你所不知道的HPV疫苗

供稿张婧陶霞

?2价疫苗Cervarix。（图片来源：https://www.360docs.net/doc/2e9955831.html,）宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，在发展中国家发病率和死亡率逐年上升。2016年最新发布的中国癌症统计年报指出，中国2015年约有9.8万宫颈癌新发病例和3.0万死亡病例。宫颈癌是唯一一个病因明确的妇科恶性肿瘤，持续感染高危型人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV），尤其HPV16、18型感染是宫颈癌发生发展最重要的致病因素。此外，HPV还可以引起外阴、阴道、宫颈上皮内瘤变及生殖器疣。研究发现，通过预防接种HPV疫苗来预防HPV感染及其所引起的相关疾病的一级预防是预防宫颈癌的方法之一。目前，HPV预防性疫苗已在全球100多个国家获得推广接种，而且2016年二价HPV预防性疫苗已获得中国食品药品监督管理总局（CFDA）的上市许可，成为国内首个获批的预防宫颈癌的HPV疫苗，有望在2017年年初开始应用。接下来，我们将给大家讲解一些有关HPV预防性疫苗的临床知识。1什么是HPV预防性疫苗？目前已经上市的HPV预防性疫苗有哪些？HPV病毒的 Ll 衣壳蛋白在适当的细胞表面可组装成无毒性的病毒样颗粒, HPV预防性疫苗就是利用该病毒样颗粒表现出的高度的免疫原性, 注射后激发保护性免疫反应，使机体产生高浓度血清中和抗体, 建立免疫保护, 防止机体被HPV病毒感染，从而达到有效预防与HPV相关型别的传播，降低宫颈癌及其癌前病变的发生率。目前，全球已上市应用的HPV预防性疫苗有3种，即2价疫苗Cervarix，4价疫苗Gardasil和9价疫苗Gardasil 9。2006年6月8日，美国FDA(Food and Drug Administration)批准四价疫苗(Gardasil)上市，该4价疫苗主要针对HPV 6、11、16、18病毒感染的预防，是全球首个宫颈癌预防疫苗。随后，2007年9月24日，2价疫苗(Cervarix)获得欧盟委员会批准上市，该疫苗主要针对HPV 16、18两型预防。由于当前注册的疫苗只涵盖HPV6、11、16、18型，为增加HPV疫苗的保护作用，正在进行的研究将HPV型别增加到了9种，即除Gardasil所包含的4种HPV型别外，还包括了另外

