青霉素的研究发展
青霉素的研究发展
一、青霉素的发展
1、青霉素的发现
青霉素是人类发现的第一种毒性很小又能有效杀菌的抗生素，从其发现到量产经历了14年。1928年，英国人亚历山大·弗莱明意外地发现了一种能够“溶解”葡萄球菌的霉菌，他把这种霉菌命名为青霉素。1939年，他将历时10年培养的菌种提供给牛津大学澳大利亚病理学家弗洛里和英国生物化学家钱恩。1940年，他们完成了制备青霉素结晶体和动物实验。
辉瑞公司第一个盯上青霉素的人叫约翰·史密斯，他1906年加入辉瑞实验室，一直致力于把辉瑞从化学品提供商转型为主要的以研究为基础的制药企业。1914年，他曾经一度离开辉瑞，加入施贵宝公司负责研发，1919年回到辉瑞。1930年后，他了解到弗莱明对青霉素的早期研究之后，对其疗效做了进一步的调查。1941年，第二次世界大战爆发，史密斯接受了美国政府下达的艰巨任务：大规模量产青霉素，以供战时之需。辉瑞采用其特有的深罐发酵技术完成了任务（由约翰·麦基具体领导），并同时成为世界上首个生产青霉素的公司。1945年，辉瑞生产的青霉素已经占到全球产量的一半（我国从1953年开始生产青霉素，从当时看，也是紧跟世界的脚步了，到2001年，我国生产的青霉素也超过了全球产量一半，可是辉瑞已经准备关闭其抗生素工厂了），无数在战时负伤感染的人得到拯救。
2.1、青霉素的发展
自1940年青霉素投入使用以来，该类抗生素以其疗效确切、对人体细胞毒性小且价格低廉而广泛应用，临床首选于G＋球菌所致的感染。目前，青霉素类抗生素已从抗阳性窄谱品种发展到广谱的品种，按其抗菌作用可分为：①主要抗G＋菌的窄谱青霉素，如天然青霉素G、青霉素V，耐青霉素酶的半合成青霉素甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林。②主要作用于G－菌的窄谱青霉素，如美西林、替莫西林。
③抗一般G－杆菌的普青霉素，如氨苄西林、阿莫西林、仓氨西林。
④抗绿脓杆菌的广谱青霉素，如羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、阿扑西林等。
2.2、青霉素向制药方面的转型
由于青霉素不具有专利保护，当时主要制药企业都在大规模生产，到1947年的时候，辉瑞的市场分额已经跌到23%。青霉素的发现不仅仅是一种药品的发现，而是一类药品，甚至是一种新的研发思路的诞生。当时的几家领先公司都在几乎同一时间投入新药的研究。1948年，美国氨基氰公司洛沙平实验室推出了商品化的金霉素，1949年，帕克·戴维斯公司研制出氯霉素。
辉瑞眼看就要落后，已经担任董事长的约翰·史密斯分别在康涅狄格州和印地安纳州建立了实验室和发酵工厂。利用其在青霉素生产中积累的经验，大范围寻找新的抗生素类药品。1950年他在董事长任上去世，在他去世之后一周，辉瑞取得了土霉素的专利权。充满激情的新任董事长约翰·麦基积极地向医生和医院促销。
1926年，23岁的约翰·麦基获得布鲁克林理工学院化学工程学位之后加入辉瑞，由于他在入职几年内就掌握了辉瑞第一手的运营经验，很快就得到史密斯的赏识，1935年他被派往英国伦敦，参与设计和建造一所柠檬酸发酵厂。项目进行得很成功，1938年他被任命为布鲁克林总厂的副厂长，四年后成为厂长。能够提升为厂长，主要因为他主导的10000加仑深罐发酵青霉素生产设备大大地提升了产能。约翰·麦基习惯于每天在厂区巡视并用小本记下所有的事情，这样几年下来，他已经可以叫出所有几千名职工的名字，因为他不管遇到谁都会打招呼。在辉瑞百年庆典那年，麦基被任命为总裁，从此执掌这个百年企业长达19年。
麦基在1950年组建了一只由10名零售人员组成的营销团队，次年发展到一百多人。而且他创造性地在医学专业杂志上为土霉素和其他处方药品做广告，当时，同行还没有采用这种营销方式。同业最强劲的竞争者默克公司直到1953年才建立起营销组织。依靠土霉素，辉瑞正式进军制药业，土霉素也是第一个使用辉瑞品牌销售的药品，两年间其销售额就达到4500万美元。1965年，麦基从总裁位置退下来那年，土霉素的年销售额已经突破5亿美元，面对如此佳绩，麦基说：这只是个开始。
整个20世纪50年代，麦基领导公司着眼于发现更多的抗生素类药，用多种方式增加产品系列、扩大销售领域，追求规模经济和范围经济。产品系列包括：新抗生素多西环素（Vibramycin）成为公司最盈利的产品，以土霉素为基础，添加其他药物配制成治疗牲畜疾病的
动物药。通过并购和内部的投资，辉瑞相继成为治疗糖尿病、精神病等以及用于预防脊髓灰质炎的索尔克和萨宾疫苗等药品的主要制药企业。
青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病。继青霉素之后，链霉素、氯霉素、土霉素、四环素等抗生素不断产生，增强了人类治疗传染性疾病的能力。但与此同时，部分病菌的抗药性也在逐渐增强。为了解决这一问题，科研人员目前正在开发药效更强的抗生素，探索如何阻止病菌获得抵抗基因，并以植物为原料开发抗菌类药物。内服易被胃酸和消化酶破坏。肌注或皮下注射后吸收较快，15～30min达血药峰浓度。青霉素在体内半衰期较短，主要以原形从尿中排出。
二、青霉素的药理作用
1、作用机理
青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍粘肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。
对革兰阳性球菌及革兰阳性杆菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌、放线菌以及部分拟杆菌有抗菌作用。
青霉素对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性，其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差。本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌、厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽侧链和五肽交连桥的结合而阻碍细胞壁合成而发挥杀菌作用。对革兰阳性菌有效，由于革兰氏阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。
2、不良反应
青霉素是各类抗生素中毒副作用最小的，因为其作用机理在于破坏细胞壁形成过程和结构，而人体没有细胞壁。青霉素对人体基本没有药理毒性，但大剂量青霉素也可能导致神经系统中毒。青霉素的副作用主要原因在于青霉素的提纯不足，其中的杂质容易使人体过敏。
1.过敏反应：青霉素过敏反应较常见，在各种药物中居首位。严重的过敏反应为过敏性休克（Ⅰ型变态反应）发生率为
0.004%～0.015%，Ⅱ型变态反应为溶血性贫血、药疹、接触性皮
炎、间质性肾炎、哮喘发作等，Ⅲ型变态反应即血清病型反应亦较常见，发生率为1%～7%。过敏性休克不及时抢救者，病死率高。因此，一旦发生必须就地抢救，立即给病人肌注0.1%肾上腺素0.5～1ml，必要时以5%葡萄糖或氯化钠注射液稀释作静脉注射，临床表现无改善者，半小时后重复一次。心跳停止者，肾上腺素可作心内注射。同时静脉滴注大剂量肾上腺皮质激素，并补充血容量；血压持久不升者给予多巴胺等血管活性药。亦可考虑采用抗组胺药以减轻荨麻疹。有呼吸困难者予氧气吸入或人工呼吸，喉头水肿明显者应及时作气管切开。青霉素酶应用意义不大。
2.毒性反应：青霉素毒性反应较少见，肌注区可发生周围神经炎。鞘内注射超过2万单位或静脉滴注大剂量青霉素可引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等反应（青霉素脑病），多见于婴儿、老年人和肾功能减退的病人。青霉素偶可致精神病发作，应用普鲁卡因青霉素后个别病人可出现焦虑、发热、呼吸急促、高血压、心率快、幻觉、抽搐、昏迷等。此反应发生机制不明。
3.二重感染：用青霉素治疗期间可出现耐青霉素金葡菌、革兰阴性杆菌或白念珠菌感染，念珠菌过度繁殖可使舌苔呈棕色甚至黑色。
4.高钾血症（低钾血症）与高钠血症：如静脉给予大量青霉素钾时，可发生高钾血症或钾中毒反应。大剂量给予青霉素钠，尤其是对肾功能减退或心功能不全病人，可造成高钠血症。每日
