复过程[7,8]。c-Met基因位于7号染色体（7q21-q31）上，由21个外显子和20个内含子构成，长度约为120 kDa。c-Met初级转录本生成150 kDa的多肽，然后部分糖基化形成170 kDa的单链前体蛋白。该前体蛋白进一步糖基化形成由50 kDa的胞外链（α链）与145 kDa的跨膜链（β链）连结而成的约190 kDa的异二聚体[9,10]。跨膜链（β链）包括SEMA结构域（sema homology region, SEMA）、PSI结构域（plexin-semaphorin-integrin, PSI）、4个免疫球蛋白样重复结构域（immunoglobulin-like regions in plexins and transcription factors, IPT）、一个跨膜域、一个近膜域（juxtamembrane domain, JM）、酪氨酸激酶结构域（tyrosine kinase, TK）和一个羧基末端的尾部区域（Carboxyl terminal, CT）（图1b）。其中SEMA结构域是配体结合的重要元素之一，被认为是HGF的结合位点，而PSI结构域的功能是使c-Met的胞外片段很好地与配体结合。近膜域（JM）包含两个蛋白磷酸化位点：S985和Y1003。S985位点发生磷酸化可负调控激酶活性，Y1003残基磷酸化后与c-Cbl结合。c-Cbl是一种E3泛素连接酶，可以通过指环结构域与E2泛素结合酶结合，进而支配细胞内摄并最终导致底物泛素化和降解。酪氨酸激酶结构域活化位点Y1230、Y1234和Y1235的磷酸化促进酪氨酸激酶的激活。c-Met与HGF结合后，c-Met的活化残基Y1234和Y1235发生磷酸化，进而招募胞内SH2结构域（Src homology-2, SH2）和其他特异的信号效应分子激活下游信号通路[11]。
HGF主要在间质细胞中表达，c-Met主要在各种上皮细胞中表达。HGF与c-Met受体特异性结合后诱导c-Met蛋白发生构象改变，激活受体胞内蛋白激酶结构域中的酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase, PTK），从而暴露下游信号分子的多功能对接位点（multisubstrate docking site, MDS），磷脂酰肌醇激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase, PI3K）、生长因子受体结合蛋白-1（Grb2-associated binder 1, Gab1）、生长因子受体结合蛋白-2（
Grb2-associated binder
图 1 HGF（a）和c-Met（b）结构图
Fig 1 The structures of HGF (a) and
c-Met (b). HGF: Hepatocyte growth
factor.
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2, Gab2）等在MDS聚集并结合，进而激活Gab2-Ras和Gab1-PI3K等信号转导通路[12]。c-Met受体的激活，信号经级联式磷酸化反应，将信号逐级放大，最终转入细胞核内的转录机构，调节细胞的增殖、分化、收缩、运动、分泌及分裂等多种生物学行为。
HGF/c-Met在胚胎发育、器官形态以及血管发生等生理过程中发挥重要作用。Schmidt等[13]研究发现，HGF的突变可使小鼠胎盘发育尤其是滋养层细胞的发育受阻，从而影响小鼠胚胎发育，最终导致小鼠胎盘及肝脏严重受损，小鼠在胚胎期即死亡。可见，HGF在胚胎发育过程中有着重要的功能。HGF还与器官发育有关，HGF通过调节上皮细胞与间充质细胞之间的相互作用而调节器官发育过程。在发育过程中，c-Met在多种器官上皮细胞中表达，HGF由临近的间充质细胞分泌。Yang等[14]发现HGF能促使乳腺导管分支的形成，抑制分泌蛋白的产生。阻断内生性HGF的表达，可阻碍乳腺导管分支结构的形成。HGF/ c-Met系统还可促进新生血管的形成，Bussolino等[15]研究发现，体内HGF缺失可导致止血血栓、炎症等，体内HGF 可诱导兔角膜新生血管的形成。
2c-Met在肺癌组织中的异常调控
c-Met在癌细胞中的调控机制不同于正常细胞，研究发现c-Met介导异常信号转导在多种肿瘤包括肺癌中起着重要作用，HGF依赖的c-Met信号通路的活化可以激活下游通路，如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine-specific protein kinase, AKT）、胞外信号激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）、PI3K/AKT、MAPK信号通路等，从而介导肿瘤发生、侵袭和转移、血管新生、上皮-间质转化等过程[16]（图2）。c-Met在肺癌细胞中的异常调控机制有多种，主要有：c-Met过表达、c-Met基因扩增和c-Met基因突变等。
2.1 c-Met的过表达 c-Met的过表达现象在多种肿瘤包括肺癌中都存在。Ma等[17,18]研究分析发现，c-MET在非小细胞肺癌组织中约61%呈高表达，而在小细胞肺癌中约25%呈高表达。非小细胞肺癌中约67%腺癌、57%大细胞癌、57%鳞癌呈c-MET高表达。肺腺癌的其他研究[19,20]也报道，41-72%的肺癌患者存在c-MET表达，而25-67%患者c-MET 呈过表达现象。c-Met过表达可在体外导致原代成骨细胞发生骨肉瘤样细胞转化，也可以导致骨肉瘤相似疾病的发生[21]。而在肺癌中，c-Met的过表达常常与肿瘤分期晚和预后不良有关。在非小细胞肺癌组织中，与对应的癌旁组织相比，c-Met的表达水平高2倍-10倍，而HGF的表达水平高10倍-100倍[22]。Park等[23]通过荧光免疫杂交方法和免疫组化等方法研究380例非小细胞肺癌患者组织样本，发现1
3.7%的患者存在c-Met的高表达，且这些患者的生存时间和无病生存期较短，提示c-Met的扩增和过表达是非小细胞肺癌患者的不良预后因素。Nakamura等[24]研究了130例非小细胞肺癌患者组织样本中c-Met和磷酸化c-Met的表达情况，发现HGF和c-Met高表达与乳头状结构相关，与腺癌分化程度无明显相关性；而磷酸化c-Met与腺癌的分化程度和乳头状结构均有相关性，且磷酸化c-Met的表达水平与磷酸化AKT相关。多种因素可影响c-Met的表达，Pennacchietti等[25]指出肿瘤内的缺氧区域存在c-Met过表达现象，低氧活化作用可诱导c-Met的转录，从而引起HGF/ c-Met信号通路的放大，造成c-Met的过表达。抑制c-Met的表达，低氧诱导的肿瘤侵袭生长将被抑制。PA X5是一种B细胞发育所需的核转录因子，在小细胞肺癌中高表达。PAX5在很多肺癌组织中常常与c-Met或磷酸化c-Met共表达，在中分化或中-高分化的神经内分泌肿瘤包括一些非典型性良性肿瘤、小细胞肺癌以及大细胞神经内分泌肿瘤中，PAX转录因子可调控c-Met 的转录[26]。
另外，循环系统中c-Met的高表达也与非小细胞肺癌存在密切关系。Cheng等[27]发现75%（34/45）的非小细胞肺癌患者肿瘤组织样本中存在c-Met过表达现象，并且这34例患者中有68%（23/34）在循环系统中也能检测到c-Met的高表达。进一步分析发现循环系统中c-Met与淋巴结分期的关系，提出循环系统c-Met过表达是肿瘤早期复发的重要因素。提示可以将循环系统中c-Met作为分子标志物用于肺癌特别是早期肺癌复发的筛查。多项研究[28,29]均提示循环系统中c-Met与其他分子标志物的结合可作为肺癌早期筛查的手段。
2.2 c-Met的扩增 c-Met扩增也是c-Met异常调控的重要机制之一。研究表明，c-Met的扩增是非小细胞肺癌患者的预后不良因素之一。约22%的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）获得性耐药的非小细胞肺癌患者中存在c-Met扩增。c-Met扩增可引起吉非替尼耐药[30]。Pao等[31]提出，吉非替尼使表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）信号通路阻滞，肺癌细胞转而依赖c-Met信号通路活化，以维持细胞的生长。c-Met的扩增导致c-Met受体的过表达，并激活下游通路的信号转导，特别是PI3K/AKT通路，细胞出现获得性耐药现象。
2.3 c-Met突变 c-Met异常调控的另一个机制是c-Met突变，
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在非小细胞肺癌中的出现比例约为5%-10%。c-Met的突变可发生在胞外区也可发生在胞浆区。c-Met胞外SEMA结构域是受体激活和二聚化所必须的，发生在该结构域的突变有多种类型，如N375S、M431V以及N454I等。有研究者[32]分析了141个东亚人、76个高加索人和66个非裔美国人肺癌患者中的肺癌组织基因组DNA，发现N375S是一个出现频率很高的突变类型，且东亚人比高加索人更容易出现N375S突变，而在非裔美国人患者却未见有该突变类型。进一步研究发现，N375S在鳞癌中的突变率要远高于腺癌和大细胞癌，且在鳞癌病例中，N375S突变在吸烟患者中发生率高。c-Met JM结构域的突变较常见于急性髓性白血病中[33]。Lee等[34]将含T992I突变的3T3细胞注射入无胸腺小鼠中，与野生型3T3细胞比较，c-Met T992I突变能加速肿瘤的形成。Ma等[18]分析大细胞肺癌组织和细胞系中c-Met的突变情况，发现c-Met JM结构域中存在T992I、R970C和S1010P突变，且R970C突变只存在于非裔美国人和高加索人，而不存在于亚洲人。
