药物代谢
药物自进入机体到离开机体历经吸收、分布、代谢及排泄过程，这是机体对药物的处置，这些处置可以概括为药物的转运（吸收、分布、排泄）和药物的转化（代谢）
图2－1 机体对药物的处置
一、药物分子的跨膜转运
图2－2 药物通过细胞膜的方式
（一）单纯扩散（simple diffusion，passive diffusion）
1. 概念：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过
2. 特点：*转运速度与药物脂溶度（lipid solubility）成正比
*顺浓度差，不耗能。
*转运速度与浓度差成正比
*转运速度与药物解离度(pKa) 有关
*离子障（ion trapping）：
分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜
离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过
pH和pKa决定药物分子解离多少
酸性药：Ka =[ H+ ] [ A- ]/[HA] pKa = pH - log 10pH-pKa =
碱性药：Ka =[ H+ ] [ A- ]/[HA] pKa = pH - log 10pKa- pH =
（二）滤过（filtration）
1. 概念：水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响（三）主动转运（active transport）
1. 概念：需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等
2. 特点：*逆浓度梯度，耗能
*特异性（选择性）
*饱和性
*竞争性
（四）易化扩散（facilitated diffusion ）
1. 概念：在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运
2. 特点：*需特异性载体
*顺浓度梯度，不耗能
二、药物的体内过程
（一）吸收(Absorption)
1. 概念：从给药部位进入全身循环
2. 分类：
(1) 口服给药(Oral ingestion)
*吸收部位主要在小肠
*停留时间长，经绒毛吸收面积大
*毛细血管壁孔道大，血流丰富
*PH5-8，对药物解离影响小
Fick扩散律（Fick’s Law of Diffusion）
流量(单位时间分子数) = 面积′ 通透系数/厚度
首过消除(first pass eliminaiton)
图2－3 首过消除示意图
2) 静脉注射给药(intravenous)
(3) 肌肉注射和皮下注射(intramuscular and subcutaneous injection)
*被动扩散＋过滤，吸收快而全
*毛细血管壁孔半径40?，大多水溶性药可滤过
(4) 呼吸道吸入给药(inhalation)
*气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速
*肺泡表面积大（100-200m2）
*血流量大(肺毛细血管面积80 m2 )
(5) 经皮给药(transdermal)
图2－4 给药方式与血药浓度的关系
（二）分布(distribution)
1. 概念：药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位
2. 影响因素：
*脂溶度
*局部pH 和药物离解度
*毛细血管通透性
*组织通透性
*转运蛋白量
*血流量和组织大小
*血浆蛋白和组织结合
血浆蛋白结合(plasma protein binding)
D+P DP
[DP]/ [PT]= [D]/( KD+[D])
影响因素：*可逆性（reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关*可饱和性（saturable）
*DP不能通过细胞膜
*非特异性和竞争性(nonspecific & competitive）
血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)
特点：*大分子、脂溶度低、DP不能通过
*有中枢作用的药物脂溶度一定高
*也有载体转运，如葡萄糖可通过
*可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效
胎盘屏障（placental barrier）
特点：*胎毛细血管内皮对药物转运的选择性-
*脂溶度、分子大小是主要影响因素(1000 不能)
*母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解
*胎盘有代谢（如氧化）药物的功能
*转运方式和其它细胞相同：简单扩散
*大多数药物均能进入胎儿
（三）代谢（生物转化, metabolism, biotransformation）：
步骤：分两步反应
I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)
II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物
药物氧化代谢(oxidation):主要是由细胞色素P450单氧化酶系代谢
图2－5 细胞色素P450单氧化酶系示意图
（四）排泄(excretion)：
途径：肾脏（主要），消化道，肺，皮肤，唾液，乳汁等
三、房室模型
1. 概念：视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；转运速率相同的部位均视为同一房室；因药物可进、出房室，故称开放性房室系统；开放性一室模型和开放性二室模型为常见。
2.分类：
一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡
二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室
三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之
3.影响房室模型判断的因素：
*用药途径：如茶碱口服为一室；静注为二室
*药物吸收速率：如药物分布迅速，则口服后吸收过程中即包含分布过程，无分布相可见
*采血总时程：间隔时间不当可遗漏房室
*采血点的数量和分布
*分析方法的敏感性
二室模型计算公式：C=Ae-a t+Beb t
C: t 时血浆药物浓度;a: 分布速率常数;b: 消除速率常数;B b相外延至纵轴的截距;A 实测浓度和b相各相应t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距;e: 自然对数之底＝2.718
四、药物消除动力学
图2－6 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化，dC/dt = - kCn
分类：一级消除动力学(first order elimination kinetics )：n = 1 dC/dt = - kC
转运（消除）速度与浓度差成正比