给予病人1亿单位青霉素钠后，少数病人可出现低钾血症、代谢性碱中毒和高钠血症。
5.赫氏反应和治疗矛盾：用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病或其他感染时可有症状加剧现象，称赫氏反应，系大量病原体被杀灭引起的全身反应。治疗矛盾也见于梅毒病人，系由于治疗后梅毒病灶消失过快，但组织修补较慢，或纤维组织收缩，妨碍器官功能所致。
3、副作用
1 青霉素类的毒性很低，但较易发生变态反应，发生率约为5%~10%。多见的为皮疹、哮喘、药物热、严重的可致过敏性休克而引起死亡。
2 大剂量应用青霉素抗感染时，可出现神经精神症状，如反射亢进、知觉障碍、抽搐、昏睡等，停药或减少剂量可恢复。
3 使用青霉素前必须作皮肤过敏试验。如果发生过敏性休克，应立即皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5ml～1ml，同时给氧并使用抗组胺药物及肾上腺皮质激素等。（注：由于青霉素过敏性反应实为杂质引起的，所以目前有部分进口高纯度青霉素无需皮试，可直接使用）
4 肌注钾盐时局部疼痛较明显，用苯甲醇溶液作为稀释剂溶解，则可消除疼痛。（2005年，国家药监局发文禁止苯甲醇作为青霉素溶剂注射使用。
三、环境改变，我国青霉素市场前景看好
滥用抗生素现象，一直是让我国相关部门的人纠结的事情。可是，这一现象却控制不了。这一现象的出现究竟是什么原因呢？
最近一项详细调查显示，在我国，治疗普通的感冒发烧，使用抗生素
的比例达到80%～90%。近年来，国内滥用抗生素的现象愈演愈烈，其中一个重要表现就是，在临床应用环节，一些医院受利益驱动大量购入价格昂贵的头孢类抗
生素，而廉价的青霉素类药品用量大幅减少。受市场需求等因素影响，国内抗生素市场也在发生结构性改变，头孢类抗生素已成为众多抗生素生产企业的重点发展品种。医药招商网指出，随着基本药物制度的实施，有关方面正在不断加大力度引导和规范基本药物合理使用，居临床用药额首位的抗生素的需求结构必将发生积极变化。促进抗生素市场的结构优化，引导头孢类抗生素市场理性增长，对推动国内抗生素市场健康发展至关重要。
头孢类抗生素发展迅猛
近日，卫生部宣布今年将开展“抗菌药物应用专项治理行动”，并出台抗生素相关使用标准，抗菌药物使用不规范的医院，将会受到严厉的处理。中南大学湘雅三医院严谨副主任医师表示，抗生素滥用问题应引起有关方面的高度重视。感染就打青霉素，这是几代国人的集体记忆。
当下，青霉素已被边缘化，它在医疗机构中使用量大幅度减少，许多社区医院干脆弃用青霉素。早在2007 年，国家发改委官方网站
就曾发布《医院用药数量和结构成为当前抗生素药品费用过快增长的主要原因》调研报告，称在利益驱动下，部分医院用价格较高的头孢类抗生素替代廉价青霉素，是导致百姓人均药费负担不断上涨的主要原因。有关调查显示，国内青霉素注射剂的用量已从1997 年的第2 位，退居到2010 年的第13 位。在目前医院销售排名前20 位药品中，头
孢类抗生素及各类复合抗生素占一半以上。“近几年，国内众多药企都在争上头孢生产线，除了终端市场需求萎缩外，另一重要的背景是青霉素工业盐价格每况愈下。”医药代理介绍说，一方面，青霉素的终端市场需求在减少；另一方面，随着竞争加剧，青霉素工业盐价格已接近边际成本，这就迫使众多国内抗生素生产巨头进行战略转型。比如，一向以青霉素为主流产品的华药，从去年开始向头孢转型。如今，华药已完成其向下游的头孢氨苄和头孢拉定延伸的布局。
四、青霉素类抗生素再受青睐
由于对抗生素的过分依赖和滥用，近年来，国内耐药菌株发展速度触目惊心。耐药菌的产生，使难治性感染越来越多。如耐青霉素的肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在则几乎“刀枪不入”；绿脓杆菌对阿莫西林，头孢呋辛钠等8 种抗生素的耐药性达100%；肺炎克雷伯菌对头孢呋辛钠、头孢他啶等16 种抗生素的耐药性高达52%~100%；而耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌除万古霉素等少数抗生素外已经无药可治。耐药致病菌株的出现，以及已消灭
疾病（如肺结核、疟疾、黄热病、淋病等）的死灰复燃，让人们不得
不重新认识传染病对人类健康的严重威胁，抗生素的研究与开发热潮再度兴起。以青霉素的研发为例，随着青霉素化学结构与其抗菌作用间构效关系研究的深入进行，人们开始对青霉素的化学结构进行改造，合成了一系列半合成青霉素。半合成青霉素在上世纪60 年代～70 年代间得到快速发展，新品种不断问世。目前临床使用的半合成青霉素有50 多种，形成了一个庞大的青霉素类产品“家族”。主要品种有：阿莫西林、阿扑西林、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素等。其中，阿扑西林的研发最为业界所关注。作为青霉素类药物中对绿脓杆菌作用最强的抗生素，阿扑西林比同类抗菌活性强2~4 倍。另外，它还对大多数产酶和不产酶的革兰氏阳性球菌及阴性杆菌均有效，是超广谱抗生素。
青霉素自问世以来,一直以疗效显著而成为抗生素市场的基石。20 世纪90 年代,青霉素市场进入相对饱和状态,价格出现下降,在此
期间其生产也大幅减少，直到2000 年第四季度青霉素行业才开始回暖。经过几轮价格和市场大战，青霉素产品生命周期已走出快速发展期，进入成熟期的后半部分。这主要表现为量大质稳，技术成熟并不断提高，生产成本大幅下降。
医药招商网强调，随着我国新医改的加快推进，国内青霉素市场需求将不断扩大。同时，面对国际市场销售受阻，国内市场竞争加剧，青霉素产业也在加快产品结构调整和技术升级的步伐。“青霉素市场在相对萎缩。但不可否认的是，青霉素在临床中是不可替代的，青霉素类抗生素市场前景依然被看好。”医药代理表示，青霉素是被人类
第一个发现并应用于临床的天然抗生素，具有杀菌作用强、疗效优、毒性低、价格低等优势。我国抗生素类药物用量位居世界首位，市场规模在600 亿元左右。其中，头孢类抗生素和青霉素类抗生素占主导地位。专家认为，目前国内抗生素市场呈现非理性发展态势，头孢类抗生素产能已出现过剩。在我国，目前在临床上应用的头孢类抗生素品种已超过40 种。在过去几年中，国内头孢类抗生素的增长速度达到30%左右，已经超过医药产品平均增长。2010 年国内头孢类抗生素产量人均占有量大约相当于美国的3 倍。从国内发展和临床合理需求的角度来看，头孢类抗生素已明显过剩。当下，国外头孢类抗生素使用比例正在日益下降，这与我国头孢类抗生素的高景气度形成较大反差。但随着基本药物制度的实施以及基本药物的规范使用，青霉素类抗生素将成为基层临床用抗生素的首选药物。以后临床抗生素的需求结构将走向更理性、更规范的发展。也将带来一大批临床药品招商人员，将会促进临床药品发展。
青霉素类和头孢菌素类抗生素今后的发展趋势和市场发展前景。关于青霉素类抗生素，中国医药商业协会认为，目前我国医药市场具有以下基本特征。一是社会需求稳步增长．增幅趋缓。我国人口的自然增长、人口结构的老龄化、农村人口向城市流动、增加健康投资四个不可逆转的因素是国内医药市场稳步增长的基本条件。二是全国医药零售市场持续畅旺：三是农村市场亟待开发。特别是中央制订西部大开发战略后．西部人民的医疗水平将得到进一步的提高．其广大的医药市场将进一步活跃起来；四是药品市场发展不平衡，地区间差异
继续扩大i五是药品销售结构呈现出进口药销售回落，合资药稳步增长．国产药增幅加大的趋势。根据以上形势以及青霉素工业、国内临床用药情况，可以说，青霉素类抗生素具有良好的发展前途．由于国内经济形势的原因．青霉素类药物市场有可能出现回升，那些疗效确切、质量可靠、价格低廉的老药将与疗效好、价格高的半合成青霉素类、碳青霉烯类．青霉烯类以及复合型0一内酰胺类新药并驾齐驱。与此同时，随着国家医疗保险药品目录的颁布，青霉素类这种大众药物由于疗效确切、质量可靠、价格低廉，仍会受到广大医患者的青睐．必将占有较大市场份额。另外．医药分业．医疗机构与药品营销之间的经济联系被切断，统一价格，良性竞争．使药品零售业将有较大的发展空间。制药企业以产品为龙头．大公司、
大集团的联合与重组，使企业组织结构调整力度加大．市场竞争力加强j国家经贸委关于严格控制进口．严格控制新开办药厂．对低水平、过剩的生产能力坚决予以压缩的紧缩战略．制止重复建设．建立长线产品定期公布制度，将逐步实现医药经济总需求与总供给的基本平衡．医药商品市场的盲目竞争将得到有效遏
