阿莫西林克拉维酸钾分散片的制备工艺研究
阿莫西林克拉维酸钾分散片的制备工艺研究
欧阳亦华1,郭晓娟2
(1.广州市番禺区人口和计划生育服务站药剂科,广东广州511400;2.广州医药研究总院广州市控释制剂研发中心,广东广州510240)
摘要:目的本研究主要对阿莫西林克拉维酸钾的分散片进行了制备工艺的研究三方法对制剂的处方进行了筛选,并对生产工艺条件进行了考察三结果本制剂工艺可行,稳定可靠,所制备的分散片符合相关要求三结论优选的处方辅料种类及原辅料之间的比例适宜,分散片外观及崩解均符合要求三关键词:分散片;阿莫西林;克拉维酸钾
中图分类号:R914 文献标志码:A 文章编号:1673-4610(2013)10-0664-03
作者简介:欧阳亦华,主管药师,Tel :135********,E?mail :617888649@https://www.360docs.net/doc/1d17021569.html,
Preparation of Dispersible Tablets of Amoxicillin and
Clavulanate Potassium
OUYANG Yi?hua 1,GUO Xiao?juan 2
(1.Department of Pharmacy ,Guangzhou Panyu District Population and Family Planning Service Station ,Guangzhou ,
Guangdong 511400,China ;2.Guangzhou General Pharmaceutical Research Institute ,Guangzhou Pharmaceutical R&D Center of Controlled Release Dosage Forms ,Guangzhou ,Guangdong 510240,China )
Abstract :Objective To study the preparation process of the dispersible tablets of amoxicillin and clavulanate potassium ,and screen the conditions of the preparation process.Methods By screening pharmaceutical formulations and investigating the conditions of the preparation process ,the best technology of pharmaceutical preparations was determined.Results The result of the experiment was feasible and reliable process ,and the preparation of the dispersible tablets comply with the relevant requirements.Conclusion The preferred accessories category and the ratio of accessories to
raw materials are suitable for the preparation of amoxicillin and clavulanate potassium dispersible tablets.Key words :dispersible tablets ;amoxicillin ;clavulanate potassium
阿莫西林与克拉维酸钾组合成的复方制剂于1981年由英国Beecham 公司率先推出,商品名为奥格门汀(Augmentin)三将克拉维酸与阿莫西林联合应用,首先通过克拉维酸的β内酰胺酶抑制作用减缓了阿莫西林在体内的水解而使阿莫西林更好地发挥其杀菌作用,在一定程度上解决了阿莫西林耐药性的问题[1]三(‘美国药典“第35版)收载了其干混悬剂和片剂,(‘英国药典“2012年版)收载了其片剂二干混悬剂和分散片三葛兰素-史克公司于2000年获FDA 批准又推出了Aug?mentin ES?600,其规格为阿莫西林600mg /g 拉维酸42.9mg(14∶1)[2]三本研究工作主要是以阿莫西林:克拉维酸(14∶1)作为处方用量比例,来优化考查阿莫西林克拉维酸分散片的制备处方三
试验方法与材料:方法参照(‘中国药典“2010年版二部),高效液相色谱法(‘中国药典“2010年版二部附录ⅤD)三①仪器:岛津LC?10AT 型高效液相色谱仪,SPD?10A 紫外检测器,浙江大学N2000色谱管理系统,大连依利特HYPERSIL C 18柱(Φ4.6×200mm,粒度5μm);柱温:室温三②试剂:阿莫西林对照品,批号:0409-9907,含量84.5%;克拉维酸对照品,批号:0429
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66Pharmacy Today 四201310Vol.23No.10四
-9902,含量:91.3%,均由中国药品生物制品检定所提供三甲醇:HPLC级;水:纯净水三微晶纤维素二羟丙纤维素二交联聚维酮(PVP)均为药用级辅料(厂家:浙江湖州药用辅料厂)三
1 制剂的处方及工艺研究
1.1 辅料的选择
1.1.1 稀释剂的选择 本品主药规格较大,主药在处方中占的比例较大,故不能选常用的稀释剂,而选微晶纤维素,不仅起稀释作用,还兼崩解二黏合作用三1.1.2 崩解剂的选择 参照市面上分散片所使用的崩解剂的选择结果,直接选羟丙纤维素(低取代)二交联聚维酮为崩解剂三
1.2 处方设计