零级消除动力学(zero order elimination kinetics): n = 0 dC/dt = k
药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学;因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关
五、体内药物的药量-时间关系
1. 概念：
①一次给药：峰浓度（Cmax）：一次给药后的最高浓度，此时吸收和消除达平衡。
达峰时间（Tmax）：给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs。
曲线下面积（AUC）: 药-时曲线下所覆盖的面积，其单位为：ng×h/mL ，反映药物体内总量。
②多次给药：稳态血药浓度(steady-state concentration)：按照一级动力学规律消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态血药浓度。
图2－7、8 药－时曲线相关概念示意图
六、药物代谢动力学重要参数
1.消除半衰期（half-life, T1/2）:血浆药物浓度消除一半所需时间
一级消除动力学T1/2 = 0.693/k，T1/2与浓度无关，为恒定值。
零级消除动力学T1/2 = 0.5 ′ C0/k
2.清除率(clearance):单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能.单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它;计算公式：CL = D/AUC
3.表观分布容积(volume of distribution):体内药物总量和血浆药物浓度之比,Vd＝D／C,Vd
非体内生理空间.其意义是：推测药物在体内的分布范围，计算用药剂量：Vd=D/C。
4.生物利用度(Bioavailability)：药物到达全身血循环内的相对量和速度
绝对生物利用度：F = (AUC血管外/AUC血管内) × 100%
相对生物利用度：F = (AUC受试制剂¤ AUC标准制剂) × 100%
七、药物剂量的设计和优化
1.靶浓度(target concentration)
2.维持量(maintenance dose)
3.负荷量（loading dose）:首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态治疗浓度提前产生。
4.个体化治疗(individualized treatment)
为了定量地描述体内药量随时间变化的规律性，常借助数学的原理和方法来阐明。
一、药物的时量关系和时效关系
时量关系:血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律。
用时量曲线表示：给药后，不同时间采集血样，分取血浆，用适当的方医`学教育网搜集整理法测定血浆中的药物浓度，以时间为横坐标、血药浓度为纵坐标，得到反映血浆中药物浓度动态变化的曲线，称其为血药浓度-时间曲线，即时量曲线。
血药浓度变化→反映作用部位药物浓度的变化→药物的效医`学教育网搜集整理应随时间变化。
表现：药效从显效到消失的过程，药效与时间的这种关系成为药物的时效关系。
图2—1为单次口服给药后血药浓度-时间曲线，反医`学教育网搜集整理映药物吸收、分布和消除之间的相互消长的关系。
曲线分为三相：
吸收分布相：曲线的上升段，药物自给药部位迅速吸收，迅速向组织中分布，药物吸收远大于消除。
平衡相：曲线的中间段，药物吸收速率和消除速率相当，体内药量达到暂时的动态平衡，血药浓度的变化趋于平缓。
消除相：曲线的下降段，血药浓度迅速下降。
曲线下面积（AUC）：时-量曲线下医`学教育网搜集整理所覆盖的面积，反映药物在血液中的总量。意义：反映药物的吸收程度，对于同一受试者，AUC大则药物吸收程度高。
曲线又可分为三期：
潜伏期：给药后到开始出现疗效的时间。反映药物的吸收与分布，也与药物的消除有关。
有效期：药物维持在最低有效浓度之医`学教育网搜集整理上的时间。长短取决于药物的吸收和消除速率。
在此期中：
血药浓度有一峰值，称为峰浓度。对于特定的药物制剂，峰浓度与给药剂量成正比。
达到峰浓度所需的时间称为达峰时间，其长短与吸收和消除的速率有关。
C max和T max的大小综合反映药物制医`学教育网搜集整理剂的吸收、分布、排泄和代谢情况。同一受试者C max和T max主要与药物制剂有关。
残留期：血药浓度已降到最低有效浓度以下，直至完全从体内消除的时间。长短取决于药物的消除速率。睡眠药物残留期长在体内有蓄积现象，反复用药易致蓄积中毒。
二、房室模型
房室模型（compartment model）：从速度论的角度出发，建立一个数学模型来模拟机体。将整个机体视为一个系统，再将该系统按动力学特点分为若干个房室。
房室：
（1）抽象概念，将药物转运速率相近的组织器官归纳为一个房室。不代表某个具体的解剖学上的组织器官。
（2）同一个房室中，各组织部位的药量不一定相等，在其间的转运速率是相似的。
药物在体内的转运和消除，按一级过程进行，因此，又称为线性房室模型，其动力学过程为线性动力学。
常见的房室模型有：一室模型和二室模型等。
1.一室模型
一室模型：假定身体由一个房室组成医`学教育网搜集整理，静脉注射给药后，药物能快速分布到全身的体液和组织中，血浆中药物浓度与组织中药物浓度快速达到动态平衡。
静脉注射给药：血药浓度C（对数浓度）－时间t曲线为单指数函数。
计算式：
C=D／V·e -kt=C0·e-kt
C一段时间后的血药浓度，C o为初始血药浓度，注射剂量为D，V分布容积＝D/C0，t 时间，k消除速率常数，e自然对数之底数为2.718。
将C=C o·e-kt改写为：ln（C／C o）=－kt。
lnC对时间t作图，得到一条直线，斜率为k o
按单室模型处置的药物，静注给药医`学教育网搜集整理后，血药浓度（对数浓度）-时间曲线呈直线关系。
因为：血药浓度下降一半所需的时间称为半衰期（t 1／2），C=0.5C o时，得到t1／2=ln0.5／（-k）=0.693／k。可见半衰期与消除速率常数成反比。
2.二室模型
二室模型：根据药物在组织中转运速率的不同，将机体分为中央室和外周室。
中央室：由一些血流比较丰富、膜通透性好的组织（如心、肝、肺、肾等）组成。分布特点：药物易于灌注，药物进入机体后往往首先进入这类组织，血流中的药物可以迅速医`学教育网搜集整理与这些组织中的药物达到平衡。
外周室：难于灌注的组织（如骨、脂肪、静止状态的肌肉等）。分布特点：药物转运速率较慢，组织中的药物与血液中的药物需经一段时间方能达到动态平衡。
药物静脉注射后，血药浓度（对数浓度）一时间曲线呈双指数函数。
计算式：
C=Ae -αt+Be-βt
A和B为指数项系数，α和β分别为分布速率常数和消除速率常数。
按二室模型，半对数血药浓度-时间曲线为双指数曲线，这是二室模型区别于单室模型的重要动力学特征。
曲线分为2相：
静脉给药后血药浓度首先快速下医`学教育网搜集整理降，称分布相，以分布为主。
然后趋于平缓，主要反映药物的消除，称为消除相。
现代药理学研究的主要内容山药效学和药物动力学(简称药动学)构成药物动力学是研究药物体