制，医药市场流通秩序有望好转。
所以，青霉素生产厂家应进一步加大技术投入，依靠高科技含量的产品，采用最新生物工程技术．提高青霉素产率，降低生产成本：增强发展半合抗的紧迫感．加强企业问的技术交流与合作，联合对其生产技术进行攻关j集中资金引进国际上较为先进的半合抗生产技术和工艺．以促进其发展：同时．扩大国际间同
时要努力开拓国外市场，扩大青霉素工业盐及相关产品的出口。总之．只要将国内的大环境处理好．企业选好方向．加大技术改造投入．就一定能迎来青霉素类抗生素美好的明天。关于头孢菌素类抗生素，由于其高成长性和良好的临床表现，
在全球抗感染药物市场上占有越来越多的市场份额。头孢菌素是当代医药史上发展最快的品种．到20世纪末已有56个药物用于临床，我国头孢原料药及其上游产品国产化进程加快后．头孢类复合制剂的产销也呈现出快速增长势头．国外信息咨询公司预测：在新药研究、品种筛选，临床试验的合力推动下，到201 0年全球将有2 1个新抗生素陆续投放市场．从而拓宽了应用范围。我国的头孢菌素市场正处于大力发展阶段，市场预测7一AcA供应仍偏紧．头孢菌素市场巨大的发展空间．吸引了不少厂家频频涉足，从而带动了上游原料药、中间体的发展．使得这一产业链条得以有效的延伸而更趋完整。回顾2004年的头孢菌素市场．供应紧张的局面持续了整整一年．在一定程度上掣肘了这一抗生素市场的正常发展，并让众多下游原料药和制剂生产商饱受其苦。而7一AcA市场全年整体平稳的价格定位．也让国内仅有的几个生产厂家牢牢地掌握了市场的主动权。但由于价格竞争、产能扩张、出口贸易争端这些因素对头孢菌素原料药领域的影响，使原料药行业利润受到压缩，原料药的生产经营将面临更大的成本压力。不过．我国头孢菌素的发展速度之快确实令人吃惊．我国的头孢菌素产业自上世纪80年代以来得到了长足的发展，特别是在进入新世纪的这5个年头里，领域的发展更是日新月异．领域内的竞争也更加充分。在国际
市场抗生素新品种不断涌现的背景下．产品的生命周期大大缩短，这就给众多的新品种提供了展示的机会。头孢菌素产业整体向好．大品种生产集中度进一步提高，小品种生产呈现百家争鸣的局面。头孢菌素领域这种“大”“小”品种被不断追捧的情况．有力地推动着整个产业的发展，从而使得产品的生命周期大大缩短．也提高了新品的推出速度和水平。众所周知．抗生素类药物是战胜细菌感染疾病的良方。自从青霉素开创了抗生素药物的市场后．大量针对不同致病细菌的抗生素类药物问世。人类对细菌感染疾病的战斗还会继续．所以人类与细菌的战斗是一场持久战。随着发病率的上升和新药的不断涌现，临床治疗急需的新型抗感染药物将成为医药市场上增长的新热点．故研究生产新型抗感染药具有广阔的市场前景。9一内酰胺类抗生素具有杀菌活性强、毒性低，适应症广及临床疗效好的优点，本类药物化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。我们相信，通过我国医药科研人员的努力，通过市场竞争机制的制导作用，我国p一内酰胺类抗生素的科研、开发、生产、使用一定能够稳定、协调、健康的发展，今后仍会具有广阔的市场前景。
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青霉素的发展历史
青霉素的发展历史 青霉素(Penicillin，或音译盘尼西林)又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林、配尼 西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素是抗菌素的一种，是指分 子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素， 是由青霉菌中提炼出的抗生素。青霉素属于β-内酰胺类抗生素(β-lactams),β-内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类、单环类、头霉素类等。青霉素是很常用的抗菌药品。但每次使用前必须做皮试，以防过敏。 一．青霉素的发现 20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若某人患了肺结核，那么就意味着此人不久就会离开人世。为了改变这种局面， 科研人员进行了长期探索，然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。亚历 山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。1928年2月13日英国伦敦大学圣玛莉医学院细菌学教授弗莱明在他一间简陋的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌。由于盖 子没有盖好，他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉菌 的学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可以 在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星—青霉素。1938年由麻省理工学院的钱恩（Earnest Chain, 1906-1979）、弗洛里（Howard Florey, 1898-1968）及希特利（Norman Heatley, 1911-2004）领导的团队提炼出来。 二．青霉素的药效 1．青霉素的药理 青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中 的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍粘肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。 2.青霉素的分类 青霉素G类：如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林等。 青霉素V类：(别名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸) 如青霉素V钾等（包括有多种剂型）。 耐酶青霉素：如苯唑青霉素(新青Ⅱ号)、氯唑青霉素等。 广谱青霉素：如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等。
青霉毒素的研究进展
青霉毒素的研究现状 摘要：本文从青霉毒素的种类、检测方法和消除方法三个方面综述近年青霉毒素的研究现状。前言：霉菌毒素很容易直接通过农作物产品（如谷物、油料作物的籽实、坚果、咖啡等）、水果及果汁、饮料（白酒或啤酒）、调味品以及动物产品进入人得食物链，因此霉菌毒素污染食物的现象在世界范围内普遍存在。霉菌毒素对农作物的污染给食品工业、饲料工业和畜牧业生产带来了一系列不容忽视的问题。据估计，全世界每年因霉变而损失的粮食就占其总产量的2%左右，至于霉变对人畜引起的健康等危害，更是难以统计。 产毒霉菌主要包括六大类：曲霉菌属、镰孢霉菌属、青霉菌属、麦角菌属、葡萄穗霉菌属和内生真菌属，其中大多数产毒霉菌属于曲霉菌属、青霉菌属和镰孢霉菌属。青霉菌属作为三类主要产毒霉菌之一，本文将对青霉毒素的相关研究现状进行综述。 1青霉菌属概述[1] 青霉菌属是一个数量多、种类复杂的霉菌家族，世界各地均存在这种霉菌，亚热带和温热带地区是其主要分布区域。它们一般被看作是腐生生物，在营养物质的循环中起着重要作用，在高温和低水活度（指产品蒸汽压与纯水蒸汽压的比值）条件下，具有较强的生存能力，能够在大量的农作物上生存繁殖，有时还有有限的寄生现象。由于青霉菌属比曲霉菌属对温度的适应范围广，在温暖气候条件下的数量更大，因此农作物在储藏过程中更容易受到这种霉菌的污染。 青霉菌是真菌门、子囊菌纲、散囊菌科中的青霉菌属的种类，是橘子等水果、蔬菜、食品和衣物皮革上最常见的一类腐生菌。青霉的菌落呈密毡状或松絮状，大多为灰绿色，菌丝与曲霉相似，但无足细胞，其分生孢子梗具有横隔，顶端不膨大，有扫帚状分枝，称为帚状枝。帚状枝是由单轮或两轮到多轮分枝系统构成，对称或不对称，最后一级分枝称为小梗，小梗上产生成串的分生孢子，分生孢子青绿色。