3HGF/c-Met信号通路异常与肺癌发生、发展的关系
HGF/c-Met除了参与调节正常细胞粘附、分化和迁移外，也参与细胞的恶性转化。HGF激活的c-Met受体与细胞内的一些靶蛋白直接作用，可激活包括Ras/MAPK和PI3K/PKB等信号转导的各级联途径，调节多种恶性肿瘤细胞的增殖分化、形态变化和运动侵袭等，从而促进肿瘤的浸润与转移。多项研究表明，HGF/c-Met与多种肿瘤的发生、发展和转移密切相关。
3.1 HGF/c-Met诱导肿瘤的增殖和发生原癌基因c-Met特异性结合HGF后，c-Met蛋白受到诱导而发生构象改变，激活其胞内蛋白激酶结构域中的酪氨酸激酶PTK，被激活的PTK先使受体自身的酪氨酸残基（Tyr）磷酸化，从而激活下游信号通路如PI3K/AKT、Ras/MAPK等，最后转导至细胞核内，导致肿瘤细胞的增殖和分化。吸烟是公认的肺癌的危险因素之一。有研究[35]发现，烟草中的尼古丁可以上调肺癌组织和肺泡II型细胞中的HGF表达，从而使HGF/ c-Met信号通路发生异常改变，导致肺癌的发生。Stabile 等[36]将有HGF过度表达的转基因组小鼠与野生组小鼠相对比，发现转基因小鼠组对致癌物质（烟草中的NNK）的易感性明显增高，肺癌的发生率也提高。说明HGF/c-Met 信号通路在肺癌形成过程中起明显促进作用。
3.2 HGF/c-Met诱导肿瘤新生血管的生成新生血管的形成对原发肿瘤细胞的生成和增殖是必不可少的，同时也是肿瘤侵袭转移的必要条件。HGF可以激活血管内皮细胞并引起血管内皮细胞的增殖和迁移，从而参与肿瘤新生血管的生成，或调节其他血管生长因子，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的表达水平，间接促进肿瘤新生血管的生成。Bussolino等[15]的研究发现，HGF与内皮细胞表面的c-Met受体结合，激活受体酪氨酸激酶并发生磷酸化，直接诱导血管内皮细胞的增殖。同时发现HGF通过刺激内皮细胞的增殖及促进其迁移，参与内皮细胞损伤修复机制。
3.3HGF/c-Met诱导细胞外基质（extracellular matrix, ECM）的降解细胞外基质为肿瘤转移的重要组织屏障，降解细胞外基质是肿瘤细胞侵袭、转移的重要步骤。基质金属蛋白酶（matrix metallopotease, MMP）和纤溶酶原激活物（plasminogen activator, PA）是影响肿瘤转移的两种重要的蛋白水解酶。MMP的过度表达或活性提高与肿瘤生长、浸润和转移有密切关系。Kermorgant等[37]发现用HGF刺激人结肠癌上皮细胞可大大增加了细胞MMP1、MMP2、MMP9的表达量，使细胞侵袭力增强。Reid等[38]研究发现HGF能够诱导细胞内尿激酶启动子活性及尿激酶的分泌，从而促使细胞ECM的降解，最终促进肿瘤的转移。
3.4 HGF/c-Met与肺癌侵袭转移的关系异常活化的HGF/ c-Met信号转导与肺癌发生、侵润和转移有着密切联系。Wang等[39]研究发现，c-Met在小细胞肺癌组织和细胞中高表达，用siRNA技术敲除c-Met的表达，发现肺癌细胞的增殖和侵袭能力下降，从而证实c-Met与肺癌细胞侵袭能力的关系。Gumustekin等[40]发现c-Met的表达与肺癌的淋巴结侵袭以及ras同源基因家族成员A（ras homolog gene family member A, RhoA）和金属蛋白酶组织抑制剂-3（tissue inhibitor of metalloproteinase-3, TIMP-3）表达相关，提示HGF/c-Met信号转导通路在肺癌进展中的作用可能通过RhoA和TIMP-3发挥作用。Pennacchietti等[25]则指出低氧能促进A549等肿瘤细胞的侵袭和迁移，进一步研究发现低氧可导致c-Met的过表达，从而引起HGF/c-Met信号转导通路的放大，促进肿瘤细胞包括肺癌细胞株的侵袭和迁移。而抑制c-Met的表达，低氧诱导的肿瘤侵袭生长将被抑制。
4以HGF/c-Met为靶点的抗肿瘤治疗
HGF和c-Met在肺癌的形成和演进中起着至关重要的作用，因此，当异常活化的HGF/Met信号通路被阻断时，肿瘤细胞就会出现形态改变、增殖减缓、成瘤性降低、侵77
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袭能力下降等一系列的变化，提示HGF/c-Met是一个在肿瘤治疗中有效的分子靶点。目前，以HGF/c-Met为靶点的肿瘤分子靶向治疗药物主要包括有拮抗剂、抗体、小分子抑制剂等，表1列出了HGF/c-Met通路抑制剂、抑制机制及应用情况。
4.1生物拮抗剂 HGF的生物拮抗剂NK2、NK4及NK1都是HGF的变异体，可与c-Met结合，竞争性地抑制HGF和c-Met的相互作用。因其本身不能诱导c-Met的酪氨酸磷酸化，影响HGF/c-Met系统的信号转导，从而抑制HGF所诱导的细胞的增殖、运动和迁移等。Kishi等[41]采用腺病毒介导裸鼠体内高表达NK4，发现NK4明显抑制B16F10黑素瘤和Lewis肺癌细胞的肿瘤生长及肺转移，提示NK4是一种抑制肿瘤生长的抑制剂，可利用NK4进行基因治疗。
4.2单克隆抗体
4.2.1HGF抗体HGF抗体能够中和HGF的活性，阻止 HGF与c-Met的结合，代表物有AMG102、AV-299、TAK701等。AMG102也称Rilotumumab，是Amgen公司研究的中和HGF的抗人单克隆IgG2抗体，可阻止HGF 与c-Met的结合及其介导的c-Met磷酸化和信号转导。AMG102的抗原表位可结合到 HGFβ链的NH2末端，此区
表 1 HGF/c-Met通路抑制剂，抑制机制及应用情况
Tab 1 HGF/c-Met pathway Inhibitors developed for lung cancer and the other solid tumors
Small-molecule c-Met inhibitors
Tivantinib ArQule Selective, Met TKI (Non-ATP)Phase III/NSCLC NCT01377376 AMG337Amgen Selective, Met TKI (ATP)Phase I /Solid tumors NCT01253707 SGX523SGX Pharma.Selective, Met TKI (ATP)Phase I /Solid tumors NCT00606879 AMG 208Amgen Selective, Met TKI Phase II/DLBCL NCT01740792 PF-04217903P?zer Selective, Met TKI (ATP)Phase I/Solid tumors NCT00706355 EMD 1214063EMD Serono Selective, Met TKI Phase I/Solid tumors NCT01014936 BMS777607Bristol-Myers Squibb Selective, Met TKI (ATP)Phase I-II/Solid tumors NCT00605618 JNJ38877605Johnson &Johnson Selective, Met TKI Phase I/Solid tumors NCT00651365 INCB28060Incyte& Novartis Selective, Met TKI (ATP)Phase I/Advanced cancer NCT01072266 PHA665752Tocris Bioscience Selective, Met TKI (ATP)Preclinical/NSCLC[61]
Crizotinib P?zer Selective, Met TKI (ATP)Phase III/ALK-altered NSCLC
Ph I-II / solid tumors
NCT01639001
Golvatinib Eisai TKI of c-Met and VEGFR Phase I-II/Solid tumors NCT01433991
Cabozantinib Exelixis Receptor TKI (ATP)
Phase II/NSCLC
Ph III / solid tumors
NCT01708954
NCT01908426
Foretinib Exelixis Receptor TKI (ATP)Phase I-II/Solid tumors NCT01068587 MGCD265MethylGene TKI of Met and VEGF Phase II/NSCLC NCT00975767 NCT References are available on https://www.360docs.net/doc/1511780165.html,/ct2/home; NSCLC: non-small cell lung cancer; DLBCL: diffuse large B cell lymphoma; TKI: tyrosine kinase inhibitors; VEGF: vascular endothelial growth factor; HGF: hepatocyte growth factor.
