2药物警戒快讯2009

药物警戒快讯

2009年3月9日

第2期（总第64期）

内容提要

美国FDA公布降胆固醇药临床试验结果

美国FDA发布有关孟鲁司特的安全性评估信息

加拿大更新吡格列酮说明书强调心脏衰竭风险

加拿大非处方类感冒咳嗽药不用于6岁以下儿童

英国警告伐尼克兰的严重精神事件

美国发布2008年2-3季度药品潜在安全性问题报告

SFDA修订多巴胺受体激动剂制剂说明书

SFDA修订拉莫三嗪片说明书

美国FDA 公布降胆固醇药临床试验结果

2009年1月8日，美国食品药品监督管理局（FDA ）再次发布信息，重申低密度胆固醇（LDL ）过高是导致心血管疾病（如心脏病发作、中风和猝死）的风险因素，降低低密度胆固醇可以减少心血管疾病的发生风险。

FDA 曾于2008年1月25日发布早期安全性信息，公布了ENHANCE 试验的初步研究结果。ENHANCE 是辛伐他汀（Zocor ）和Vytorin 的临床对照研究。辛伐他汀是一种可以减少胆固醇在肝脏内合成的药物，Vytorin 是辛伐他汀和依折麦布（ezetimibe ，Zetia ）的复方制剂，能够抑制胆固醇的吸收。研究的初步结果显示，尽管Vytorin 组患者的低密度胆固醇浓度下降幅度要远大于辛伐他汀组，但两组患者的颈动脉厚度变化并没有显著差异（超声成像测量颈动脉厚度是心血管疾病的诊断指标之一）。

现在，FDA 已完成了对ENHANCE 试验最终结果的分析。经过两年的治疗，Vytorin 治疗组和Zocor 治疗组患者的颈动脉厚度没有明显差异，但低密度胆固醇浓度在Vytorin 治疗组中下降了56%，优于Zocor 治疗组（下降39%）。

ENHANCE 研究结果不会改变FDA 关于降低低密度胆固醇可以减少心血管疾病的观点。FDA 建议患者不要停止服用Vytorin 或其他降胆固醇药物，如有疑问应咨询医生。

（FDA 网站）

美国FDA 发布有关孟鲁司特的安全性评估信息

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品评价中心

2008年3月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布正在对抗哮喘药孟鲁司特（montelukast

Singulair/顺尔宁）可能引起患者行为/情绪变化以及自杀的安全性数据进行回顾。

FDA已要求抗哮喘药和抗过敏性鼻炎药生产商提交在安慰剂临床对照试验中获得的有

关自杀以及情绪/行为改变的不良事件数据。此类药物包括孟鲁司特、扎鲁司特（zafirlukast）和齐留通(zileuton)，均通过白三烯通路发挥治疗作用。FDA称评估将持续9个月，并在完成评估后向公众发布评估结果及建议。

FDA已要求默克公司、阿斯利康公司和Cornerstone Therapeutics公司使用哥伦比亚自杀评估分类系统（Columbia Classification Algorithm）对自杀事件进行分类。默克公司提交了对6岁及6岁以上的患者所进行的41项安慰剂临床对照试验结果，共有9929位患者接受了孟鲁司特治疗，7780位接受安慰剂。在接受孟鲁司特治疗的患者中，有1位（0.01%）成年患者出现自杀观念，没有自杀死亡（completed suicides）病例；而安慰剂组没有患者出现自杀观念或自杀行动（suicide）。阿斯利康公司提交了对5岁及5岁以上的患者所进行的45项安慰剂临床对照试验结果，共有7540位患者接受了扎鲁司特治疗，4659位患者接受安慰剂。扎鲁司特治疗组患者没有出现自杀观念或自杀死亡；而安慰剂组中有2位患者（0.04%）出现了自杀倾向（1例自杀企图、1例自杀观念）。Cornerstone Therapeutics 公司提交了对12岁及12岁以上的患者进行的11项安慰剂临床对照试验结果，包括1745