着生小梗的细胞称梗基，支持梗基的细胞称为副枝。由于分生孢子的数量很大，所以，此时青霉的颜色则由白色变成青绿色。分生孢子散落后，在适宜的条件下萌发成新的菌丝体。青霉的有性生殖极少见，有性过程产生球形的子囊果叫闭囊壳，其内有多个子囊散生，每个子囊内产生子囊孢子。子囊孢子散出后，在适宜的条件下萌发成新的青霉菌丝体。 青霉与曲霉十分接近，种类繁多，分布同样极为广泛，青霉菌属中有的菌种在工业上具有很高的经济价值。有些青霉能产生有机酸，如柠檬酸、延胡索酸、草酸、葡萄糖酸等。但青霉最著名的是生产抗生素，如利用产黄青霉（P. chrysogenum）系选育出来的某些菌株能生产青霉素。此外，有的青霉菌还用于生产灰黄霉素及磷酸二酯酶、纤维素酶等酶制剂。同时，许多青霉也是常见的有害菌，危害水果，如白色青霉（P. albicans）危害柑橘，扩展青霉（P. expansum）危害苹果。青霉菌亦经常侵染工业产品、食品和饲料；有些则与动物及人类的疾病有关。在实验室也是常见的污染菌。 青霉菌易感染储藏谷物，作物收获前的污染比较少见。草酸青霉可造成籽实和外皮损伤，引起穗腐病。绳状青霉可造成籽实脱皮，但通常不影响种子的活力。从小粒作物籽实中也偶尔发现青霉菌。持续的潮湿天气或作物倒伏均有利于青霉菌的感染。 2青霉毒素 青霉毒素及其中毒病，虽然发现已有八十多年的历史，但除日本、美国有所报道外，尚未引起其它国家的足够重视。我国郭玉学等（1990年）曾报导过猪的桔青霉素中毒，此后，未见有对其它青霉毒素更深人的研究报告。基于青霉毒素致毒具有慢性、隐蔽性和潜在性的特点，又加上其诱发肿瘤具有长期、多次和少量的特性，因此，笔者深感有必要对青霉毒素的毒性作用进行研究和探讨，为防治人和动物青霉毒素中毒提供科学依据为此，下面就青霉毒素的一般性状和理化特性、各种毒素的毒性评价以及临床中毒症状等几方面加以论述。 青霉毒素的一般性状和理化特性包括其主要的产毒青霉、次产毒青霉、分子式、分子量、
青霉素的发现及其应用
青霉素的发现及其应用 【摘要】青霉素（Benzylpenicillin / Penicillin）是抗生素的一种，它是从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷的、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，具有极大的药用价值。青霉素的发现曾一时轰动了世界，它是人类文明历史上第一种能够治疗人类疾病的抗生素。本文主要通过对青霉素的发现、分类、制备、药理药效、应用、研究前景等进行了较为详细的概述，这对于人们更充分地了解和认识青霉素的发现过程、充分掌握其药理药效、研究现状和研究前景，具有重要的现实意义和社会意义。 【关键词】青霉素，抗生素，弗莱明，杀菌 前言 青霉素是人类文明历史上第一种能够治疗人类疾病的抗生素，它的发现曾一时轰动了世界。青霉素帮助了无数二战的将军与士兵挽回自己的生命，它是被看作是与原子弹、雷达并列的二战三大发明之一。1944年，青霉素被中国科学家带回中国，译为“盘尼西林”，是有“一两黄金一支”之说的昂贵且珍贵的药品。神奇的青霉素是抗生素的一种，它是从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷的、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。青霉素的应用非常广泛，自从青霉素得到发现和大量生产，世界各地千百万的肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症等等当时被认为患上不久就会离开人世的疾病的患者的生命得到了及时的抢救。
1. 青霉素的发现 发现青霉素前 20世纪30年代以前，青霉素尚未被发现，人类一直未能掌握一种可以高效治疗细菌性感染的药物。当时人一旦被检测患了肺结核，毫无疑问的是他不久之后就会离开人世。为了改变这种局面，科研人员进行了长期探索，但很长的一段时间里都未能取得突破性的进展。 弗莱明的意外发现[1][2] 亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）是长期从事抗菌物质研究的临床细菌学家，青霉素是在他转换研究课题时偶然发现的。在1928年夏天，弗莱明外出度假时，忘记了把实验室里在培养皿中正生长着细菌，当他3周后回实验室时，一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青霉菌。凭着敏锐的直觉，细心的弗莱明用放大镜发现这团青霉菌菌落周围的金色葡萄球菌菌落被溶解了。他紧紧地抓住这个细节，一步一步的研究，发现青霉菌能分泌一种物质杀死细菌，他将这种物质命名为“青霉素”，但可惜的是他未能将这种物质提纯用于临床。1929年，弗莱明发表了他对青霉素的研究成果，但这篇论文一直没有受到科学界的重视。 青霉素的再发现[1][2] 1938年，德国化学家恩斯特·伯利斯·柴恩（Sir Ernst Boris Chain）在旧书堆里突然注意到了弗莱明的那篇论文，激起了他对青霉素提纯的兴趣，于是开始做青霉素的提纯实验。由于弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法，于是他将点青霉菌菌株一代代地培养下去，并于1939年将这些菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家霍华德·弗洛里（Howard Walter Florey）和生物化学家柴恩。经过一番不懈的努力，亚历山大·弗莱明与恩斯特·伯利斯·柴恩及霍华德·弗洛里三人因对青霉素的研究取得突破而共同获得1945年的诺贝尔生理学或医学奖。 此后，青霉素因其巨大的效用而影响着全世界。
杨梅开发现状及果酱前景研究【文献综述】
毕业论文文献综述 食品质量与安全 杨梅开发现状及果酱前景研究 摘要 杨梅营养丰富，但采摘期短，极易腐烂。目前桑葚的加工主要以杨梅鲜售为主，产品开发较为单一，为了对杨梅进行进一步的产品研发。本文主要介绍了杨梅的食用价值，开发前景以及杨梅果酱的生产技术研究。 关键词杨梅食用价值前景果酱 0 前言 杨梅为杨梅科杨梅属，亚热带常绿乔木果树，栽培种又名朱红(福建)、树梅(台湾)。杨梅原产中国东南各省和云贵高原。栽培历史悠久，现主要分布在浙江江苏、福建、云南及广东等地。杨梅的品种在我国约有四种，即杨梅、毛杨梅、细叶杨梅、矮杨梅。其中以杨梅分布较广，它又分为野杨梅、红杨梅、乌杨梅、白杨梅、早胜杨梅、杨平梅等6个类型。主要优良品种有“荸荠种”、“丁岙梅”、“大炭梅”、“东魁杨梅”等[1]。杨梅为药食两用芳香植物，宋代《食疗本草》和明代《本草纲目》对杨梅的药用功效均有记载，杨梅有“生津、止渴、调五脏、涤肠胃、除烦愦恶气”之功效[2]。本文对杨梅的产品研究做一个相关综述。 1 杨梅的食用价值 杨梅果实风味独特，甜酸适口，而且具有很高的营养保健价值。除了含有丰富的碳水化合物、蛋白质、氢基酸、有机酸、矿物质、维生素外，还含丰富的花色素和类黄酮成分，具有较强的抗氧化和抗衰老的作用[3]，所以杨梅的食用价值极好。 1.1 杨梅的功能成分 杨梅为果中珍品，内含丰富的蛋白质、铁、镁、铜和维生素C、柠檬酸等多种有益成分。优质杨梅果肉的含糖量高达10%-30% ，果酸0.5%-1.2%[4]，富含纤维素、矿质元素、维生素和一定量的蛋白质、脂肪、果胶及8种对人体有益的氨基酸，其果实中钙、磷、铁含量要高出其他水果l0多倍。这些营养成分不仅可直接参与体内糖的代谢和氧化还原过程，增强毛细血管的通透性，而且还有降血脂，阻止癌细胞在体内生成的功效[5]。 1.2 杨梅的保健功效 杨梅不仅能够提供人体所需的矿物质和维生素，而且它具有丰富的酚类化合物，在方忠祥的研究中[6]在杨梅中主要含有三种酚类化合物（没食子酸，原儿茶酸，槲皮素-3-葡萄糖苷）和七种其他的酚类化合物（两种杨梅酮己糖苷，两种杨梅酮脱氧己糖苷衍生物；槲皮素己糖苷和槲皮素脱氧己糖苷衍生物；山奈酚己糖苷衍生物）。这些酚类化合物使得杨梅可以成为天然抗氧化活性物质的提取素材，具有很强的抗氧化性，是抗氧化剂的丰富来源。杨梅强烈的抗氧化活性是其生理功能的基
青霉素的发展