根据主药的理化性质,以及上述辅料的选择情况,设计6个处方(见表1)三由于湿二热对克拉维酸有影响,故采用干法制粒三润滑剂选微粉硅胶与滑石粉,因微粉硅胶不仅起润滑作用,还能促进片剂崩解,滑石粉为亲水性润滑剂,不影响片剂崩解,而硬脂酸镁为疏水性润滑剂,能影响片剂崩解,故不选用三各处方中规格为321.45mg(为每片主药含量,口服2片),通过试验筛选最佳辅料三
表1 设计的6个处方表(处方量1000片,片重约800mg)
原辅料(g)一二三四五六
阿莫西林300300300300300300
克拉维酸钾21.4521.4521.4521.4521.4521.45微晶纤维素180170160160150140
羟丙纤维素100100100120120120
交联聚维酮708090708090
甜菊糖161616161616
香兰素202020202020
微粉硅胶161616161616
滑石粉888888 制法:将原料药粉碎过200目筛,辅料过100目筛,按处方量称取原料药及微晶纤维素二羟丙纤维素二交联聚维酮二甜菊糖二香兰素,混合均匀,用直径19mm圆形冲模压薄片,薄片以20目不锈钢筛干法制粒,再加入微粉硅胶二滑石粉,混合均匀,半成品测含量,合格后用20 mm×8mm胶囊型冲模压片,硬度控制在4~7kg/cm2,片形为胶囊型,片重为0.8g,检验,合格后包装即得三整个制备过程相对湿度控制在35%~55%三2 考察指标及其检验方法
2.1 溶出度
参照(‘中国药典“2010年版二部)阿莫西林克拉维酸钾片溶出度测定方法[3],取本品,照溶出度测定法(‘中国药典“2010年版二部附录X C第二法),以水
900mL为介质,水温37℃,转速为75r/min,依法操作,30min时取溶液10mL,滤过,取续滤液10μL注入液相色谱仪,记录色谱图;另取阿莫西林对照品适量,加水溶解,制成每1mL中含阿莫西林0.67mg的溶液,同法测定做对照三计算每片中阿莫西林的溶出量三2.2 色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠7.8g,加水900mL溶解,用磷酸或10mL/L氢氧化钠溶液调节pH值至4.4,加水稀释至1000mL)-甲醇(95︰5)为流动相;流速为0.7 mL/min;检测波长为220nm三
2.3 颗粒的休止角
取每一处方组份制成的颗粒,按固定圆锥底法测定休止角,锥底直径(2R)为5.42cm,测定颗粒堆集的高度(h),计算休止角α,α=arctg(h/R)三
2.4 颗粒的堆密度
取每一处方组份制成的颗粒,置于干燥洁净的100 mL量筒内,加至100mL,称重,计算颗粒的堆密度三2.5 崩解时限
取本品按(‘中国药典“2010年版二部附录XA)崩解时限检查,以水为崩解介质,温度为21℃,应于3 min完全崩解三
2.6 分散均匀度
按(‘中国药典“2010年版二部附录A)片剂下的分散片分散均匀度检查,取本品2片,置100mL水中振摇,在(20±1)℃水中,3min应全部崩解并通过2号筛三
3 处方考察结果
按上述考察指标及其检验方法,对设计的6个处方进行考察,结果见表2三
根据6个处方考察结果,处方5较为理想,溶出较快,崩解时限短,颗粒流动性好,可压性也好三故最后处方中1000片计则主要辅料选择微晶纤维素150g二羟丙纤维素120g二交联聚维酮80g;其它均按甜味剂二香精的一般添加量三
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四2013年10月第23卷第10期四今日药学
表2 6个处方考察结果
考察指标一二三四五六
外观光洁美观光洁美观光洁美观光洁美观光洁美观光洁美观可压性好好好好好好
休止角31.5°30.8°31.2°30.4°29.4°29.8°
堆密度(g/mL)0.37550.37760.37850.37650.37930.3809硬度(kg/cm2) 5.76 6.31 6.21 6.42 6.78 6.45重量差异符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定崩解时限(min) 3.6 2.8 2.4 3.2 1.5 1.8
均匀度不合规定符合规定符合规定不合规定符合规定符合规定溶出度(%)96.697.696.798.498.196.5
4 处方的确定及制法
表3 处方的确定
阿莫西林(以无水物计)300g
克拉维酸钾(以克拉维酸计)21.45g
微晶纤维素150g
羟丙纤维素(低取代)120g
交联聚维酮80g
甜菊糖16g
香兰素20g
微粉硅胶16g
滑石粉8g
制成1000片
5 讨论
我国阿莫西林克拉维酸钾的复方制剂已有多家生
产单位生产,剂型有注射用粉针剂二片剂二胶囊二颗粒
剂二干混悬剂,比例有2∶1二4∶1二5∶1二7∶1(阿莫西林:克
拉维酸),均已收载于(‘中国药典“2010年版二部)中三
分散片具有服用方便二崩解迅速二吸收快和生物利用度
高等特点[4]三它具有制备简单二服用方便,能降低药物的不良反应二提高药物生物利用度等优点三阿莫西林:
克拉维酸(14∶1)分散片主要辅料的作用分别为微晶纤
维素:稀释剂,助悬剂,并增加片剂硬度,缩短崩解时
限[5];羟丙纤维素:崩解剂,并增加片剂硬度;交联聚维酮:崩解剂三分散片在生产过程中,一般要求将原料药进行微粉化处理,增加了生产工序[6-7]三
本品由于规格较大,辅料较少,所以辅料选择着重在选择崩解剂,即能使片剂成型,又能使片剂迅速崩解,以提高溶出率及生物利用度三羟丙纤维素(低取代)在水中不易溶解,但有很好的吸湿性和吸水量,具有黏结和崩解两重作用,故可促进片剂成型和增加硬度,还可加速崩解和崩解后颗粒分散的细度,从而加快药物的溶出速度,提高生物利用度三交联聚维酮具有极强的引湿性,遇水能迅速将水引入,促使其网络结构膨胀产生崩解作用,其吸水后不形成胶状溶液,不影响继续崩解三
参考文献
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(收稿日期:2013-05-07)
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