内过程动态规律的科学，对了解药物作用特点、设计新药及合理用药，都具有重要意义:药效学
是研究药物对机体的作用原理与规律的科学，描述随着浓度变化出现的药理效应，对效应的时间过程进行分析药理学作为一门桥梁学科，连接着医学与药学、基础医学与临床医学，研究目的是
为预防和治疗疾病提供相应的理论依抓和指导用药，而单独研究药效学或药动学，是远远不够的一般认为，药物效应与血_药浓度的关系是自接简单的，但药物浓度与效应的关系则是比较复杂的:的一的药动学或药效学无法解释清楚，必须把两者一结合起来因此，药动学/药效学结合模型( Pharmacokinetic/pharmacodyamic modelinn, PK-PD)应运而生，已一定程度地应用在药理学
研究的多个领域之中20 世纪70年代，Sheine:等在经典的药动学模型理论上，提出了一个假设的效应室l{与中央室相联系，结合传统的药效学，组合出一种新的药动学一药效学结合模型通过模型得到药物效应一药物效应室浓度的正变关系，使难以解释清楚的药效一血药浓度滞后环转化
为现代药理学研究开辟了新的方向.
风云际会at 2008-2-13 11:35:39
“时间依赖性” 与“浓度依赖性”抗生素
“时间依赖型”抗生素：
范围：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑
定义：当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药
浓度，其杀菌效应不会再增加
特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀
灭细菌
“浓度依赖型”抗生素：
范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素
定义：当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌效应
特点：⑴有首次接触效应(first exposure effect)
⑵有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是
剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给
药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性.
常用的药动学和药效学参数近十年来，有关抗感染药物的药动学和药效学取得了很大的发展，有关P K/PD的概念逐渐被人们接受，为了统一概念便于交流，2002年在荷兰奈梅根(Nijmegen)召开的国际抗感染药理学会( internation society of anti-infective pharmacology，ISAP)会议对PK/PD的术语作了统一规定。药动学参数(如AUC、峰浓度)和微生物参数(如MIC)之间的定量关系称之为PK/PD指标(图1)。1)生物利用度(bioavailability)：系指药物从某制剂吸收进全身血循环的速度和程度。通常通过测定药物进入全身血循环的相对量用血药浓度－时间曲线下面积AUC0-∞或尿中排药量表示吸收程度。2) 半减期(h
alf-life，T1/2)：即指血药浓度下降一半所需要的时间。3) MIC：(minimum inhibitory concentration)：最低抑菌浓度，即为能抑制细菌生长的最低的抗菌药物浓度。4) MIC90：能抑制90%以上细菌生长的抗菌药物浓度。5) AUC：24h内稳态血药浓度时间曲线下的面积。即24hAUC或AUC0-24，或AUC 24。6) AUC/MIC：即24hAUC和MIC的比值。7) Peak或Cmax ：血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度。8) Peak/MIC(Cmax/MIC) ：抗菌药物峰浓度和MIC的比值。9) PAE(post antib iotic effect)：抗生素后效应，即在去除抗菌药物后，能够抑制细菌生长的时间。10) sub MIC effect：亚抑菌浓度作用，即在抗菌药物浓度小于MIC时，抗菌药物对细菌的抑制作用。
药代谢公式
第一章概述 一、什么是药物代谢动力学 药物进入机体后，出现两种不同的效应。一是药物对机体产生的生物效应，包括药物对机体产生的治疗作用和毒副作用，即所谓的药效学（pharmacodynamics）和毒理学(toxicology)。另一个是机体对药物的作用，包括药物的吸收（Absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion），即所谓ADME。药物代谢动力学是定量研究药物（包括外来化学物质）在生物体内吸收、分布、排泄和代谢（简称体内过程）规律的一门学科。 第二章药物体内转运 第一节概述 第三节药物的吸收 吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。除了动脉和静脉给药物外，其它给药途径均存在吸收过程。药物从给药部位进入血液循环过程通常用吸收速度和吸收程度来描述。 药物吸收程度通常指生物利用度（bioavailability），即药物由给药部位到达血液循环中的相对量。 口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低，这种现象称之为首过效应(first pass effect)。 第三章药物的代谢研究 第一节药物代谢方式及代谢后的活性变化 一．药物代谢方式 药物进入机体后主要以两种方式消除：一种是药物不经任何代谢而直接以原型随粪便和尿液排出体外；另一种是部分药物在体内经代谢后，再以原型和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。将药物的代谢和排泄统称为消除（elimination）。药物的代谢(metabolism)，也称为生物转化(biotransformation)，是药物从体内消除的主要方式之一。 第一节房室模型及其基本原理 房室模型中的房室划分主要是依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的，只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可归纳成为一个房室 一房室模型是指药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体视为一个房室，称之为一房室模型在药物动力学里把N级速率过程简称为N级动力学，k为N级速率常数。在房室模型的理论中假设药物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速率均符合一级反应动力学，因此其动力学过程属于线性动力学，故房室模型又称线性房室模型，只适合于描述属于线性动力学药物的体内过程。
第三章 药物代谢动力学