青霉素的现状及发展 摘要：青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。本篇从青霉素的历史、结构表征、分类、生产方法、抑菌原理、及前景进行了分析。 关键词：青霉素青霉素分类青霉素生产方法 一、青霉素的历史 20世纪40年代以前，亚历山大·弗莱明发现了青霉素。1928年弗莱明将青霉菌分泌的抑菌物质称为青霉素。之后，弗洛里在一种甜瓜上发现了可供大量提取青霉素的霉菌，并用玉米粉调制出了相应的培养液。1940年弗洛里和钱恩用青霉素重新做了实验，证实青霉素既能杀死病菌，又不损害人体细胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发生障碍，导致病菌溶解死亡，而人和动物的细胞则没有细胞壁。美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产。这种新的药物对控制伤口感染非常有效。1953年5月，中国第一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。截至2001年年底，我国的青霉素年产量已占世界青霉素年总产量的60%，居世界首位。 二、青霉素的结构表征
青霉素它不能耐受耐药菌株（如耐药金葡）所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素g有钾盐、钠盐之分。 霉素类抗生素的毒性很小，由于β-内酰胺类作用于细菌的细壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显，是化疗指数最大的抗生素。但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5%～10% 。使用前必须先做皮内试验。青霉素过敏试验包括皮肤试验方法（简称青霉素皮试）及体外试验方法，其中以皮内注射较准确。在换用不同批号青霉素时，也需重做皮试。 三、青霉素的分类 青霉素可分为三代：第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素g（苄青霉素）；第二代青霉素是指以青霉素母核－6－氨基青霉烷酸（6－apa），改变侧链而得到半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素；第三代青霉素是母核结构带有与青霉素相同的β－内酰胺环，但不具有四氢噻唑环，如硫霉素、奴卡霉素。按其特点可分为： 青霉素g类：如青霉素g钾、青霉素g钠、长效西林等。 青霉素v类：（别名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸）如青霉素v钾等（包括有多种剂型）。 耐酶青霉素：如苯唑青霉素（新青ⅱ号）、氯唑青霉素等。
青霉素生产工艺 (1)
青霉素生产工艺 摘要：青霉素是人类最早发现的一种极其重要的抗生素,其杀伤革兰氏阳性细菌的神奇功效在二战中挽救了众多士兵的生命。它的发现对药物学乃至整个人类发展的重要意义。本文将对青霉素的生产工艺及其提取进行深入的讲解。 关键词：青霉素生产工艺发酵提取 一、青霉素的生物学特性 青霉素类抗生素是β-内酰胺类中1种,在分类上属于A类，酶的活性位点 上有丝氨酸，又称活性位点丝氨酸酶，其作用机制是水解β-内酰胺类抗生素 的β-内酰胺环，使抗生素失去活性。由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁, 而人类只有细胞膜无细胞壁,故对人类的毒性较小,除能引起严重的过敏反应 外,在一般用量下,其毒性不甚明显,但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生 的酶,易被其破坏,且其抗菌谱较窄,主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾 盐、钠盐之分,钾盐不仅不能直接静注,静脉滴注时,也要仔细计算钾离子量,以 免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能,造成死亡。 二、青霉素的发酵 青霉素的发酵生产的一般工艺流程： 青霉素生产菌不同，发酵工业也有区别。 丝状菌的青霉素发酵工艺流程：沙土管→斜面母瓶（孢子培养，25℃，6～ 7d）→大米孢子斜面（孢子培养，25℃，6～7d）→种子罐（种子培养，25℃，
40～45h）→繁殖罐（种子培养，25℃，13～15h）→发酵罐（发酵，26℃，6～7d）→放罐 球状菌的青霉素发酵工艺流程：冷冻管→斜面母瓶（孢子培养，25℃，6～8d）→大米孢子斜面（孢子培养，25℃，8～10d）→种子罐（种子培养，28℃，50～60h）→发酵罐（发酵，26℃，6～7d）→放罐 青霉素的分批发酵分为菌丝生长和产物合成两个阶段，进入合成阶段的必要条件是降低菌丝的生长速率。影响青霉素发酵产率的因素有环境和生理因素两个方面，前者包括温度、PH、培养基种类及浓度、溶解氧饱和度等；后者包括菌体浓度、菌体生长速率、菌丝形态等。 菌体生长和青霉素合成最适温度并不相同，一般前阶段略高于后阶段。因此，在菌体生长阶段可以采取较高温度，以缩短生长时间，而到达产物合成阶段，应适当降低温度，以利于青霉素的合成。青霉素发酵的最适PH一般在左右，由于青霉素在碱性条件下不稳定，容易发生水解，因此应尽量避免PH超过。 三、青霉素发酵过程控制 反复分批式发酵，100m3发酵罐，装料80m3，带放6－10次，间隔24h。带放量10％，发酵时间24h。发酵过程需连续流加补入葡萄糖、硫酸铵以及前体物质苯乙酸盐，补糖率是最关键的控制指标，不同时期分段控制。 在青霉素的生产中，让培养基中的主要营养物只够维持青霉菌在前40h生长，而在40h后，靠低速连续补加葡萄糖和氮源等，使菌半饥饿，延长青霉素的合成期，大大提高了产量。所需营养物限量的补加常用来控制营养缺陷型突变菌种，使代谢产物积累到最大。 （1）培养基 青霉素发酵中采用补料分批操作法，对葡萄糖、铵、苯乙酸进行缓慢流加，维持一定的最适浓度。葡萄糖的流加，波动范围较窄，浓度过低使抗生素合成速度减慢或停止，过高则导致呼吸活性下降，甚至引起自溶，葡萄糖浓度调节是根据pH，溶氧或CO2释放率予以调节。 碳源的选择：生产菌能利用多种碳源，乳糖，蔗糖，葡萄糖，阿拉伯糖，甘露糖，淀粉和天然油脂。经济核算问题，生产成本中碳源占12％以上，对工艺影响很大；糖与6-APA结合形成糖基-6-APA，影响青霉素的产量。葡萄糖、乳糖结合能力强，而且随时间延长而增加。通常采用葡萄糖和乳糖。发酵初期，利用快效的葡萄糖进行菌丝生长。
青霉素的研究发展
青霉素的研究发展 一、青霉素的发展 1、青霉素的发现 青霉素是人类发现的第一种毒性很小又能有效杀菌的抗生素，从其发现到量产经历了14年。1928年，英国人亚历山大·弗莱明意外地发现了一种能够“溶解”葡萄球菌的霉菌，他把这种霉菌命名为青霉素。1939年，他将历时10年培养的菌种提供给牛津大学澳大利亚病理学家弗洛里和英国生物化学家钱恩。1940年，他们完成了制备青霉素结晶体和动物实验。 辉瑞公司第一个盯上青霉素的人叫约翰·史密斯，他1906年加入辉瑞实验室，一直致力于把辉瑞从化学品提供商转型为主要的以研究为基础的制药企业。1914年，他曾经一度离开辉瑞，加入施贵宝公司负责研发，1919年回到辉瑞。1930年后，他了解到弗莱明对青霉素的早期研究之后，对其疗效做了进一步的调查。1941年，第二次世界大战爆发，史密斯接受了美国政府下达的艰巨任务：大规模量产青霉素，以供战时之需。辉瑞采用其特有的深罐发酵技术完成了任务（由约翰·麦基具体领导），并同时成为世界上首个生产青霉素的公司。1945年，辉瑞生产的青霉素已经占到全球产量的一半（我国从1953年开始生产青霉素，从当时看，也是紧跟世界的脚步了，到2001年，我国生产的青霉素也超过了全球产量一半，可是辉瑞已经准备关闭其抗生素工厂了），无数在战时负伤感染的人得到拯救。 2.1、青霉素的发展