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域是HGF 与c-Met 相互作用的关键位点。免疫沉淀实验显示AMG102可有效地与成熟的有活性的HGF 相结合。研
究[42]
还发现，AMG102可增强替莫唑胺（Temozolomide ）和
多西他赛（Docetaxel ）在U87-MG 细胞和动物模型中的抗肿瘤效果。比利时Van Cutsem 等
[43]
在EGFR 单抗基础上，
联合使用HGF 抑制剂Rilotumumab 用于晚期结直肠肿瘤的治疗，确定了Rilotumumab 的安全性。目前，一项AMG102和厄洛替尼用于晚期的非小细胞肺癌患者的I 期/I I 期临床研究正在进行中（Identifier ：NCT01233687，https://www.360docs.net/doc/1511780165.html,/ct2/home ，下同）。
Ficlatuzumab （也称AV-299）是Aveo 公司开发针对HGF 的单克隆抗体，I 期临床研究显示接受Ficlatuzumab 与EGFR 小分子抑制剂吉非替尼或厄洛替尼相结合治疗，患者能很好地耐受。二期临床研究中，接受吉非替尼及组合药物（Ficlatuzumab 和吉非替尼）治疗的患者组，总响应率分别为40%和43%，平均无进展生存期分别为4.7个月和5.6个月。接受组合药物的患者组表现出了较好的疗效和更长的无进展生存期，虽然两组无统计学意义，Ficlatuzumab 在二期临床研究中并没有取得预期的效果。目前该药临床研究还在进行中（Identifier: NCT01039948），以期找到更好的使用途径。
4.2.2 针对c-Met 的单克隆抗体 以c-Met 为靶点的抗体亦可阻止HGF 的结合及抑制c-Met 二聚体化，代表性化合物有c-Met 的单克隆抗体Onartuzumab （metMAb ），是由
Genentech 公司开发的人源化的抗c-Met 的单克隆抗体，可阻止HGF 与c-Met 的结合及下游信号通路的活化及信号转导 。metMAb 抑制 HGF/c-Met 介导的肿瘤生长，一项Ib 期临床试验确定了metMAb 的安全性和建议剂量。最近，一项全球性的、随机的、双盲的II 期临床试验对比metMAb 加厄洛替尼 以及安慰剂加厄洛替尼在非小细胞肺癌的二、三线治疗效果
[44]
。128例患者分为两组，分别使用MetMAb
加厄洛替尼以及安慰剂加厄洛替尼治疗方案。
c-Met 阳性的非小细胞肺癌患者，接受MetMAb 加厄洛替尼治疗组患者的无进展生存期（progression free survival, PFS ）及总生存期（overall survival, OS ）有延长。目前，该药物的III 期临床研究正在进行中（Identifier: NCT01456325）。
以c -M e t 为靶点的抗体药物还有L i l y 公司的LY2875358，目前在非小细胞肺癌II 期临床研究正在进行中（Identifier: NCT01456325, NCT01897480）。
4.3 c-Met 小分子抑制剂 c-Met 小分子抑制剂分为非选择性和选择性的酪氨酸激酶抑制剂，其中非选择性抑制剂主要有Crizotinib 、
Cabozantinib 、Foretinib 、Golvatinib 等，而选择性抑制剂有Tivantinib 、AMG337、BMS-777607、SGX523等。
4.3.1 非选择性抑制剂
4.3.1.1 Crizotinib Crizotinib （又名PF-02341066，商品名：Xalkori ）由辉瑞公司开发的针对c-Met 蛋白、ALK 以及RON 的小分子ATP 竞争性抑制剂。体外研究证实，Crizotinib 抑制c-Met 酪氨酸残基与下游 Akt 、ERK 的磷酸化，并抑制细胞的增殖和细胞粘附。
Crizotinib 可抑制肿瘤细胞c-Met 的表达。
Shaw 等报告了一项新的III 期临床试验[45]显示：对于接受过以铂类为基础一线化疗的ALK 阳性非小细胞肺癌患者， Crizotinib 治疗比标准化疗更为有效。
ALK 阳性患者接受Crizotinib 二、三线治疗后，生存情况明显改善。这些结果提示了：Crizotinib 可以作为ALK 阳性非小细胞肺癌晚期患者的标准治疗方案。目前一项包含334例ALK 阳性的非鳞癌患者参加的研究将对Crizotinib 和培美曲塞+顺铂或培美曲塞+卡铂的疗效和安全性进行评价和比较，该研究预期在2013年12月完成（Identifier: NCT01639001）。4.3.1.2 Cabozantinib Cabozantinib （又名XL184），是由Exelixis 研发的广谱激酶抑制剂，通过靶向抑制c-Met 、VEGFR2及RET 信号通路而发挥抗肿瘤作用，它能够杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。一项涉及330例甲状腺髓样癌患者的临床研究确定了cabozantinib 的安全性和有效性。Cabozantinib 组患者的PFS 为11.2个月，而安慰剂组为4个月。结果还显示，
Cabozantinib 组有27%
的患者图 2 HGF/c-Met 信号通路示意图
Fig 2 The HGF/c-Met signaling pathway. GAB1: Grb2-associated binder 1; PI3K: phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase; SOS: Son of Sevenless; Akt: serine-threonine protein kinase; FAK: Focal Adhesion Kinase; RAS: ras gene family; MAPK: mitogen-activated protein kinases.