第三章药物代谢动力学 一、A1型题 1．药物最常用的给药方法是（） A．口服给药 B．舌下给药 C．直肠给药 D．肌内注射 E．皮下注射 2．弱酸性药物在胃中（） A．不吸收 B．大量吸收 C．少量吸收 D．全部吸收 E．以上不对 3．影响药物吸收的因素不包括（） A.给药途径 B．药物的药理活性 C．剂型 D．药物的分布 E．吸收环境 4．酸化尿液，可使弱碱性药物经肾排泄时（） A．解离↑、再吸收↑、排出↓ B．解离↓、再吸收↑、排出↓ C．解离↓、再吸收↓、排出↑ D. 解离↑、再吸收↓、排出↑ E. 解离↑、再吸收↓、排出↓ 5 .药物的肝肠循环可影响（） A. 药物作用发生的快慢 B．药物的药理活性 C. 药物作用持续时间 D. 药物的分布 E．药物的代谢 6．当以一个半衰期为给药间隔时间恒量给药时，经给药几次血中浓度可达到坪值（） A.1次 B．2次 C．3次 D．4次 E．5次 7．老年人由于各器官功能衰退，用药剂量应为成人的（） A．1/2 B．1/3 C．2/3 D．3/4 E．4/5 8．药物的半衰期长，则说明该药（） A．作用快 B．作用强 C．吸收少 D．消除慢 E．消除快 9．药酶诱导剂对药物代谢的影响是（） A．药物在体内停留时间延长 B．血药浓度升高 C．代谢加快 D．代谢减慢 E．毒性增大 10.弱酸性药物在碱性环境中（） A．解离度降低 B．脂溶性增加 C．易透过血一脑屏障 D．易被肾小管重吸收 E．经肾排泄加快 11．药物排泄的主要器官是（） A．肝脏 B．肾脏 C．肠道 D．腺体 E．呼吸道 12．F列对主动转运的叙述，错误的是（） A．耗能 B．需载体协助 C．有竞争性抑制现象 D. 逆浓度差转运 E．顺浓度差转运
抗代谢抗肿瘤药物AntimetabolicAgents
抗代谢抗肿瘤药物Antimetabolic Agents 抗代谢抗肿瘤药物Antimetabolic Agents 作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。 ()特点： 抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。 由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。 抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。()抗代谢药物分类 嘧啶拮抗剂 嘌呤拮抗剂 叶酸拮抗剂 生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。（一）嘧啶拮抗剂 1. 氟尿嘧啶5-FU 命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮 性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。P236 特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂 抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药 合成 氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化，得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。 结构改造 5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位， 替加氟 双呋氟尿嘧啶5-FU的前药，毒性降低 卡莫夫 去氧氟尿苷(氟铁龙) 选择性较高 2. 盐酸阿糖胞苷 化学名：1β-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶盐酸盐 性质：极易溶于水。 本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果 作用机制：在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。 设计思路：阿糖为核糖的差向异构体，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。
药物化学药物的化学结构与体内代谢转化
药物化学—--药物的化学结构与体内代谢转化 方浩 第一部分概述 对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质（Ｘｅnobiotics)。当药物进入机体后,一方面药物对机体产生诸多生理药理作用,即治疗疾病;另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢.药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子）转变成极性分子,再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构.在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物.因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化,更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。 药物代谢在创新药物发现和临床药物合理应用中具有重要的地位.通过对近十年来许多创新药物在临床失败的案例,科学家们发现与药物代谢有关的问题是创新药物临床研究失败的重要原因。因此当前进行创新药物研究的过程中,应当在候选药物研究阶段就重视考察其药物代谢的相关问题，并将候选药物的代谢问题作为评判其成药性的重要研究内容。在药理学和生物药剂学课程中,对于药物在体内发生的药物代谢转化反应和代谢产物讲述内容较少。因此我们将在药物化学的讲述中,重点从药物代谢酶角度入手，讨论药物在体内发生的生物转化，以帮助大家更好的认识药物在体内所反应的代谢反应以及其与药物发现和临床合理应用的关系。 药物的代谢通常分为两相:即第Ⅰ相生物转化(ＰhaseⅠ)和第Ⅱ相生物转化(PｈａseⅡ)。第Ⅰ相主要是官能团化反应,包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等,在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第Ⅱ相又称为结合反应(Coｎjuｇation)，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合,生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物.但是也有药物经第Ⅰ相反应后,无需进行第Ⅱ相的结合反应，即可排出体外。 第二部分基本概念、基本知识及重点、难点 一、药物代谢的酶(Ｅnzymes foｒDrug Metaｂｏlｉsm） 第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下,对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程.参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化-还原酶和水解酶。