自1940年青霉素投入使用以来，该类抗生素以其疗效确切、对人体细胞毒性小且价格低廉而广泛应用，临床首选于G＋球菌所致的感染。目前，青霉素类抗生素已从抗阳性窄谱品种发展到广谱的品种，按其抗菌作用可分为：①主要抗G＋菌的窄谱青霉素，如天然青霉素G、青霉素V，耐青霉素酶的半合成青霉素甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林。②主要作用于G－菌的窄谱青霉素，如美西林、替莫西林。 ③抗一般G－杆菌的普青霉素，如氨苄西林、阿莫西林、仓氨西林。 ④抗绿脓杆菌的广谱青霉素，如羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、阿扑西林等。 2.2、青霉素向制药方面的转型 由于青霉素不具有专利保护，当时主要制药企业都在大规模生产，到1947年的时候，辉瑞的市场分额已经跌到23%。青霉素的发现不仅仅是一种药品的发现，而是一类药品，甚至是一种新的研发思路的诞生。当时的几家领先公司都在几乎同一时间投入新药的研究。1948年，美国氨基氰公司洛沙平实验室推出了商品化的金霉素，1949年，帕克·戴维斯公司研制出氯霉素。 辉瑞眼看就要落后，已经担任董事长的约翰·史密斯分别在康涅狄格州和印地安纳州建立了实验室和发酵工厂。利用其在青霉素生产中积累的经验，大范围寻找新的抗生素类药品。1950年他在董事长任上去世，在他去世之后一周，辉瑞取得了土霉素的专利权。充满激情的新任董事长约翰·麦基积极地向医生和医院促销。
发酵在食品中的应用及研究进展
发酵在食品中的应用及研究进展 摘要：传统发酵食品在我国食品工业中占有举足轻重的地位，本文介绍了发酵在食品工业中的应用，详细描述了五种类型的发酵食品，并就食品发酵行业发展现状及其所面临的问题作一综述，提出应对措施。关键词：发酵；食品；应用；进展 Research Development and Application of Fermented Food Abstract:Chinese traditional fermented food takes a pivotal position in the food industry. The simply presentation of fermentation and its applications in food industry were introduced briefly in this paper, mainly including five types of fermented food. Then, it analyzed the status of fermented food industries and pointed out corresponding problems as well as the countermeasure and trend of its development. Key words: fermentation; food; application; development 1 发酵食品概述 发酵工程，即微生物工程，通过微生物的大量繁殖使生物的优良遗传性状得到高效表达，从而生产出人们所需产品，该技术体系主要包括菌种的选育保藏和扩大培养、控制微生物代谢条件、发酵设备及分离纯化精制成品等。发酵工程是现代生物技术的重要组成部分，随着20世纪40年代抗生素发酵工业的建立而兴起。70年代以来，由于细胞融合、细胞固定化以及基因工程等技术的建立，发酵工程进入了一个崭新的阶段，并广泛用于医药、食品、农业、化工、能源、冶金、新材料和环境保护等领域。 发酵工程对食品工业的贡献较大，从传统酿造到菌体蛋白，都是农副产品升值的主要手段。发酵食品是指在食品加工过程中有微生物或酶参与而形成的一类特殊食品，其味道独特且具有地方情韵，不仅可以满足人们对不同风味、口感的要求，在营养、生理功能上也有一定成效[1]，主要源于微生物产生的代谢产物和微生物酶对原料分解后产生的分解产物，如功能性碳水化合物、多肽及氨基酸、抗氧化活性物质和益生菌等[2,3]。葡萄酒中存在大量的多酚类物质，其具有抗氧化和消除氧自由基、阻碍血小板凝集、防止低密度脂蛋白的氧化和抗癌作用。研究表明，法国人心血管疾病的发病率和死亡率都较其他西方国家低，这与他们经常饮用葡萄酒有着密切关系[4]。在非洲国家，以谷物等为原料的传统发酵食品通常作为婴幼儿断奶食品和营养辅助食品[5,6]。由于发酵食品原料丰富、工艺简单、生产成本低，因此在发展中国家膳食结构中占有重要地位[7]。我国食品发酵工业发展迅猛，味精、柠檬酸、酶制剂作为我国三大发酵制品，产量突出，生产、出口及消费位居世界前列。 2 发酵食品的现状及发展 据报道，由发酵工程贡献的产品占食品工业总销售额的15%以上。近几年，我国发酵食品工业化水平逐年提高，白酒、啤酒、葡萄酒、酸奶等产品的工业化生产发展迅速，利用微生物发酵生产食品添加剂主要有维生素（VC、VB12、VB2）、甜味剂、添香剂和色素等现代发酵产品，其他产品如腐乳、豆豉、酱油、发酵肠等工业化程度相对较低。 2.1 发酵食品的菌种 菌种是决定发酵产品是否具有产业化和商业化价值的关键因素，是发酵工业的灵魂。工业上常用的酵母有啤酒酵母、假丝酵母、类酵母等，分别用于酿酒、制造面包、生产可食用酵母菌体蛋白等。曲中的微生物由曲霉、红曲霉、根霉等霉菌，假丝酵母、汉逊酵母等酵母菌，以及乳酸菌、丁酸菌、耐高温芽抱杆菌等细菌组成；酸奶及发酵乳饮料是由乳酸杆菌、乳酸球菌、双歧杆菌等发酵制得；啤
青霉素发展史
青霉素发展史 在与疾病生死搏斗的漫长而悲惨的历史中，人们唯一可以做的就是听天由命，眼睁睁地看着身边的病人一个个死去。而1941年诞生并被运用到临床医学的青霉素的出现，点燃了人们内心希望的火种，传染病不可战胜的神话成为了历史。 青霉素，又称盘尼西林(Penicillin)是一种全新的抗菌素，能杀灭多种病菌(如肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌等)和治疗多种炎症(如肺炎、关节炎、脑膜炎、坏疽、梅毒等)，延长了人类的平均寿命。此外，青霉素使用的安全范围非常大，除少数对它过敏的人外，大多数病人都能用它来杀菌消炎。并且，它的毒性低，是一种有效而安全的理想药物。 青霉素是由英国的细菌学家亚历山大·弗莱明首先发现的。1928年，弗莱明因忘了清洗自己专门培养细菌的培养皿，意外地发现了一种能杀死葡萄球菌的青色细菌。经过无数次的实验，弗莱明证明这种青色细菌能杀菌，他将这个发现写进了论文，并把它命名为“青霉素”。1939年，英国牛津大学病理学家弗洛里和德国生物化学家钱恩得到了英国和美国的相关组织和基金会的支持，经过不懈的努力提纯出青霉素的结晶。 1940年，青霉素时入临床试验阶段，经过对五位受试者的临床观察证明青霉素具有较好的效果。1942年，青霉素在美国大批量生
产。这些青霉素不仅纯度相当高，而且产量也很高，很快就被广泛运用到临床治疗中，大大降低了疾病的死亡率，拯救了无数人的生命。在二战期间，青霉素也起到了非常大的作用，挽救了无数伤员的生命，与原子弹、雷达一起被视为二战中最伟大的三大发明。1943年青霉素药物完成了商业化生产并且正式进入临床治疗。 20世纪80年代以后，特别是1985-1990年，青霉素的产量急剧增长，市场需求扩大，发展十分迅速，可以说是进入了青霉素发展的黄金时期。 直到今天，青霉素仍然是流行最广、应用最多的抗菌素。通过数十年的完善，青霉素类的抗生素已有数十种之多，在临床上主要用于治疗：葡萄球菌传染性疾病，如脑膜炎、化脓症、骨髓炎等；溶血性链球菌传性疾病，如腹膜炎、产褥热，以及肺炎、淋病、梅毒等。可以说，青霉素是第一种能够治疗人类疾病的抗生素，自它诞生起，便掀起了医学界寻找抗菌素新药的高潮，将人类带进了一个合成新药的崭新时代，是人类发展抗菌素历史上的里程碑，同时也是人类医学史上的一个奇迹。 目前在青霉素的生产中，主要是通过生物工程获取。发酵过程是制药企业和化工企业的重要生产环节，同时也是一个非常复杂的生物化学过程。随着企业生产规模的逐步扩大，对生产过程的自动化各项指标的要求也越来越高，控制方案也向着更加复杂、更加高级的方向发展，这些都给青霉素的自动化生产带来了一定的难度，传统的控制方法已经无法满足这种时代大生产的要求。因此，生产厂家也在不断
抗生素的未来发展趋势