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肿瘤体积在15个月的时间里有所缩小，而安慰剂组肿瘤未出现体积缩小现象[46]。2012年11月29日，美国FDA批准了Cabozantinib（商品名Cometriq）用于治疗转移性甲状腺髓样癌，可见FDA对Cabozantinib在临床试验中的PFS的延长和轻微毒性反应的认可。目前，该药联合厄洛替尼用于IV 期的非小细胞肺癌患者的二线和三线治疗的二期临床试验正在进行中（Identifier: NCT01708954）。
4.3.1.3 Foretinib Foretinib（又名XL880）是Exelixis公司研发的ATP竞争性的广谱酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于c-Met和VEGFR，最近，一项包括74例乳头状肾细胞癌患者参与的II期临床研究确定了Foretinib对肾细胞癌的疗效与安全性[47]，研究人员将患者分为两组：间歇给药组，在每14天中的第1-第5天内每日服用1次Foretinib，每次240 mg；每日给药组，每日80 mg Foretinib。最后患者ORR为13.5%，中位无进展生存期为9.3个月。该研究显示Foretinib对于晚期乳头状肾细胞癌患者的疗效，并且其毒性可控，对存在c-Met基因突变的患者具有较高的缓解率。目前该药针对非小细胞肺癌的研究处于临床I期/II期阶段（Identifier: NCT01068587）。
4.3.1.4 Amuvatinib Amuvatinib（又名MP-470），为多靶点c-Kit、c-Met、PDGFα和FLT3抑制剂。MP-470在体外能有效抑制前列腺癌细胞的增殖，并促进细胞凋亡。MP-470联合厄洛替尼能抑制LNCaP移植瘤小鼠中前列腺癌细胞增殖，其肿瘤抑制率达到30%-65%[48]。一项100例患者参与的Amuvatinib与其他5种标准化疗方案联合用药的Ib期临床试验显示，Amuvatinib与紫杉醇、Amuvatinib与依托泊苷合用组显示出较强的抗肿瘤活性，同时小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤对于Amuvatinib较敏感，46%患者疗效达到PR[49]。目前，Amuvatinib治疗小细胞肺癌的研究处于临床II期阶段（Identifier：NCT01357395）。
4.3.1.5 MGCD-265 MGCD-265 是多靶点的， ATP竞争性的c-Met和VEGFR1/2/3抑制剂，MGCD-265作用于c-Met过表达的MDA-MB-231、COLO205和 A549移植瘤的小鼠，可抑制肿瘤生长和c-Met信号通路。目前MGCD-265 治疗晚期恶性肿瘤已经完成I期临床试验研究。最近，MGCD-265和厄洛替尼或多西他赛（Docetaxel）联用作用于晚期恶性肿瘤或非小细胞肺癌，正处于I期/II期临床试验研究阶段（Identifier：NCT00975767）。
4.3.2选择性抑制剂
4.3.2.1 Tivantinib（ARQ-197） Tivantinib是由美国ArQule 公司与日本Daiichi Sankyo和Kyowa Hakko Kirin公司联合开发的一种具口服活性的高选择性c-Met抑制剂，目前该药治疗非小细胞肺癌的研究处于临床III期阶段，针对肝癌、胰腺癌、胃癌等处于临床II期阶段。不同于典型的小分子酪氨酸激酶抑制剂，Tivantinib是以非ATP竞争性方式结合于未磷酸化或未激活的受体来阻滞受体的激活及下游信号转导。体内外实验显示，Tivantinib能明显抑制具c-Met 表达或过表达的人结肠腺癌HT-29、胃癌MKN-45、乳腺腺癌MDA-MB-231等细胞株的增殖及caspase依赖性凋亡，经口服可有效抑制移植瘤小鼠的肿瘤生长[50]。一项由167例晚期非小细胞肺癌患者参加的双盲、随机II期临床试验结果显示，厄洛替尼联合Tivantinib组中位PFS为3.8个月，厄洛替尼联合安慰剂组中位PFS为2.3个月。在K-ras突变患者中，厄洛替尼与Tivantinib联用的PFS获益明显。研究[51]显示，Tivantinib和厄洛替尼联用耐受性良好。尽管该研究没有达到预期的效果，但Tivantinib的疗效，特别是在存在K-ras突变患者中的疗效得到了证实。
4.3.2.2 AMG337 AMG337是由美国Amgen公司开发的一种口服的高选择性c-Met抑制剂。目前，该药尚处于临床前开发，一项AMG337治疗晚期实体瘤的的研究处于I期临床试验阶段（Identifier：NCT01253707）。
4.3.2.3 JNJ-38877605 JNJ-38877605是Johnson & Johnson公司开发的小分子ATP竞争性c-Met抑制剂，有效抑制HGF 刺激的和组成型激活的c-Met磷酸化。JNJ-38877605能明显降低EBC1、TL16、NCI-H1993和MKN45细胞的c-Met和RON磷酸化。最新研究[52]显示JNJ-38877605作用于GTL16细胞，导致IL-8、GROa及可溶性尿激酶受体uPAR分泌下调，并促进IL-6的调节分泌。目前，JNJ-38877605治疗恶性肿瘤的I期临床研究已经完成。
4.3.2.4 PF-04217903 PF-04217903是选择性的ATP竞争性c-Met抑制剂，其选择性非常高，对c-Met致癌突变更为敏感。PF-04217903能有效抑制c-Met 驱动的生物进程，如多种肿瘤细胞的生长、运动、侵袭和形态学变化等。PF-04217903和Sunitinib联用作用于对Sunitinib敏感的EL4和LLC肿瘤模型，PF-04217903和Sunitinib联用能明显阻断血管扩张而抑制肿瘤生长[53]。目前，PF-04217903治疗晚期肿瘤已经完成I期研究阶段（Identifier：NCT00706355）。
4.3.2.5 SU11274 SU11274是一种具有吲哚酮化合物的小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用于c-Met通路，除了抗血管生成作用外，还有抗细胞增殖的活性。SU11274在体外能明显抑制c-Met自身磷酸化位点的磷酸化，从而抑制其下游信号的传导。SU11274抑制大肠癌Lovo细胞的增殖及诱导细胞周期停留在G1期，并且抑制裸鼠大肠癌移植瘤的生长[54]。目前该药还处于临床前研究阶段，有望成为恶性
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肿瘤的治疗药物之一。
综上所述，HGF/c-Met信号通路在肺癌和多种实体瘤发生和侵袭转移中发挥着重要的作用，c-Met过表达和突变与多种肿瘤包括肺癌的发病机制有关，因此，HGF/c-Met 成为非小细胞肺癌治疗中很有前途的靶标，多种临床前及临床研究都已经阐明了HGF/c-Met信号通路抑制剂在非小细胞肺癌中的作用。根据患者c-Met扩增、突变、过度表达情况和血清HGF表达水平，以及EGFR和K-ras突变等情况，筛选哪些患者适于何种治疗，确定哪些患者适于传统治疗而哪些患者进行靶向治疗，靶向治疗时是单一用药还是联合用药。
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（收稿：
2014-01-07 修回：2014-03-08）（本文编辑 丁燕）
·消息·
《中国肺癌杂志》荣获“中国高校优秀科技期刊奖”
2012年11月，教育部科技司公布了“第四届中国高校精品?优秀?特色科技期刊”评比活动的结果，《中国肺癌杂志》喜获“中国高校优秀科技期刊奖”。
该评比活动是在教育部科技司的领导下，由中国高校科技期刊研究会主持，根据期刊的功能和特点制订一系列指标，对高校科技期刊在科研活动和文献交流中所起的作用及其质量做出客观、全面的评价，以明确改进的方向。
这是《中国肺癌杂志》继2010年7月被Medline/PubMed 收录、入选《中文核心期刊要目总览》（2011年版）以来获得的又一荣誉，表明本刊在期刊声誉、学术质量等方面已跻身我国高影响期刊之列。
在今后的工作中，《中国肺癌杂志》编辑部将禀承服务肺癌工作者的办刊宗旨，坚持高水平、高质量、高品位的办刊理念，为推动我国肺癌防治工作的发展做出新的贡献。
Cite this article as: Li YW, Liu HY, Chen J. Dysregulation of HGF/c-Met Signal Pathway and Their Targeting Drugs in Lung Cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2014, 17(8): 625-634. [李永文, 刘红雨, 陈军. 肺癌细胞中HGF/c-Met 信号通路的异常调控及其靶向药物研究进展. 中国肺癌杂志
, 2014, 17(8): 625-634.] doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.08.08.