本节主要介绍细胞色素P—4５0酶系、还原酶系、过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶。 （一)细胞色素P-450酶系 CYP—45０(Ｃytochｒｏme P-45０enzyme syｓtem,CＹP—4５0）是一组酶的总称，由许多同功酶和亚型酶组成,是主要的药物代谢酶系，在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作用。ＣYP－4５0存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶(Heme—coｕｐｌed monooｘygｅｎaseｓ)、需要NＡＤPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应(包括失去电子、脱氢反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合,同时将另一个氧原子还原成水,从而在有机药物的分子中引入氧。CYP-45０催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应,烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应,仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物的脱胺反应,将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。ＣＹP-4５0还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应(见表1）。 表１CYＰ-4５0催化的一些药物代谢的氧化反应类型
第四章 药物代谢
第四章药物代谢 1．研究药物的代谢有何重要意义？ 答：药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在体内酶的作用下发生的化学转化，把外源性的物质（包括药物和毒物）进行化学处理，使之易于使排出体外。以避免受到这些物质的危害。这是机体在长期进化中形成的一种自我保保护功能。药物代谢的任务是研究代谢的方式，代谢的速率，代谢产物，药物对代谢酶的影响等。药物代谢研究对药物的作用、副作用、毒性、给药剂量、给药方式，药物作用时间、药物的相互作用、对现有药物的合理应用、新药研究等具有重要意义，是药物化学学习的一个重要内容 2．药物代谢反应的分类、举例说明各种类型的代谢反应？ 答：药物代谢反应分为两类：官能团化反应I相反应和结合反应Ⅱ相反应。（1）官能团化反应包括氧化、还原、水解等化学反应–使药物分子在酶的催化下引入或转化成一些极性较大的官能团–如羟基、羧基、氨基和巯基等，代谢产物的极性增大。 ①氧化反应：氧化反应是药物代谢中最常见的反应，大多数药物都可能被氧化，碳原子上形成羟基、或羧基；氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物。如地西泮、普萘洛尔芳环的羟基化、西咪替丁的S-氧化物等。 ②还原反应：分子中引入羟基、氨基等易代谢结合的基团，如羰基还原成醇，进一步与葡萄糖醛酸结合成苷或与硫酸结合成酯而排泄；硝基和偶氮化合物还原成伯胺代谢物，如氯霉素的还原代谢。 ③水解反应：含酯和酰胺结构易被肝、血液或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等也可在体内的酸催化下进行水解，产物的极性较其母体药物强。如：阿托品空间位阻较大，60%以原型排泄；普鲁卡因在体内很快水解，普鲁卡因胺相对稳定，60%以原型排泄。 （2）结合反应–Ⅱ相反应是指药物原型或经官能团化反应后的代谢产物的极性基团与内源性的水溶性的小分子如萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等在酶的催化下，以酯、酰胺或苷的方式结合，形成极好的水溶性化合物，通过肾脏经尿排出体外。 ①与葡萄糖醛酸结合：葡萄糖醛酸的活化形式：尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸（UDPGA），在肝微粒体中在UDPGA转移酶的作用下，生成结合物。 ②硫酸结合：是含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个重要的代谢途经（如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素）。 ③乙酰化结合：芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合，酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原后形成的氨基。一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物。
药物代谢动力学完整版
药物代谢动力学完整版 第二章药物体内转运 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。 一、药物跨膜转运的方式及特点 1. 被动扩散 特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量 2. 孔道转运 特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关 3. 特殊转运 包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性 4. 其他转运方式 包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物 二、影响药物吸收的因素有哪些 ①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用 三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？ 1. 整体动物实验法 能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点： ①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制； ②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立； ③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大； ④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。 2. 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 4. Caco-2细胞模型法 Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点： ①Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息； ②Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运； ③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制； ④可同时研究药物对粘膜的毒性； ⑤试验结果的重现性比在体法好。 缺点： ①酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响； ②缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。