有人认为抗生素枯竭时代已经到来，是这样吗？你的观点如何？你认为新的抗菌药物研发前景在哪里？ 听闻张老师上课时讲到辉瑞公司从抗生素研究领域撤资，退出抗生素研究领域，心中久久不能平静。 抗生素枯竭时代真的已经到来了吗？查阅文献，2001~2005年首次上市的半合成抗生素与合成抗菌药有16种（见附表），数量不算少，不过种类相对单一，集中在是“培南”“沙星”“芬净”“康唑”类药，分别归属于碳青霉烯类、喹诺酮类、脂肽类、唑类药物。而头孢菌素类、青霉素类、β内酰胺酶抑制剂类、四环素类抗菌药物多年来几无进展，足见抗生素类药物的发展进入了瓶颈期。 但瓶颈期并不意味着“枯竭”，从哲学角度来分析，或许永远也不会有“枯竭”。使用已有的开发抗生素的方法依旧可以研制出新的抗生素，理论上有机化合物的种类无穷无尽。也许，以现实的眼光来看，抗生素的研究止步不前，或者说暴露了危机，但我认为，辉瑞的撤资也许更倾向于从经济学的角度来考虑这个问题。这就是帝国主义剥削的本质。孟山都公司可以为了自己的利益而蒙骗大众，导致数万美国人罹患癌症，摧毁人类赖以生存的传统农业，犯下滔天罪行，违背可持续发展道路并通过掌控美国国会来维持其在农业帝国的罪恶统治。比孟山都势力大得多的辉瑞公司更是联合强生、葛兰素史克等巨头操纵美国国会而使美国人的医疗保险一塌糊涂。即使各巨头药厂在各种场合标榜自己为全世界人民做出多大多大的贡献，每秒生产多少多少药丸，每秒投入多少多少用于开发研究云云，但强生公司的化妆品依然含有未知激素，辉瑞公司还是在督促“抗生素滥用”以谋求更大收益。这些都是帝国主义
的寡头企业为了追逐利益的短视行为。包括这次辉瑞公司的撤资！ 以我查到的资料来看，外排泵抑制剂、群体感应抑制剂是抗菌药物发展的新理念。分子医学的发展为抗菌药物的发展提供了有力支持。由于没有足够的专业知识，对于这些新理论，我没有发言权。但我认为，目前来看，抗菌药物的发展还需要更高层次的理论创新与技术革新。以人类社会发展的角度来看，人类与微生物的斗争是长期的。牛顿的经典力学奠定科学基础，瓦特在技术上改良蒸汽机，从而引发工业革命，人类社会迎来了第一次工业大发展；法拉第发现电磁感应现象，皮克希发明发电机，从而引发第二次工业革命，人类社会迎来了第二次工业大发展——从理论创新到实际应用经历了漫长的时间，但这符合人类社会长期发展的规律，重大突破会带来井喷式的发展。人类对微生物的战胜也有两次大的突破——疫苗的发明与抗生素的发现。即使细菌的耐药性再大，抗生素依然会被应用着，青霉素还是临床上最常用的抗生素。而现有的关于抗菌药物研究的新理论需要“中期发展阶段性成果”的支持，例如DNA分子结构的确立引爆了基因工程的迅猛发展，单克隆抗体的出现为医学诊断带来了春天。相信我所说的“中期发展阶段性成果”已经“山雨欲来风满楼”了。 为什么我们如此需要理论创新？因为理论的力量是无穷的。正如香农的信息论早在20世纪40年代就提出了，硬件技术革新后，信息论成为互联网络的理论基础，互联网的发展带动了20多年来美国“知识经济”的发展，是带动美国乃至世界经济发展的不竭动力。人们应该站在更高的角度上，大胆想像抗菌药物的前景，哪怕现在看来无法做到。以我这种低水平的人，也可以提出一些。比如： 1. 利用蛋白质组学，研究新的抗细菌必需酶的靶点。看似困难重重，只等一轮技术革新。 2. 耐药是吧，找出耐药机制，专门破坏细菌的耐药机制，研发使细菌失去耐药性的药物，联合抗生素用药，这样，“后抗生素”时代永远不会到来。再也不能向五六十年代那样“靠天吃饭”了，专找自然界有什么抗生素；也不能只像现在这样，改变已有抗生素的结构来使细菌重新不耐药。当然，还期待着化学界的理论创新。关于酶的催化本质不能像现在这样解释得那么肤浅。 3. 植物也有自身的抗菌机制，从植物中提取活性物质现在做的还远远不够。青蒿素的发现就是指引我们的一盏明灯。同样是单细胞生物，抗疟和抗菌都一样。 4. 药学家应与化学家联合开发出新型人工合成药物。并使副作用越来越小，并越来越有靶向性而不引起像环丙沙星、磺胺类药那样的不良反应。 5. 充分汲取中医理论精髓——复方用药。运用各种机制分析，多种药物配伍使用。中
苏锡常镇第二次调研生物试题
苏锡常镇2020届高三教学情况调研(二) 生物 第Ⅰ卷(选择题55分) 一、单项选择题：本题包括20小题，每小题2分，共40分。每小题只有一个选项最符合题意。 1. 下列有关生物体内多肽和蛋白质的叙述，错误的是() A. 不同种类的蛋白质所含氨基酸种类均不同 B. 不同细胞器膜上可能有相同功能的蛋白质 C. 不同种类的多肽均能与双缩脲试剂产生紫色反应 D. 不同空间结构的多肽可由相同氨基酸序列折叠而成 2. 将紫色洋葱鳞片叶外表皮置于一定浓度的某外界溶液中，测得细胞液浓度随时间的变化曲线如右图所示。下列有关叙述正确的是() A. 该外界溶液是具有一定浓度的蔗糖溶液 B. 在A～D时间段内液泡的颜色先变深后变浅 C. 从C时起外界溶液中的溶质开始进入细胞 D. 在C～D时间段内无水分子运输出细胞 3. 下列有关豌豆适合作为经典遗传实验材料的叙述，错误的是() A. 自花传粉且闭花受粉，做杂交实验时无需套袋 B. 具有在世代间稳定遗传且易于区分的相对性状 C. 花冠较大，便于人工摘除雄蕊和授粉 D. 结实率高、种子数量多，便于统计学分 4. 已知血渍的主要成分有蛋白质、脂质等。某研发中心在研制加酶洗衣粉的过程中，检测不同浓度的脂肪酶溶液对血渍中脂质类物质的去污效果，结果如右图。有关叙述错误的是() A. 为排除温度对实验的影响，需保持各组实验温度相同且适宜 B. 脂肪酶能通过降低活化能和为反应供能来提高化学反应速率 C. 选用酶浓度为250 mg·100 mL－1的脂肪酶溶液可节约生产成本 D. 洗涤沾染血渍的棉织物时，添加适量纤维素酶可提高去污效果 5. 右图表示人体造血干细胞分裂、分化形成多种血细胞的示意图，下列有关叙述正确
对抗生素市场发展的分析
对抗生素市场发展的分析 摘要 近年来，世界抗生素市场的平均年增长率为8%左右，全球抗生素的市场份额约为250～260亿美元，各大制药企业纷纷投入巨资进行抗生素药物的研发，使抗生素新品不断出现。在中国医药市场中，抗感染药物已经连续多年位居销售额第一位，年销售额为200多亿元人民币，占全国药品销售额的30%，全国6700国家药品生产企业中，有1000多家生产各类抗生素，产品竞争异常激烈。 关键词：抗生素、青霉素、头孢菌素、研发、市场、预测、竞争
目录 一、当前我国抗生素市场的状况……………………………………… 二、国内外抗感染类药物市场分析研究………………………………………………… 三、青霉素类抗生素发展趋势……………………………………………… 四、头孢菌类市场热点预测………………………………………………… 结论……………………………………………………………………………………参考文献…………………………………………………………………………………致谢……………………………………………………………………………………
一、当前我国抗生素市场的状况 抗生素是微生物的代谢产物，是由真菌、细菌或其他生物在繁殖过程中所产生的一类具有杀灭或抑制微生物生长的物质，也可用人工合成的方法制造，用很小的剂量就能抑制或杀灭病原微生物。自1940年青霉素应用于临床以来，抗生素的种类已达几千种，在临床上常用的亦有几百种，主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造，有以下几种分类： （一）β-内酰胺类 （二）氨基糖甙类 （三）四环素类 （四）氯霉素类 （五）大环内脂类 （六）作用于G 细菌的其它抗生素 （七）作用于G菌的其它抗生素 （八）抗真菌抗生素 （九）抗肿瘤抗生素 （十）具有免疫抑制作用的抗生素 从我国化学制药前几年的走势图来分析看，医药经济运行总体看好，增长幅度仍然较高。化学原料制药行业整体利润大幅度下滑。前三个季度，化学原料药实现销售收入576.27亿元，增长率为16.62％，但利润却出现了下滑，下降14.16％。医药工业总产值增长25.54％左右，约5113.11亿元；化学药品销售额增长16.54％左右，约1748.16亿元。综合各种有利与不利因素，我们预计化制药业最佳发展时期已经到来。化学制药企业应把握这一良好机遇，促进全行业快速发展。 我国医药存在企业多、规模小、管理机制僵化、效率低、费用高、效益差、秩序乱等主要问题，另外随着WTO条款的实施、国外医药企业国内竞争的加剧，我国化学制药企业面临着如何做大做强、培养自己的独特竞争优势的现实选择。 二、国内外抗感染类药物市场分析 抗感染类药物的销售额占世界药品销售额的15％左右，位居第2位。据调查资料显示，世界各地抗感染药市场所占的比例大体是：美洲为31％，亚洲为31％，欧洲为
抗生素研究进展(DOC)
文献综述 抗生素发酵研究进展 专业年级13生物工程学院环资学院学生姓名王先府学号2013125142 指导教师常海军日期2016.4.30