位接受齐留通治疗的患者和1063位接受安慰剂的患者。两组患者均未出现自杀观念或自杀死亡。虽然这些数据没有显示出上述药物与患者自杀有关联，但这些临床研究并不是专门为研究这些神经精神科事件而设计的。因此，可能有一些事件并未报告。

FDA正在对作用于白三烯通路的药物（孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通）引起的其他神经精神事件（情绪和行为方面）进行评估，但尚未对两者的关联性做出结论。FDA将花费数月时间来完成此次评估工作，一旦得出结论，将向公众发布信息并提出建议。

FDA不良事件报告系统（AERS）已经收到孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通的神经精神事件报告，大部分报告都与孟鲁司特有关。该药是目前最常用的作用于白三烯通路的处方药物，从一些报告的临床描述看，不良事件确为药物引起。由于扎鲁司特与齐留通的报告极少，药

物与事件的关联性评价受到限制，因此，患者和处方人员应注意可能与这些药物相关的神经精神事件。

白三烯是在炎症刺激时（如吸入过敏原）体内所释放的一种化学物质。孟鲁司特是一种白三烯受体拮抗剂，通过抑制体内的白三烯而起作用，用于治疗哮喘和过敏性鼻炎症状（打喷嚏、鼻塞、流涕和鼻痒），并可用于预防运动引起的气喘。扎鲁司特也是一种用于治疗哮喘的白三烯受体拮抗剂。齐留通是一种白三烯合成抑制剂，也用于哮喘的治疗。

（FDA网站）加拿大更新吡格列酮说明书强调心脏衰竭风险

2008年12月19日，加拿大卫生部发出通知，提醒糖尿病患者注意盐酸吡格列酮（pioglitazone hydrochloride，商品名：Actos）的处方信息已进行了修改。

加拿大卫生部要求Actos制药商加强说明书中关于心脏衰竭风险的提示，强调正确用药。Actos药品专论中添加了以下新信息：

● 禁忌部分：Actos不得用于任何阶段的心力衰竭患者；

● 警告和注意事项部分：尚未批准Actos与二甲双胍和磺脲类药物同时使用，即三种药物不得同时使用。

Actos用于治疗‖型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）。尽管此前的药品说明书中阐述了心脏衰竭的风险，但通过对Actos的安全性评估，加拿大卫生部认为有必要增加新的用药限制，以更好地控制药品风险。

糖尿病患者发生心衰的风险较高，或者已经患有了心脏病，因此更有可能出现心血管方面的不良事件。Actos会进一步增加心脏衰竭的风险，因此不应将此药用于有心衰病史的患者。如果患者在服用Actos时出现体重迅速增加、肿胀、虚弱或呼吸急促等心脏衰竭症状，应立刻向医务人员报告。

Actos可用于经饮食控制、体育锻炼以及单独使用二甲双胍或磺脲类药物后血糖仍不能得到控制的糖尿病患者。Actos可与上述两种药物中的任何一种同时使用，但不得将这三种药物同时服用。

此外，加拿大卫生部还提醒患者，加拿大尚未批准Actos与胰岛素联合使用。

（加拿大卫生部网站）加拿大非处方类感冒咳嗽药不用于6岁以下儿童

2008年12月18日，加拿大卫生部发布信息称，根据对12岁以下儿童用非处方类感冒咳嗽药的评估结果，加拿大卫生部要求生产企业修改此类药品标签，注明不能用于6岁以下儿童。

涉及以下四类有效成分的口服感冒咳嗽药均需要修改标签：

● 抗组胺药：马来酸溴苯那敏、马来酸氯苯那敏、富马酸氯马斯汀、马来酸右氯苯那敏、盐酸苯海拉明、盐酸二苯拉林、琥珀酸多西拉敏、马来酸非尼拉敏、枸橼酸苯托沙敏、盐酸异丙嗪、马来酸吡拉明、盐酸曲普利啶