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非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识 小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新 共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM 治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8% （45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。 共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制 Camidge将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。 50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代 （T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含
肺癌术后辅助治疗
肺癌术后辅助治疗 在临床工作中，经常有患者及家属问“医生我都已经做了肺癌根治手术了还需要进行治疗吗？”，这个问题的答案不是固定的要根据具体的病变情况，手术切除范围，术后病理分期来具体问题具体分析。肺癌的治疗是以手术为主的综合治疗模式，有时需要术后辅助治疗，有时可以不需要。 近几十年，包括筛查、诊断、手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗及抗血管生成治疗等肺癌诊治的各个方面都取得了重大进展。但是，手术仍是目前非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）首选的治疗方法，只有接受根治性手术的患者才有治愈的希望。然而，残酷的现实是，只有20%左右的中早期肺癌患者有手术机会。这部分患者若没有接受后续的辅助治疗，5年生存率仍然令人失望。如何延长这部分患者的无病生存时间（disease free survival，DFS）和总生存时间（overall survival，OS），一直是临床研究的重要方向。 首先我们看看第八版肺癌TNM分期及我国CSCO原发性肺癌诊疗指南的内容。（见下图）
目前NSCLC术后全身性辅助治疗的方式有化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗。接下来一一赘述： 含铂双药化疗 IALT研究：第一个证明NSCLCL完全切除术后辅助化疗能提高生存率的临床研究，纳入了1867例完整手术切除的Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者，中位随访时间56个月，结果显示：与对照组相比，含铂两药化疗组5年OS率提高4％（P＜0.03）。2008 年ASCO年会公布了IALT研究7.5年的数据，结果显示化疗带来的生存获益随时间推移而降低（P＝0.01）。化疗的累积毒性可能影响了患者的远期生存获益，但不管怎样，辅助化疗仍在预防疾病复发上有重要作用。
肺癌的靶向治疗进展
肺癌的靶向治疗进展 北京协和医院呼吸内科 李龙芸 葛 楠 肺癌已成为发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。2006年报告，每年全世界新增肺癌病例达130万，每年死亡病例为120万。我国肺癌病死率在城市已居肿瘤死亡首位，达60万。尤其青年和女性人群发病率和死亡率迅速增长。预计2025年肺癌每年死亡数将达100万。非小细胞肺癌约占肺癌的80%以上，多数患者确诊时已属晚期，因此化疗仍是肺癌的主要治疗方法。但化疗后一般生存期仅8～10个月，5年存活率仅10%～15%。以铂为基础的联合化疗失败后，再次治疗的一般生存期仅5～7个月。为提高疗效，肺癌多学科综合治疗模式将是21世纪肺癌治疗的方向，为提高治愈率，延长生存期，保障患者生存质量，必须根据肺癌的组织学类型、分期、个体生活状态、分子生物学特性等制定最佳治疗方案，并希望涌现更多的新药，但10年来化疗的疗效并未获得突破性进展。靶向治疗的建立，为肺癌病人新生获得了新的希望。 21世纪分子靶向治疗(molecular targeted therapy)已取得了飞跃的进展，对癌症的治疗已能针对其特异分子变化进行靶的治疗，减少了对正常细胞的毒副作用。复发期病人一般状况随着多种化疗的进行会不断恶化，为了改善病人的临床症状，提高生活质量，延长生存时间，迫切需要有新的有效的治疗措施。许多新的靶向性治疗的研究将为晚期NSCLC的治疗提供新的治疗途径。 一、 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物(表1) (一) 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib、ZD1839、Iressa)已成为复发性晚期NSCLC 治疗中的热点。因NSCLC中EGFR表达率高达30%～80%。EGFR是一种糖蛋白受体，为原癌基因c-erbB-1(HER-1)的表达产物，定位于细胞膜上，配体与受体的胞外部分结合后，受体胞内部分的酪氨酸残基即磷酸化，使EGFR激活，进一步活化ras，将表面细胞信号转至细胞核内，介导DNA合成及细胞增殖，导致肿瘤细胞增殖和血管生成，细胞周期G1→S期失控。其他大量信息也可通过本通路转导，使肿瘤发生转移，化疗疗效不佳，复发率高，存活期短。因此EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TKI)是肿瘤治疗的重要靶分子。吉非替尼为苯胺喹唑啉化合物，可选择性抑制酪氨酸激酶活化，从而抑制EGFR激活，抑制细胞周期进程的失控，加速细胞凋亡，抑制血管生成、肿瘤侵袭及转移等。FDA批准吉非替尼作为NSCLC新型靶向治疗药物。参加临床试验中的病人均为晚期NSCLC病人，并对标准化、放疗和激素治疗无效及预后甚差。IDEAL-1，IDEAL-2的试验结果证实，吉非替尼250mg1次/日，口服，对晚期NSCLC 的有效率为12%～18.4%。中位生存期6.5～6.56个月。病人症状有明显改善。在CR+PR患者中症状改善为69.2%，SD患者中为70%，PD中为11.8%。女性疗效优于男性，分别为19%及3%。腺癌的有效率为13%，其中肺泡癌有效率达25%～35%。非吸烟者疗效也较好。副作用主要为皮疹和腹泻。3～4度不良反应占7%，因药物相关副作用停药者＜2%。 吉非替尼在中国临床注册的临床试验中，显示对曾接受化学治疗失败者接受吉非替尼治疗有效率27%，中位生存期11.1月，安全性良好，国际多中心INTEREST Ⅲ期临床研究比较了吉非替尼与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发、转移的NSCLC疗效，参加研究患者达1466例，其中21%为亚裔人群，主要终点：总生存期两组相似，分别为7.6月及8个月，1年存活率32%及34%，证实了吉非替尼和化疗药物多西他赛疗效相当，但药物安全性和生活质量改善方面吉非替尼显著优于多西他赛，且病人总的治疗费用也明显低下，再次确定了吉非替尼是晚期NSCLC二线标准治疗方案。并可适用于各
非小细胞肺癌免疫治疗进展
中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.360docs.net/doc/1511780165.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.360docs.net/doc/1511780165.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。
(完整版)肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分)
肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，1.5 个月的 PFS 完败于化疗组的6.5 个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有 50% 的获得性耐药患者身上出现了前文提及的 20 号外显子（T790M）变异。此外，MET 扩增（5%）、HER-2 扩增（8%）、PI3K 突变（5%）及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如 T790M、HER2、MET 及 PI3KCA 等。比如第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼和达克替尼是泛 ErbB 抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达的同时还能抑制 T790M 耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代 EGFR TKI 耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代 EGFR TKI 治疗过的晚期非小细胞肺癌患者 OS 与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代 EGFR TKI（CO-1686 和 AZD9291）对 T790M 的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686 和 AZD9291 对经一代 EGFR TKI 治疗过，且 T790M 变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR 分别达到 58% 和 64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。