抗生素发酵研究进展 王先府 （重庆工商大学环资学院2013级生物班2013125142） 摘要：抗生素是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或 其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质，由于其在自然条件下不易获得，现可 利用发酵来生产抗生素，本文对抗生素发酵研究过程多方面进行综述。 关键词：抗生素；菌渣；过程优化 Advances in antibiotic fermentation Jeff （College of environment and resources, Industrial and Commercial University Of Chongqing,2013125142）Abstract：Antibiotics are by microorganisms,(including bacteria, fungi, actinomycetes spp.) or higher plants and animals produced in the process of life with resistance to pathogens or other activity of a class of secondary metabolites, can interfere with other living cells development function of chemical substances, due to its under natural conditions is not easy to get, is now available by fermentation to produce antibiotic, against the students ferment process research are reviewed. Key words：antibiotics; mushroom residue; process optimization 采用发酵工程技术生产医药产品是制药工程的重要部分,其中抗生素是我国医药生产的大宗产品,随着基因工程技术的进展,基因工程药的比例逐渐增大,但抗生素在国计民生中所起的作用是不能完全替代的,特别是西方国家出于能源和环保的考虑,转产生产高附加值的药物,留出了抗生素的市场空间,为我国的抗生素生产发展提供了机遇,作为一个发展中的国家,可以说在相当长时间内, 我国抗生素生产在整个医药产品中仍占很大的比例。 1全发酵研发情况 中国最早生产的全发酵抗生素品种为饲用土霉素钙。世纪年代内蒙古金河生物科技公司等4家抗生素发酵企业开始生产全发酵金霉素产品，并以内蒙古金河生物科技公司的国内国际的市场占有量最大。目前国内有25家抗生素发酵生产企业生产全发酵抗生素产品，产品主要有黄霉素预混剂、饲用金霉素、那西肽预混剂、硫酸黏菌素预混剂、恩拉霉素预混剂、杆菌肽锌预混剂、亚甲基双水杨酸杆菌肽预混剂等由于含量规格不同，目前在我国共获得70多个产品批准文号。这些产品对我国的动物养殖发挥了重要作用主要体现在：①治疗某些动物疾病；②预防某些动物疾病尤其是对那些传染性疾病的预防，保证畜禽的健康生长；③促生长作用使畜禽生长速度加快，可使某些饲养动物缩短喂养周期；④提高饲料转化率也即饲料利用率，使之利用较少的饲料达到相同饲喂效果从而节省饲料提高生产效益⑤提高动物产品质量这其中主要是可提高肉蛋奶的产品质量⑥提高动物机能的抵抗力从而增强动物应付外界不良环境的能力。 近多年来，我国养殖业迅猛发展养殖模式从散养逐步转变集约化养殖，同时我国全发酵抗生素企业的生产技术和研发水平也逐步与国际接轨。因此，我国企业生产的全发酵抗生素产品在国内和国际占有相当的市场。例如，浙江海正药业股份有限公司生产的恩拉霉素预混剂一个品种一年的销
浅析青霉素的发展历程及其应用
《药物化学》 课程考核论文 题目：浅析青霉素的发展历程及其应用班级：化学11-1BS 学号：14111700401 姓名：米庆芳
浅析青霉素的发展历程及其应用 摘要:青霉素是人类最早发现的抗生素, 其杀伤革兰氏阳性细菌的神奇功效几乎人人都曾领教过。它的发现对药物学乃至整个人类发展的要意义可以说是有口皆碑, 以致于人们把青霉素的发现使用列入二十一世纪给人类生活带来巨大变化的科技贡献。本文主要对青霉素的发现历程、药理、作用机制以及应用做出了论述。 关键词：青霉素；药理；作用机制；代谢物；应用 T he development course of penicillin is analysed and its applicatio n Abstract: antibiotic, penicillin is the earliest discovered its magical effect to kill your gram positive bacteria almost everyone had learned Its findings on pharmacology and even the entire to significance of human development is high, so that people take into the 21st century the discovery. of penicillin use science and technology contribute to human life bring great changes. This article mainly to the discovery of penicillin, pharmacology, mechanism and application made in this paper. Key words: penicillin; Pharmacology; Mechanism of action; Metabolites; application
抗生素类药物的研究进展
抗生素类药物的研究进展 ——四环素类抗生素 毛思文 学号：20093434 （制药工程1班生命科学学院黑龙江大学哈尔滨 150080） 摘要：四环素类抗生素是临床上广泛应用的广谱抗生素，本文阐述了该类抗生素的结构，性质及应用等。 关键词：四环素不良反应机制应用 The research progress of antibiotic medicines -- tetracycline class antibiotic Maosiwen (pharmaceutical engineering college of life science class 1 heilongjiang university Harbin 150080) Abstract: tetracycline class antibiotic is clinically widely used broad-spectrum antibiotics, this paper expounds the structure of such antibiotics, properties and application, etc. Keywords: tetracycline adverse reaction mechanism applications 前言 四环素类抗生素是临床上广泛应用的广谱抗生素,因其既有抗生作用又有抗炎作用[1],近年来临床上用四环素治疗不少非感染性疾病,取得了很好的疗效[2]。此外,在包括美国在内的一些国家,四环素还被大量用作生长促进剂投喂给动物。故其在药品市场中占有重要地位。 正文 化学结构： 多环并四苯羧基酰胺母核的衍生物 分类： 天然四环素，半合成四环素，,天然四环素类抗生素中最主要种类包括四环素、土霉素、金霉素等,半合成制取种类主要包括甲烯土霉素、强力霉素、二甲胺基四环素等【1】。 理化性质： 酸碱两性，用其盐酸盐。水溶液不稳定，宜先用现配 概述： 四环素类为广谱抗菌素，对许多菌包括革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌都有一定的作用。【2】与核糖体30S亚单位结合和阻止tRNA与核糖体_mRNA复合体结合来抑制蛋白质的合成而发挥抑菌作用。【3】