5种HPV型别，即HPV31、33、45、52、58，该9价疫苗名为Gardasil 9，2014年12月获得FDA许可批准，目前已在39个国家/地区批准推广。2疫苗的最佳接种年龄是什么？错过了最佳接种年龄还可以接种么？在接种年龄方面，目前已上市的HPV疫苗，无论2价、4价还是9价，疫苗的推荐接种年龄均为9 -26 岁，最佳接种年龄为11-12岁。一般认为青春期女性是接种的首选人群，最好在有性生活之前完成接种。13-26岁的女性及13-21岁的男性如未被免疫或未完成免疫也推荐接种。如果有高危因素（如同性性行为、免疫缺陷等），22-26岁未被免疫或未完成免疫的男性也推荐使用Gardasil 4价和9价疫苗。而2价疫苗Cervarix疫苗只适用于女性的预防接种。对于26岁以上的人群，美国食品药品监督管理局（FDA）和美国疾病控制与预防中心（CDC）不建议26岁以上的人群接种HPV疫苗。主要原因并不是这些26岁以上人群接种HPV疫苗没有作用，而是因为相关研究成果证据不够充分。但是，现阶段随着对HPV疫苗的进一步研究，疫苗的保护年限正在放宽。2007 年澳大利亚同意二价疫苗（Cervarix）在10 -45 岁的女性均可接种，但过敏和免疫力低下者不推荐使用。香港防癌协会认为超过26岁仍然可以接种HPV疫苗，因为即使已经存在HPV的感染也很少会感染疫苗所对应的所有亚型。3男性有必要接种HPV疫苗么？男性同样普遍存在HPV感染，目前已有的报告中男性HPV病毒感染率高达76%，大部分研究认为至少20%以上的男性存在HPV感染。HPV6、11型感染同样可以引起男性外生殖器疣。此外，肛门癌、阴茎癌的发生与HPV感染密切相关。无论肛门癌还是癌前病变，HPV的检出率都在90%左右，且HPV16亚型检出率最高。阴茎癌患者中HPV检出率约为50%，且同样以HPV16亚型为主。此外，男女发生无保护性行为可能引起HPV相互感染，即使在女性普遍接种HPV 疫苗后，男性同性性行为仍不能得到保护。可见男性同样有必要预防性接种HPV疫苗。四价疫苗在预防16-26岁男性人群外阴病变的有效率可达65.5%，预防HPV6、11、16和18感染相关的病变总体有效率可达90.4%，而预防HPV6、11、16和18持续感染的有效率可达47.8%。4有过性生活还能不能接种HPV疫苗？HPV疫苗可以治疗已有的HPV感染么？对于已经有性生活史的女性，大部分女性未获得HPV16、18感染，或仅一种型别感染，临床研究显示这部分女性预防性接种HPV疫苗也可以产生保护作用。而对于既往已有HPV16、18感染的女性，近期的一项研究发现，已感染女性接种二价疫苗后， HPV16、18感染6个月清除率仅为33.4%，12个月清除率为48.8%，与未接种组无显著差异（HPV16、18感染6个月自然清除率为31.6%，12个月自然清除率为49.8%）。无论HPV16、18单独感染还是混合感染，二价疫苗均未加速已有HPV16、18感染的清除速度，也就是说疫苗不能用来治疗已存在的HPV感染。5孕妇可以接种HPV疫苗么？接种后发现怀孕是不是需要终止妊娠？目前已上市的HPV预防性疫苗为灭活疫苗，通过衣壳蛋白L1组成的病毒颗粒激发机体免疫反应，从而产生大量中和抗体，抵抗HPV 病毒的入侵。由于不含有HPV DNA，所以不会对人体造成病毒感染。因此理论上HPV预防性疫苗不会对妊娠产生不良影响。但是目前缺乏相关试验数据，尚不清楚妊娠期女性接种HPV疫苗是否会对胎儿产生不良影响。所以目前美国妇产科学会（ACOG）不推荐妊娠期女性接种HPV预防性疫苗。哺乳期女性可以接种。不过，目前研究数据显示，在怀孕期间接受HPV疫苗注射的孕妇中并未发现流产、胎儿畸形等不良后果增加的证据。因此美国疾病控制与预防中心（CDC）也指出，如果不小心在怀孕期间进行了接种，不需因本次接种HPV疫苗终止妊娠，剩余未完成的接种剂量可待妊娠结束后继续接种。6HPV疫苗预防HPV相关感染及宫颈癌的有效性如何？研究发现，4价疫苗（Gardasil）估计可预防70%以上由HPV16和18型宫颈癌以及约90%肛门癌, 另外还能预防HPV6和11型引起的尖锐湿疣。此外，Meta分析显示，4价疫苗有效降低了CIN 2-3/AIS的发病率，保护效果可达97%，对降低VIN 2-3/VaIN 2-3发病率的作用也可达95%。相较于4价和2价疫苗，9价疫苗因能预防更多型别HPV感染获得更高关注。研究发现，9价疫苗对于预防9-15岁的男女性6、11、16、18型HPV