非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展
血管内皮生长因子抑制剂也是在N SCLC治疗中得到肯定的靶向药物,抗血管生成剂贝伐单抗联合化疗作为进展期N SCLC的一线方案已显示出其优势。ECOG4599和AVA I L 的临床研究显示,与单独化疗比较,贝伐单抗联合标准一线化疗能显著改善非鳞癌进展期NSCLC患者的O S;说明将VEG F抑制剂作为进展期N SCLC的维持治疗很有必要。 5中药 5医宗必读6云:/积之成者,正气不足,而后邪气踞之。0此说明恶性肿瘤一旦形成,其显著特点就是大量消耗人体正气,迅速耗气伤阴。因此,治疗应从整体出发,调节人体机能。中医药治疗中晚期肺癌的特点是带瘤生存,辨证与辨病相结合,以个体化治疗为特色,其对延长患者生命、提高其生活质量有明显优越性。南京军区福州总医院研制的中药复方肺泰胶囊具有补肺益气、化痰消瘀等功用,其前期临床试验结果证实,治疗组PFS较对照组明显延长,提示该药既可改善临床证候,且有控制肿瘤病情发展作用。 总之,维持治疗作为延长肺癌患者长期生存的新的重要手段,已引起临床医生的极大重视。无论是化疗、以靶向治疗作为维持治疗,还是以化疗+靶向药物一线治疗后采用贝伐单抗+厄洛替尼或贝伐单抗单药维持治疗,其目的均是使患者OS更长,生活质量更好。 非小细胞肺癌的分子靶向 治疗进展 刘世青,毕建伟 (山东大学附属千佛山医院,济南250014) 近年来,很多有关分子靶向治疗的研究证明,分子靶向治疗药物在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中具有重要作用。目前,临床应用最广泛的分子靶向治疗药物有表皮生长因子受体家族抑制剂、血管生成抑制剂、多靶点抑制剂等,此类靶向治疗药物因具有较好的安全性和耐受性,成为N SCLC巩固维持治疗的主要方法。 1以表皮生长因子为靶点的药物 1.1吉非替尼(易瑞沙)易瑞沙是一种专门针对EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TK I),通过阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长、增殖。由于分子靶向治疗药物和化疗药物的作用机制不同,分子靶向治疗的疗效不受患者是否用过化疗药物的影响。因此,在治疗N SCLC中,分子靶向治疗药物常作为二线、三线甚至四线药物使用,而化疗药物在二线使用时其疗效往往已经下降。2003年获美国食品药品管理局批准,易瑞沙用于既往化疗失败的晚期N S CLC 患者的治疗,研究发现,不管患者曾接受过多少次化疗药物治疗,易瑞沙仍可发挥作用,特别是对亚洲女性、不吸烟的肺腺癌患者。Cu fer等对含铂化疗方案治疗失败的晚期N S CLC 患者采用易瑞沙进行ò期临床试验,结果其疗效与多西紫杉醇标准二线治疗的疗效相当。此外,易瑞沙的疗效与患者的种族有很大关系,其对亚洲人群的作用较欧洲人群强。近期一项评价易瑞沙治疗晚期N SCLC疗效的研究发现,其平均有效率为18%,其中对日本人群的有效率为27%,而对欧洲人群的有效率仅11%,二者差异非常悬殊。当时,研究人员对此结果大感惊讶,甚至怀疑研究的可信性。后来有学者对各种族人群的EGFR基因突变进行研究,发现亚洲人群的EGFR基因突变率明显高于欧洲人群,从而找到二者差异的原因。储大同等研究发现,易瑞沙治疗晚期NSCLC患者的有效率为26%~27%。由此提示,患者种族不同,其分子靶向治疗药物的疗效各异。易瑞沙的最佳剂量为250m g/d,增加剂量虽不增加疗效,但其不良反应增加,该药与其他化疗药物联用亦不增加疗效。易瑞沙的主要不良反应为皮疹和腹泻,多为可逆的?~ò级反应。 1.2厄罗替尼(特罗凯)特罗凯是一种针对EGFR的小分子TK I,可作为化疗失败后的二、三线治疗药物。ó期特罗凯单药治疗晚期N SCLC的研究显示,特罗凯组的生存率比安慰剂组提高45.1%,与易瑞沙类似。有研究发现,特罗凯与一线化疗药物联合治疗晚期NSCLC,其疗效并不增加,所以不推荐二者联用。特罗凯主要适用于EGFR突变、基因扩增或不吸烟的N SCLC患者,其主要不良反应是皮疹、腹泻、瘙痒、皮肤干燥等,皮疹的持续时间预示特罗凯有效性的持续时间。 1.3西妥西单抗(爱必妥)爱必妥是一种针对EGFR的IgG 1 单抗隆抗体。研究证实,将爱必妥联合含铂化疗方案作为表达EGFR的NSCLC患者的一线治疗,有明显疗效。2004年ASCO会议公布了K ell y等进行的ò期临床试验结果,作者对86例表达EGFR的进展期N SCLC患者采用去甲长春碱+顺铂(DDP)+爱必妥一线治疗,结果与单用DDP 治疗者比较,DDP+爱必妥治疗者的有效率、疾病进展时间均明显改善。爱必妥的主要不良反应是痤疮样皮疹、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力等。 2以抑制血管生长为靶点的药物 NSCLC的肿瘤血管生长受促血管生长因子和抗血管生长因子的双重作用,因此,抑制血管生长因子可拮抗肿瘤血管生长。血管内皮生长因子(VEG F)及其受体是血管内皮细胞增殖分化和血管生长的重要刺激因子,VEGF可增加血管通透性,使肿瘤易于扩散,其过度表达提示N SCLC患者预后不良。 2.1VEGF抑制剂A v asti n A vasti n是一种重组人源化的抗VEGF抗体,是首个进入临床的抑制血管生长的药物。A vas-ti n通过与VEG F结合,阻止和减弱VEGF与血管内皮细胞表面受体结合,从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生长,起到抗肿瘤作用。在一项ECOG4599的研究中,研究人员分别采用泰素)卡铂方案加A vasti n方案与泰素)卡铂方案治疗NSCLC患者,结果发现两组患者的肿瘤无进展生存期(PFS)分别为6.4、4.5个月,其中位生存期分别为12.5、10.2个月;由于泰素)卡铂加A vasti n方案疗效明显,故ECOG将该方案推荐为一线治疗非鳞癌N SCLC患者的标准方案。之所以排除鳞癌,是因为鳞癌患者采用该方案治疗后,其致命性出 102 山东医药2010年第50卷第21期
非小细胞肺癌的化疗药物及化疗方案
非小细胞肺癌占了肺癌的大多数，和小细胞癌相比其特点是癌细胞生长分裂速度较慢，扩散转移相对较晚。因化疗是临床治疗非小细胞肺癌的一线方案，也是绝大多数非小细胞肺癌患者治疗方案的必然选择，所以药代邮重点将非小细胞肺癌的化疗药物及治疗方案详细介绍一下。 非小细胞癌的化疗药物 一、传统肺小细胞癌化疗药物 （1）顺铂、异环磷酰胺、长春花碱酰胺等药物单药有效率在15%左右， （2）阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、足叶乙甙、足叶噻吩甙、长春新碱、长春花碱、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺等药物，单药有效率均小于10%， 上述药物与顺铂联合化疗方案的有效率为30%左右，中数生存期约6个月，1年生存率20%到30%。由于顺铂（DDP）为主的化疗有改善生存期的疗效，故至今顺铂仍为晚期非小细胞肺癌首选药物之一。 二、新上市的非小细胞癌化疗药物 泰素、泰素帝、去甲长春花碱、健择、拓扑替康及依立替康的单药有效率约20%。且毒副反应相对较低。 这些新药的上市改变了人们对非小细胞肺癌是化疗不敏感肿瘤的观念。如多组临床报道健择的单药治疗与顺铂加足叶乙甙联合方案相比有效率、缓解率及生存期均无差别，但毒副作用远远低于顺铂联合足叶乙甙。 顺铂仍是最有效的治疗晚期非小细胞肺癌药物 由于顺铂仍为最有效的治疗晚期非小细胞肺癌的一线药物，顺铂与上述新药均有协同作用，临床上以顺铂为基础联合上述一种新药的联合治疗方案有效率约为40%，一年生存率为30%到40%，已成为目前一线治疗的标准方案，明显改变了非小细胞肺癌的化疗状况。 非小细胞癌化疗药用药共识 针对非小细胞肺癌晚期的一线治疗，对于化疗药的选择，目前已达成以下共识： （1）两药含铂方案治疗体力评分佳的非小细胞肺癌晚期，能够延长患者生存期，改善其生活质量。 （2）第三代新药方案相较老药方案为佳。 （3）具有较佳PS评分的老年非小细胞肺癌晚期患者接受化疗是安全的。 （4）化疗的临床效益在PS2的非小细胞肺癌晚期患者中中尚不明确。 特别注意：多项Ⅲ期随机临床试验、重要的协作组研究和荟萃分析均表明，新药两药含铂方案一线治疗非小细胞肺癌晚期的治疗效果相同。各方案间的主要区别在于毒性特征、给药的方便性和治疗费用的不同。 合理用药更为关键 肺癌化疗新药共同的缺点是价格过于昂贵，给相当一部分患者带来了沉重的经济负担。因此对其合理使用越显重要。另外，患者亦不必超出自己经济承受能力而过于追求使用这些昂贵的新药，因为一些老药组成的方案有成熟的经验，仍可为病人带来良好的效果。如顺铂、足叶乙甙或异环磷酰胺、丝裂霉素、顺铂等的联合方案仍是目前有效的常用治疗方案。