● 镇咳药：右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明

● 祛痰药：愈创甘油醚

● 减充血药：麻黄素（盐酸盐/硫酸盐）、去氧肾上腺素（盐酸盐/硫酸盐）、伪麻黄碱（盐酸盐/硫酸盐）

该决定是基于加拿大卫生部对这类药品的评估结果。评估认为，虽然儿童使用感冒咳嗽药已经有很长的历史了，但支持此类产品有效性的证据却非常有限。然而，一些误用、超剂量使用和罕见副作用（包括癫痫、心跳加快、意识不清、心律异常和幻觉）的报道引起大家对6岁以下儿童使用感冒咳嗽药的关注。

修改标签工作将在2009年秋季之前完成，即下一个感冒流行季节。在当前感冒流行季节，药品将仍然在货架上出售，并使用当前标签。因为很多药品虽然标注了6岁以下儿童的使用剂量，但也可以用于成人和大龄儿童。鉴于此，父母或看护者在购买和使用这些药品时，应该咨询药师或医师。这些药品仍可用于成人、6岁及6岁以上儿童。

在标签修改完成之前，加拿大卫生部建议父母和看护者遵照以下重要的指南：

● 不要给6岁以下儿童使用OTC类感冒咳嗽药。

● 大于6岁的儿童应严格按照说明书指导用药（包括剂量和疗程），如果药品包装中有量具请使用。

● 不要给儿童使用标签中注明仅为成人使用的药品。

● 不要给儿童使用1种以上的感冒咳嗽药。感冒咳嗽药常含有多种成分，重复使用含有相同成分的复方制剂会导致过量。

● 当对感冒咳嗽药的使用有疑问时，请咨询医疗专业人员。

● 普通感冒是一种病毒感染，感冒咳嗽药只是暂时缓解感冒症状，无法治愈疾病。感冒症状也可通过非药物的方法来缓解，比如充足的休息、增加水的摄入和有适宜湿度的舒适环境。

● 对于婴儿和年龄较小的儿童，应该排除与感冒类似体征和症状的疾病，当症状没有缓解或病情恶化时这一点尤其重要。

● 如果担心孩子的健康状况，如症状恶化、病情持续超过1周、伴有38℃以上的高热或有粘痰，请医疗专业人员进行检查。

（加拿大卫生部网站）英国警告伐尼克兰的严重精神事件

英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2008年11月第4期《药物安全更新》（Drug Safety Update）中发布了伐尼克兰导致严重精神事件的安全性警示信息。

伐尼克兰（varenicline，商品名Champix）是一种不含尼古丁的戒烟药，于2006年12月在英国上市。该药是烟碱样乙酰胆碱受体α4β2的部分激动剂，有助于减轻烟瘾和戒断症状。截至2008年6月底，英国大约有45万人使用了伐尼克兰。

在英国收到的伐尼克兰不良反应/事件报告中，最常见的疑似不良反应为精神障碍，包括抑郁和自杀相关事件。

2008年7月，MHRA在《药品安全更新》中发布了关于伐尼克兰可能与自杀观念和行为有关的重要警讯，报告了截至2008年3月18日的129份与自杀相关的报告。从那时起，MHRA收到了更多的伐尼克兰疑似不良反应报告。

截至2008年9月29日，英国通过黄卡系统已经收到了3541份伐尼克兰疑似不良反应报告。除了精神事件之外，睡眠障碍（包括失眠和异常睡眠行为）和肠胃道反应也是报告中最常见的副作用。但需要注意的是，这些疑似不良反应不

一定是该药物所致，也可能与其他因素有关，如尼古丁戒断、其他疾病或患者同时服用了其他药物。

抑郁和自杀相关事件：

无论有没有借助药物来戒烟都可能出现各种精神症状，如情绪抑郁（但很少产生自杀观念）、激越、焦虑、沮丧或易怒，停止吸烟可能也会使精神状况恶化。然而，报告显示无精神病史或继续抽烟的患者服用伐尼克兰后出现了自杀相关事件。报告最多的不良事件是抑郁和自杀观念。

NICE的建议：

英国国家临床评价研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）建议，有意戒烟者可以选择使用伐尼克兰，并仅仅作为行为支持的一部分。在决定采用何种治疗方案戒烟和确定治疗步骤时，处方人员应考虑到该药品的禁忌和潜在的副作用。