药物化学——抗代谢抗肿瘤药
干扰正常代谢反应进行的物质称为抗代谢物。临床应用的抗代谢抗肿瘤药是叶酸拮抗物、嘌呤拮抗物和嘧啶拮抗物，在体内通过抑制生物合成酶；或掺入生物大分子合成，形成伪大分子，干扰核酸的生物合成，使肿瘤细胞丧失功能而死亡。抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构生物作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2.这种改变应用了电子等排原理。抗代谢抗肿瘤药按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。一、嘧啶拮抗物嘧啶拮抗物有尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物，用于临床的药物例如氟尿嘧啶（Fluorouracil）、替加氟（Tegafur）是尿嘧啶衍生物。盐酸阿糖胞苷（CytarabineHydrochloride）是胞嘧啶衍生物。1.氟尿嘧啶（Fluorouracil）化学名：5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮用氟原子取代代谢物尿嘧啶结构中5位的氢原子，得到抗代谢物氟尿嘧啶。-H与-F为非经典的电子等排体，氟的原子半径与氢的相近，抗代谢物氟尿嘧啶分子的体积与代谢物尿嘧啶分子的体积几乎相等，而且碳氟键很稳定，在代谢过程中不易分解，因此抗代谢物能在分子水平代替正常代谢物。氟尿嘧啶在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶合成酶，使酶失活，抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。氟尿嘧啶抗瘤谱比较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效，但毒副作用较大。对氟尿嘧啶进行结构改造，发展了一些氟尿嘧啶衍生物用于临床，例如替加氟（Tegafur，呋氟尿嘧啶）、卡莫氟（Carmofur）等，二者均为氟尿嘧啶的前体药物，在体内转变为氟尿嘧啶发挥抗癌作用，不良反应较轻。 2.盐酸阿糖胞苷（CytarabineHydrochloride）化学名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶及少量渗入DNA中，阻止DNA的合成，发挥抗肿瘤作用。阿糖胞苷口服吸收较差，需注射给药。由于该药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷，因此需要静脉连续滴注给药，才能得到较好效果。盐酸阿糖胞苷临床用于急性粒细胞白血病。为了延长的作用时间，将阿糖胞苷氨基酰化例如依诺他滨（Enocitabine），或环化形成环胞苷（Cyclocytidine），他们在体内代谢转变为阿糖胞苷而起作用，作用时间长，副作用较轻。 二、嘌呤拮抗物巯嘌呤（6-Mercaptopurine）化学名：6-嘌呤巯醇一水合物巯嘌呤为黄色结晶性粉末。化学结构为嘌呤环（芳香环）的6位有巯基取代，性质不稳定，遇光易变色。化学结构与黄嘌呤类似，在体内转变为有活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成，可用于各种急性白血病的治疗。三、叶酸拮抗物叶酸是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。用于临床的例如甲氨喋呤（Methotrexate，MTX）。甲氨喋呤（Methotrexate，MTX）化学名：L-（+）-N-[4-[[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]甲胺基]苯甲酰基]谷氨酸性质： 1.甲氨喋呤为橙黄色结晶性粉末，几不溶于水。具酸、碱两性，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱液。 2.在强酸性溶液中不稳定，酰胺键易被水解，失去活性。用途：甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂，对酶的抑制几乎是不可逆的，通过抑制二氢叶酸还原酶，抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。临床用于急性白血病和绒毛膜上皮癌。临床上常与亚叶酸钙合用降低毒性。
药物化学结构与药物代谢
第三节药物化学结构与药物代谢 第一部分概述 药物代谢定义：指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变为极性分子，再通过人体的正常系统排除体外。 药物的生物转化（Drug Biotransformation） 转化在体内酶的作用下进行 代谢的意义：能把外源性的物质（Xenobiolic），进行化学处理 —包括药物和毒物 —失活，并使排出体外 在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力 —避免机体受到毒物的伤害 代谢反应的分类：官能团化反应—第Ⅰ相反应（Phase Ⅰ） 结合反应—第Ⅱ相反应（Phase Ⅱ） 官能团化反应：是体内的酶对药物分子进行氧化、还原、水解等化学反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露极性基团——如羟基、羧基、氨基和巯基等，使代谢产 物的极性增大，利于结合反应 结合反应：将第一相中药物产生的极性基团，在酶的作用下，与体内的内源性的小分子成分（如葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等）结合，（以酯、酰胺或苷的方式）生成 极性大，易溶于水和易排出体外的结合物，可通过肾脏经尿排出体外 药物代谢：有较大的甚至决定性的影响的包括:药物的作用、副作用、毒性；给药剂量，给药方式，药物作用的时间；药物的相互作用等 第二部分：药物代谢的酶 一、细胞色素P450酶系（CYPs） 主要的药物代谢酶系，其催化的总反应是： 代谢的酶主要存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中；主要是通过活化分子氧，是其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧；CYP-450属于体内的氧化还原酶系，除了催化上述氧化反应外，还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺；CYP-450是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。 