靶向治疗肺癌早期
靶向治疗肺癌早期 第一类： 为表皮生长因子抑制剂。常用药物为特罗凯、易瑞沙。其主要机理是通过与特定的靶点表皮生长因子受体，EGFR结合，启动相应的信号通路，最终达到控制肺癌生长的作用。 第二类： 为抗血管生成抑制剂，如阿瓦斯丁。其主要机理是阻断肿瘤新生血管的生成，从而使肿瘤生长缺乏足够的营养，最重达到饿死肿瘤的目的。目前这两类药物都在临床得以广泛应用，被美国癌症综合治疗机构确立为标准治疗方案的药物之一。 肺癌靶向药物疗效显著： 有临床研究数据显示，应用靶向药物治疗非小细胞肺癌，在普通肺癌患者中的有效率肿瘤缩小50%以上，疗效保持4周以上超过20%，而在经过基因分析的优势人群中，有效率能达到70%～80%。 除此以外还有约40%的患者，药物能对他们的肿瘤起稳定作用肿瘤没有缩小，但也没有扩大和转移，靶向治疗药物对非小细胞肺癌的疾病控制率达到60%～70%。 专家提醒： 具体应该选用何种分子靶向药物，一定要在肿瘤科医生的指导下应用，切忌自己在网络上随便买药应用。因为，一方面药物的质量难以保证，更重要的一点是一旦药物无效，反而具有一定的不良反应。特别的例子如：部分病人有肺间质性病变的病史，可是病人应用靶向药物没有经过基因检测，疗效不佳并且出现间质性病变加重。 肺癌是属于人体呼吸系统的疾病，肺癌是常见的恶性肿瘤之一，肺癌的致病原因比较复杂，至今都不能确定到底哪一种致癌因子导致的肺癌，肺癌一般全身症状并不明显。肺癌的治疗方法也有很多，下面我们就来讲解一下癌症的治疗方法： 肺癌的治疗方法其实没有固定的，肺癌的治疗方法的选择取决于肿瘤的大小，就相比消化系统癌症而言，肺癌的患者饮食是比较好解决的，肺癌病人应少吃油腻跟辛辣、烟、酒等有刺激性的食物。 肺癌的治疗方法还有当病人经过手术切除，或中西医放射治疗，病情达到完全缓解或部分缓解之后因注意完全禁止吸烟，注意生活环境空气的质量，保证空气新鲜，肺癌的治疗方法还有采用放射治疗和化学治疗，从而促使肿瘤变小，控制癌症症状。
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)题库
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述） 2015-03-10 来源：丁香园作者：张波 曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断增强，NSCLC 被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善 了 NSCLC 患者的预后。 带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（druggable driver oncogene）”缺失。2015 年 2 月17 日Kumarakulasinghe 等在respirology 上发布综述，全面讨论临床相关的驱动基因突变的情
况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。 肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在 2014 年，预计将有 224210 名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期 NSCLC 只能使用“含铂类药物 的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于 20% 的反应率和 8-10 个月的中位生存期。 随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致 NSCLC 的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖 和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖
肺癌靶向治疗总结
一、抗血管生成 恩度：重组人血管内皮抑素，联合化疗用于初治或复治非小细胞肺癌。2005年被中国FDA推荐用于晚期非小细胞肺癌一线用药。 15mg溶于500ml生理盐水中，输注3-4h。连续使用14天，休7天。第5天使用化疗。 贝伐珠单抗：重组人源化抗VEGF-A单克隆抗体。可阻断VEGF-A与其受体（VEGFR-1及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长非小细胞肺癌患者生存的抗 血管生成药物。2015年被批准用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌等一线治疗。可联合化疗、EGFR-TKI类、免疫治疗。 鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞2级）史为贝伐珠单抗的最主要禁忌症。 雷莫芦单抗：以VEGFR-2为靶点的人源化单克隆抗体。一线治疗效果并不理想。可用于鳞癌及非鳞癌细胞类型NSCLC患者二线治疗的抗血管生成药物。 阿帕替尼：新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，其与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）结合并将其抑制。 安罗替尼：新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2017中国批准其用于晚期NSCLC患者的 三线治疗。口服2周，休1周。 二、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类 表皮生长因子受体（EGFR）突变（EGFR基因突变通常发生于18～21 号外显子，其 中19 号外显子缺失及21 号外显子L858R 点突变是最常见的敏感突变。G719X、 L861Q和S7681、20号外显子插入突变等是罕见突变） 第一代TKI类：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼。 第二代：阿法替尼、达克替尼。 第三代：奥希替尼（T790M突变） 第一、二代靶向药耐药（中位使用时间约10月，会出现耐药），最常见的耐药机制：T790M突变（60%）。HER2和MET扩增占耐药机制的20%。 奥希替尼：晚期EGFR突变一线首选。可用于EGFR罕见突变（20号外显子插入突变） 奥希替尼耐药机制：一线使用奥希替尼，不会出现T790M突变，主要以C797S的单发突变及MET的扩增为主，处理起来换用其他一代二代靶向药或联合MET抑制剂。一 线使用一代耐药后出现T790M突变后使用奥希替尼，即二线用药后耐药，机制比较复杂。
小细胞肺癌的靶向治疗
小细胞肺癌的靶向治疗 非小细胞肺癌（Nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是导致癌症死亡的最常见原因，每年全世界有160万余新发病例，130万患者死亡[1]。在确诊时许多患者为进展期肿瘤，不能行手术治疗，铂类为基础的化疗成为标准的治疗方案，然而治疗的有效率有限，生存期仅有1年左右，不良反应也阻碍了治疗的延续。2004年，酪氨酸激酶家族成员表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）被发现，肿瘤的分子治疗确立其地位[2]。近年来，分子生物学快速发展，靶向治疗进展给肿瘤的治疗带来更加广泛的前景。现就国内外NSCLC靶向治疗的应用及研究进行综述。 1EGFR基因及治疗 EGFR属于跨膜酪氨酸激酶受体家族成员之一，参与调解细胞生存、增殖、粘附、迁移和分化的信号传导通路[3]，EGFR家族包括4个成员：表皮生长因子自身（也被称为ErbB1/HER1）, ErbB2(HER2/neu), ErB3 (HER3)和ErbB4 (HER4)。它们是构成多级和交叉连接的复杂信号传导通路的重要分子，它们的激活产生細胞的不同活动和广泛的效果。这些级联信号导致募集和磷酸化，涉及细胞增殖调控和其它细胞生存的重要活动[4]。受体过表达，基因扩增，突变激活，受体配体合成过度和负性调节机制丢失导致一些异常的受体活动，最终导致信号传导通路的变化以及肿瘤的发生。EGFR受体突变在北美和欧洲人群中达到13%，在东亚人群中达50%[5-6]。这些突变使下游信号通路激活，并赋予第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs)厄洛替尼和吉非替尼治疗的敏感性。目前，EGFR突变被认为是EGFR-TKI治疗疗效预测的最强生物标记物。IPASS亚洲试验，对比了吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗治疗临床选择的晚期NSCLC患者一线治疗的随机开放III期研究，结果显示EGFR-TKI在亚洲人群、不吸烟/轻度吸烟、腺癌的患者中较其他人群疗效更好，吉非替尼组PFS、客观缓解率优于卡铂/紫杉醇组，OS无明显差异，在EGFR突变阳性的患者应用吉非替尼PFS 优于卡铂/紫杉醇，而突变阴性的患者应用卡铂/紫杉醇疗效更好，吉非替尼组较卡铂/紫杉醇组有更好的耐受性。