感染，其免疫力产生率高达99%以上，免疫效力不亚于2价及4价疫苗。在16-26岁的男女性中，9价疫苗预防外阴、阴道、宫颈及其癌前病变（CIN2）的免疫效力也可以达到96.7%，不低于4价疫苗的免疫效力。从临床效果看，9价疫苗可以预防90%宫颈癌，85%阴道癌，80%宫颈癌前病变，50%低级别宫颈病变，90%生殖器疣，95%肛门癌；和既往4价疫苗相比，可以增加10%HPV相关肿瘤和15%宫颈癌的预防性，和2价疫苗相比，还可以增加90%尖锐湿疣的预防性。7HPV疫苗的安全性如何？会引起自身感染么？HPV预防性疫苗为灭活疫苗，其有效成分为衣壳蛋白L1组成的病毒颗粒，并不含有HPV DNA链，无法自我复制，因此不会造成接种者的HPV感染。在安全性方面，根据美国CDC的报道，疫苗不良反应的发生率为1.2%-16.7%，其中92% 是轻中度不良反应，只有8% 被认为是严重的，且严重不良事件不能确定与疫苗有确切关系。而且四价疫苗和二价疫苗在上市前的临床试验及上市后的安全性监测发现两种疫苗的不良反应相似，且疫苗接种组和安慰剂组在发生毒性反应例数、严重不良反应例数上没有统计学差异，局部和系统不良反应的发生率并不随着接种剂量的增加而增加。相较于四价和二价疫苗，目前已有的研究中九价疫苗接种部位不良事件的报告率较高，包括局部肿胀、疼痛、红疹，系统不良反应发生率≥2%，其中头痛、发热、恶心等不良反应报告率稍高于四价疫苗，但安全性评价总体上和四价疫苗基本一致。美国CDC 肯定了疫苗的安全性，认为其能够预防大部分的宫颈癌。8HPV疫苗接种程序如何？HPV疫苗都是6个月内分三针接种，其中2价疫苗(Cervarix)分别在第0、1、6个月接种，而4价疫苗（Gardasil）和9价疫苗（Gardasil 9）分别在第0、2、6个月接种。如果未完成2价或4价疫苗的接种，可以继续接种9价疫苗，总接种次数仍然为3针，且接种疫苗的间隔时间不变。若已完成三针2价或4价疫苗的接种，仍希望继续接种9价疫苗，建议距离上次接种间隔1年以上再开始9价疫苗的注射。但是需要注射1针、2针还是3针才能获得其他5种HPV型别的预防效果尚无定论。目前已有的研究表明，如果3针都接种，预防其他5种HPV感染的有效性可以达到98%，而且1年以后继续接种三针9价疫苗，其不良反应发生率并未有所升高。9HPV疫苗接种后保护期有多久？接种后可以获得终身免疫么？实验已经证实疫苗注射后能够产生中和抗体的水平在注射结束之后的1个月内最高，在接下来的12-18个月内逐渐减低。有关HPV疫苗有效期限，目前的追踪研究结果仅限于疫苗上市10年以来的临床资料累积，没有证据表明HPV疫苗可以终身免疫，其长期有效性还需要进行长期的观察和进一步的研究加以确认。资料显示，8-10年的HPV疫苗追踪研究并未发现其失效问题，HPV预防性疫苗的保护作用可以在10年以上。因此，基于以上临床资料的数据积累，美国疾病控制及预防中心建议目前无需接种加强剂，但更长时间以后是否需要二次接种还没有结论。

10接种了HPV疫苗后还会患宫颈癌么？还需要进行宫颈癌筛查么？目前已经上市的三种疫苗均只能预防HPV16 、18和/或HPV31、33、45、52、58高危型感染，对其他高危型HPV感染不具有较高的预防作用。女性仍有机会接触这些高危型HPV并获得持续性感染，从而发生发展为宫颈癌。因此，女性接种HPV预防性疫苗后仍然需要定期进行宫颈细胞学筛查及HPV分型检测。供稿：张婧陶霞编辑：江路审校：陶霞本文由北京大学第一医院陶霞医生公众号“守护女性宫颈健康”授权发布。

本文作者：北大医院妇科陶霞医生