二、还原酶系 主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子，加氢反应，脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变为羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外；另一个重要的酶系是醛酮还原酶：一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。 三、过氧化物酶和其它单加氧酶 以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化和1.4-二氢吡啶的芳构化；其他的过氧化酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶，过氧化氢酶及水过氧物酶。 四、水解酶 主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多数存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解；包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶；通常酰胺类化合物比脂类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分
抗代谢药
抗代谢药 抗代谢药：影响核酸生物合成的药物。 抗代谢药是指能与体内代谢物发生特异性结合，从而影响或拮抗代谢功能的药物，通常它们的化学结构与体内的核酸或蛋白质代谢物相似。 其作用方式有两种： 其一，两者竞争同一酶系，影响酶与代谢物间的正常生化反应速率，而减少或取消代谢物的生成； 其二，以"伪"物质身份参与生化反应，生成无生物活性的产物，而阻断某一代谢，致使该合成路径受阻。 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是叶酸拮抗药用于治疗儿童急性白血病，疗效显著。 也用于治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、头颈部肿瘤及消化道癌等。 6－巯嘌呤 6-巯嘌呤是嘌呤拮抗药。其化学结构与次黄嘌呤相似，为嘌呤核苷酸合成抑制剂。 在体内，经次黄嘌呤－鸟苷酸酶（HGPRT）的催化，6－MP首先转变成硫代肌苷酸，后者阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，从而干扰嘌呤代谢、阻碍DNA合成，使肿瘤细胞不能增殖。 6－MP→次黄嘌呤－鸟苷酸酶→硫代肌苷酸→阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸。 对S期细胞及其他期细胞有效。 临床主要用于儿童急性淋巴母细胞性白血病的维持治疗，亦用于治疗急性或慢性非淋巴细胞性白血病。 5－氟尿嘧啶 1.药理作用和临床应用 5－氟尿嘧啶是嘧啶拮抗药。 5－FU在细胞内转变成5－尿嘧啶脱氧核苷酸后才发挥作用。 其抗肿瘤谱广，对多种肿瘤尤其是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好。临床用于治疗食道
癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌及肝癌， 也可用于治疗卵巢癌、子宫癌、鼻咽癌、膀胱癌及前列腺癌等。 常参与组成几种联合治疗方案，是重要的抗癌药物之一。 局部应用其软膏剂，治疗恶变前皮肤角化和表浅基底细胞瘤，但不用于浸润性皮肤癌。 2.不良反应 静脉滴注后常见消化道反应，且最早出现； 一般于用药后第二周出现骨髓毒性，常表现为白细胞及血小板减少；
药物代谢
药物代谢 一、概述 代谢是在酶参与之下的生物转化过程。药物的代谢产物通常比原形药物的极性增大，更适于肾脏排泄和胆汁排泄。多数药物代谢后其活性减弱或失去活性，但也有些药物经代谢转变成药理活性物质。例如百浪多息生物转化为磺胺、可待因转化为吗啡等。 二、药酶和药物代谢部位 （一）药酶与药物代谢酶系 参与药物体内代谢的酶统称为药酶。体内的药酶主要有微粒体药物代谢酶系与非微粒体药物代谢酶系。 1.微粒体药物代谢酶系微粒体是指肝组织匀浆、离心、除去细胞核和线粒体并再离心后沉淀下来的内质网囊泡碎片。哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶。它是肝微粒体中最重要的一组氧化酶，不是一组特异性很强的酶系统，除肝脏之外还主要存在于肾脏、胃肠道、皮肤和肺等组织细胞的内质网的亲脂性膜上，催化氧化、还原和水解反应。 2.非微粒体药物代谢酶系非微粒体酶系又称Ⅱ型酶，除肝脏外也存在于血液及其他组织，主要催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙酰化反应。非微粒体酶在肝脏和血浆、胎盘、肾、肠黏膜及其他组织中均有存在。通常，凡是结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都由这组酶系代谢。 有些药物能影响肝药酶的活性，使药物代谢诱导或抑制。如苯巴比妥可诱导肝微粒体P450酶系，使口服降血糖药、糖皮质激素类、保泰松等代谢加速，作用减弱；肝药酶抑制药如异烟肼、氯霉素、西咪替丁等能减慢肝转化药物，使药效加强或延长。 （二）药物代谢的部位 1.肝脏肝脏是药物代谢的最主要器官。肝脏的代谢以氧化反应为主。药物代谢的第I相反应如氧化、还原、水解和第Ⅱ相反应中的葡萄糖醛酸结合与甲基化通常在微粒体中进行。脱氨基氧化、氨基酸结合等反应主要在线粒体中进行。 2.其他部位包括消化道、肺、皮肤、脑、肾脏、鼻黏膜等。 （三）首过效应 经胃肠道吸收的药物，在到达体循环前，首先经过门静脉进入肝脏，在首次通过肝脏的过程中，有相当大的一部分药物在肝组织被代谢或与肝组织结合，使进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“首关效应”。有首关效应的药物生物利用度低。 三、药物代谢反应的类型 1.第一相反应是药物代谢过程的第一阶段，包括氧化反应、还原反应和水解反应。第1相反应通常是脂溶性药物通过反应生成极性基团，比如药物结构中增加了羟基、羧基、氨基、亚氨基、硫醇基等极性基团，分子的水溶性增大，利于排泄。 2.第二相反应第Ⅱ相反应包括葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、氨基酸结合、甲基化、乙酰化等。通常形成水溶性更大、极性更大、药理活性通常降低的化合物，更易于排出体外。 四、影响药物代谢的因素 1.给药途径“首关效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因。 2.给药剂量和剂型 （1）剂量对代谢的影响：当体内药物量增加到一定程度，达到药物代谢酶的最大代谢能力时，代谢反应会出现饱和现象，不再随剂量增加而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高，引起中毒反应。有些药物在治疗剂量范围内，就会产生代谢饱和现象。 （2）剂型对代谢的影响：剂型对代谢的影响主要针对一些会在胃肠道代谢的药物。 3.酶抑或酶促作用