给医务人员的建议：

● 应让患者及其家属或监护人员知晓戒烟可能会导致抑郁；

● 服用伐尼克兰的患者如果出现自杀观念或行为，应停止治疗，并立即就诊；

● 如果患者出现情绪激动、抑郁或行为异常症状，应立刻停止服用伐尼克兰；

● 由于严重精神病患者没有参与伐尼克兰的上市前研究，因此尚不清楚伐尼克兰在这些患者中的安全性和疗效。给有精神病史的患者开具伐尼克兰处方时应谨慎。

MHRA称将继续密切监测伐尼克兰的精神事件，并在欧洲范围内进行更广泛地评估。

（英国MHRA网站）

美国发布2008年2-3季度药品潜在安全性问题报告

下表列出了2008年第2-3季度美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（AERS）中发现的严重风险/新的安全信号。药品出现在列表中仅说明FDA发现了一个潜在的安全性问题，并不意味着FDA已经确定这些药品与所述风险存在因果关系。如果FDA在深入评价后认为药品和风险确实存在因果关系，将可能采取相关措施，包括修改说明书、要求企业制定“药品评估和风险最小化计划”（REMS）或进一步收集信息来确定风险的特征。

（FDA网站）

SFDA修订多巴胺受体激动剂制剂说明书

2009年1月24日，国家食品药品监督管理局（SFDA）发布《关于修订多巴胺受体激动剂制剂说明书的通知》。《通知》称，为控制多巴胺受体激动剂制剂的使用风险，保护患者用药安全，国家局决定对多巴胺受体激动剂制剂的说明书进行修订。具体修改如下：

一、在左旋多巴（包括含有左旋多巴的复方制剂）、溴隐亭、α-二氢麦角隐亭、吡贝地尔和普拉克索制剂的说明书〔不良反应〕项下增加“国外已有患者使用多巴胺受体激动剂类药品治疗帕金森病后出现病理性赌博、性欲增高和性欲亢进的病例报告，尤其在高剂量时，在降低治疗剂量或停药后一般可逆转。”

二、因阿扑吗啡舌下含片适应症为用于治疗男性勃起功能障碍（无帕金森病适应症），在此适应症的用法用量下会否发生病理性赌博尚需积累数据，国外同品种说明书也还没有相关内容，暂不进行修订。

（SFDA网站）SFDA修订拉莫三嗪片说明书

2008年11月19日，国家食品药品监督管理局（SFDA）发布《关于修订拉莫三嗪片说明书的通知》。《通知》称，为控制拉莫三嗪片的使用风险，保证患者用药安全，国家局决定对该产品说明书进行修订，在说明书〔注意事项〕项下增加相关内容：

自杀风险

癫痫患者也可能有抑郁和/或双相障碍的症状，有证据表明癫痫和双相障碍患者的自杀风险升高。

25％-50%双相障碍患者至少有企图自杀一次，并且可经历抑郁症状恶化和/或自杀意念和行为（自杀行为），不管他们是否服用双相障碍的药物，包括拉莫三嗪。

在安慰剂对照的拉莫三嗪临床试验共计6467位来自不同适应症患者包括癫痫和双相障碍研究的汇总分析，评估自杀意念和行为的发生率。

在治疗双相障碍的一组试验中，拉莫三嗪组的事件发生率在数字上

（29/1212 〔2.4%〕）大于安慰剂组（19/1054 〔1.8%〕），但差别没有统计学意义。在对精神病适应症进行的汇总分析中，服用拉莫三嗪的患者在治疗的第1个月内事件比较常见，自杀行为方面的事件在男性中比较多见。

在治疗癫痫的一组试验中，拉莫三嗪和安慰剂组之间事件发生率的差别没有统计学意义：自杀意念和自杀行为的事件数量太少（拉莫三嗪组6/1073

〔0.6%〕，安慰剂组2/805 〔0.3%〕），所以对这些发生率数据进行比较没有意义。

（SFDA网站）