随后日本的临床试验也证实了EGFR-TKI治疗在EGFR突变的NSCLC患者中的有效性优于含铂双药方案化疗[7]。 虽然大部分患者最初对EGFR-TKI治疗有效，但逐渐出现获得性耐药，而且对抗耐药的新的治疗策略也在研究当中。最常见的获得性耐药机制是EGFR20外显子T790M的点突变，它被发现在大约50%的初始应用一代EGFR-TKI治疗有效的肺腺癌患者中[8]。Sequist等[9]报道，一项37名EGFR-TKI获得性耐药的患者重复活检发现有5%的MET基因扩增。含有MET基因扩增的肿瘤细胞，通过刺激共受体HER-3导致PI3K信号通路激活，使EGFR-TKI耐药[10]。其它促使EGFR-TKI耐药的受体信号通路还包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor VEGF)受体和胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor-1 receptorIGF-1R)。活化的VEGF通路能够共同刺激肿瘤细胞，IGF-1R能激活EGFR 通路下游靶点，从而绕过针对EGFR受体的治疗[11]。KRAS、BRAF基因突变也与NSCLC患者EGFR-TKI靶向治疗耐药相关，KRAS信号通路是EGFR的下
几种肿瘤的靶向药物治疗
龙源期刊网 https://www.360docs.net/doc/1511780165.html, 几种肿瘤的靶向药物治疗 作者：张传生 来源：《大众健康》2011年第08期 8年前，一位大学教授的妻子患了右肺腺癌，接受了外科手术切除和术后辅助化疗，术后3年多“无癌无忧”。之后的复查发现了右上肺、腰椎骨和颅脑的转移，生存时间有限。为了挽救妻子的生命，这位教授不惜重金托人从国外买来了“易瑞沙（亦称吉非替尼）”。连续服用“易瑞沙”之后，这位教授的妻子竟然又生存了3年多。 这就是人们常说的肿瘤靶向药物治疗，就是除外科手术、放疗、化疗外治疗肿瘤的一种新方法。它是以肿瘤为目标，而采用的有选择性、有针对性、病人易于接受、副作用小的全身药物治疗。 肿瘤靶向药物治疗“稳、准、狠” 近10多年来，“易瑞沙”、“特罗凯”、“恩度”等靶向药物的名字被国内的医生和病人所熟悉。全球上市的抗肿瘤分子靶向药物已达30余种，还有100多种正在进行临床研究。诸多的国内外临床报告显示，靶向药物在治疗肿瘤过程中的确“身手不凡”，配合手术、放化疗，协同抗癌；延长了肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、胆囊癌和结直肠癌等患者的生存时间，有的残留癌肿或微转移灶，经过治疗甚至痊愈。 2005年，ASCO（美国临床肿瘤学会）评出肿瘤临床十一大进展，其中就有三个与靶向药物有关，可见靶向药物在肿瘤治疗中的地位不一般。 肿瘤靶向药物是如何发挥作用的呢？简单地说，肿瘤靶向药物进入人体后，有的是阻止肿瘤细胞增殖（繁殖生长），有的是促进肿瘤细胞凋亡（死亡），有的是对肿瘤新生血管生存产生抑制作用（断了肿瘤的粮草）。它们“敌我分明”，只杀伤肿瘤细胞，而对肿瘤病人体内正常细胞无损伤或损伤轻，所以说是“稳、准、狠”。 并非所有肿瘤患者都适用
非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展
非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展 CSCO教育文集2014-09-13 发表评论分享 作者：周彩存李嘉瑜同济大学附属上海市肺科医院 肺癌是患病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一，主要由NSCLC(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）组成，其中NSCLC占到肺癌80％以上。在过去的几十年里，随着基因测序技术的不断发展和肿瘤相关信号通路研究的不断深入，越来越多的NSCLC已经被证实在分子水平存在驱动基因突变，从而导致肿瘤的发生,包括AKTI, ALK, BRAF, EGFR, HER2, KRAS, MEK1, MET, NRAS, PIK3CA, RET, ROS1等。这些驱动基因突变会激活相关信号蛋白从而导致肿瘤的发生发展。这种驱动基因突变几乎可以在所有组织学类型的NSCLC中找到（包括腺痛、鳞癌、大细胞癌），但很少同时发生于同一肿瘤。不吸烟腺癌患者发生EGFR, HER2, ALK, RET和ROS1突变的概率相对较高。 根据大量临床试验及NCCN指南推荐：Cefitnib、Erlotinib和Afatinib等表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKI）作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，Crizotinib作为ALK重排患者的一线治疗已毋庸质疑。更为重要的是，很多针对其他少见基因突变的小分子靶向药物已被研发进入临床或临床前研究，这对于一部分肺癌患者来说无疑是令人鼓舞的消息。 尽管近几年来针对肺腺癌的驱动基因的探索及相应靶向药物的研发和临床应用研究进展很大，但对于肺鳞癌的驱动基因，我们知道得少之又少。肺腺癌的驱动基因如EGFR, ALK, ROS1, RET等，很少或者还未在鳞癌中检测到，针对这些靶点的药物因而也无法应用于鳞癌患者，而鳞癌却在NSCLC中占25％左右。为了能找到肺鳞癌更好的治疗策略，研究者们一直没有放弃对肺鳞癌驰动基因的探索和验证：随着测序技术的发展，近期研究发现肺鳞癌中存在着与肺腺癌不同的驱动基因，这些基因包括FGFRI, DDR2和PIK3CA等。本文将对除EGFR和ALK以外较少见的NSCLC驱动基因，携带这些驱动基因患者的临床特征及其可能的靶向治疗研究进展作一综述。 一、肺腺癌的驱动基因 EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，约10%的高加索NSCLC患者和30-40％的东亚NSCLC的患者存在EGFR突变，EGFR突变在不吸烟腺癌患者中发生率较高。大量临床研究已经证实以EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化
小细胞肺癌的靶向治疗与免疫治疗的研究进展(2020完整版)
小细胞肺癌的靶向治疗与免疫治疗的研究进展（2020完整版） 肺癌作为全球最常见的一种恶性肿瘤，小细胞肺癌是其常见类型，有生长快、容易转移等特点，约占肺癌发病总数的15%。近年来，小细胞肺癌发生率有升高趋势，广受国内外医学工作者关注，但具体发病机制尚未能彻底阐明，关于其治疗方案临床也统一规范。目前，临床主要采取放射治疗、化学治疗联合方案治疗小细胞肺癌，治疗初期往往效果良好，但患者可能会很快会复发，并产生耐药性，以至于放化疗效果均有限。在这一背景下，靶向治疗和免疫治疗广受关注，但早期研发的靶向治疗药物测试效果不甚理想，迫切需要新治疗手段和新兴靶向治疗药物，以改善小细胞肺癌患者的靶向治疗效果。近年来，小细胞肺癌的免疫治疗、靶向治疗均取得了突破性进展，开展了诸多临床试验，虽多数结果显示为阴性，但依然为小细胞肺癌的未来治疗带来了希望。本文将小细胞肺癌免疫治疗和靶向治疗药物进展情况综述如下，为小细胞肺癌未来治疗提供借鉴。 01 小细胞肺癌的治疗现状 肺癌是中国最常见的恶性肿瘤，居所有恶性肿瘤发生率、病死率首位，依据组织学特征为标准，可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，小细胞肺癌虽然仅占全部肺癌类型的15%，但病死率较高，成为威胁人类生命健康的重要疾病之一。关于非小细胞肺癌的临床诊断可分为局限性小细胞肺癌、广泛性小细胞肺癌，前者指肿瘤未超过半个胸腔，平均五年生存率约为10%；
后者指肿瘤转移超过单侧胸腔，约小细胞肺癌的70%，平均五年生存率仅为2%。手术虽然是治疗恶性肿瘤的主要手段，但却较少应用于小细胞肺癌的治疗，局限性小细胞肺癌患者主要采取四疗程化疗，并辅助以2个周期的胸腔化疗。国外主要选用卡铂、顺铂等铂类药物联合依托泊苷的化疗方案治疗广泛性小细胞肺癌。小细胞肺癌患者的初期化疗效果良好，但耐药、复发率较高，拓扑替康为一种作用机制独特的抗癌药物，是目前国家认可的非小细胞肺癌、卵巢癌等实体肿瘤治疗的二线化疗药物，成为多个国家的标准治疗药物，但近期关于小细胞肺癌临床治疗方案基本无明显进展。目前，关于小细胞肺癌的治疗策略越来越多，其中以靶向治疗、免疫治疗策略最受关注，相关学者对这两方面的研究越来越深入，研发了多种治疗药物，且随着相关药物的更新换代，靶向治疗与免疫治疗的效果也越来越好。 02 靶向治疗方法和治疗效果 2.1早期靶向治疗药物 随着对小细胞肺癌遗传突变等知识的不断深入研究，关于小细胞肺癌的靶向治疗策略也随之形成，如有学者发现，非小细胞肺癌患者的络氨酸激酶受体常发生突变，据此研制出的相关靶向治疗药品，如厄洛替尼、吉非替尼在临床上地应用也均十分广泛。伊马替尼作为络氨酸激酶的靶向治疗药物，在慢性白血病的治疗中取得了较好的临床疗效，由此推测，靶向治疗药物也可能对小细胞肺癌患者有效，学者对激酶抑制剂治疗小细胞肺癌方