常用的药物代谢动力学参数包括那些
常用的药物代谢动力学参 数包括那些 Prepared on 24 November 2020
常用的药物代谢动力学参数包括那些. （1）.表观分布容积 表示体内药量与血药浓度之间相互关系的一个比列常数。即体内药量按血浆中同样浓度分布时，所需体液的总容积。其数值反映了药物在体内的分布程度。表观分布容积是一个假设的容积，是假定药物在体内均匀分布情况下求得的药物分布容积，其意义在于：可计算出达到期望血浆药物浓度时的给药剂量；可以推测药物在体内的分布程度和组织中摄取程度。 （2）.血浆药物浓度 指药物吸收后在血浆内的总浓度，包括与血浆蛋白结合的或在血浆游离的药物，有时也可泛指药物在全血中的浓度。药物作用的强度与药物在血浆中的浓度成正比，同时药物在血浆中的浓度也随时间变化。 （3）.血药浓度—时间曲线 指给药后，以血浆（或尿液）药物浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘制的曲线，简称药—时曲线，如图：
(4).血浆药物峰度浓度 简称峰浓度，指药—时曲线上的最高血浆药物浓度值，即用药后所能达到的最高血浆药物浓度，常以符号C max表示，单位以 ug/mL或者mg/L来表示。药物血浆浓度与药物的有效性与安全性直接相关。一般来说，峰浓度达到有效浓度才能显效，浓度越高效果越强，但超出安全范围则可出现毒性反应。另外，峰浓度还是衡量制剂吸收的一个重要指标。 （5）.血浆药物浓度达峰时间 简称达峰时间，指在给药后人体血浆药物浓度曲线上达到最高浓度（峰浓度）所需时间，常以符号t max表示，单位一小时或分钟表示。达峰时间短，表示药物吸收快、起效迅速，但同时消除也快；而达峰时间长，则表示药物吸收和起效较慢，药物作用持续的时间也越长。达峰时间是应用药物和研究自己的一个重要指标。（6）.血浆生物半衰期
药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化
药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化 方浩 第一部分概述 对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质(Xenobiotics)。当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构。在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。 药物代谢在创新药物发现和临床药物合理应用中具有重要的地位。通过对近十年来许多创新药物在临床失败的案例，科学家们发现与药物代谢有关的问题是创新药物临床研究失败的重要原因。因此当前进行创新药物研究的过程中，应当在候选药物研究阶段就重视考察其药物代谢的相关问题，并将候选药物的代谢问题作为评判其成药性的重要研究内容。在药理学和生物药剂学课程中，对于药物在体内发生的药物代谢转化反应和代谢产物讲述内容较少。因此我们将在药物化学的讲述中，重点从药物代谢酶角度入手，讨论药物在体内发生的生物转化，以帮助大家更好的认识药物在体内所反应的代谢反应以及其与药物发现和临床合理应用的关系。 药物的代谢通常分为两相：即第Ⅰ相生物转化(PhaseⅠ)和第Ⅱ相生物转化(PhaseⅡ)。第Ⅰ相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第Ⅱ相又称为结合反应(Conjugation)，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。但是也有药物经第Ⅰ相反应后，无需进行第Ⅱ相的结合反应，即可排出体外。 第二部分基本概念、基本知识及重点、难点 一、药物代谢的酶(Enzymes for Drug Metabolism) 第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化—还原酶和水解酶。本节主要介绍细胞色素P-450酶系、还原酶系、过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶。 （一）细胞色素P-450酶系 CYP-450(Cytochrome P-450 enzyme system，CYP-450)是一组酶的总称，由许多同功酶和亚型酶组成，是主要的药物代谢酶系，在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作用。CYP-450存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶(Heme-coupled monooxygenases)、需要NADPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应(包括失去电子、脱氢反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应,胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应(见表1)。 表1 CYP-450催化的一些药物代谢的氧化反应类型
药物在肝脏内的代谢
药物在肝脏内的代谢 药物在肝脏内的代谢 一、药物在肝内的生物转化 肝脏在药物(或外源性毒物)的代谢与处置中起着十分重要的作用,大多数药物与毒物在肝内经生 物转化作用而排出体外。肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程,从而影响药物的疗效与不良 反应。另一方面,药物的代谢过程中的产物,可以造成肝损害。药物在肝内所进行的生物转化过程,可分为两个阶段:①氧化、还原与水解反应;②结合作用。 (一)第一相反应 多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网(微粒体)处进行。此系由一组药酶(又称混合功能氧化酶系)所催化的各种类型的氧化作用,使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因(如羟基),从而增加其水溶性。有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解,脱去原来的烷基或氨基等。其反应可概括如下: D+A→DA NADPH+DA+H+→DAH2+NADP- DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP- (注:D=药物;A=细胞色素P450) 药酶就是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系,其中最重要的就是细胞色素P450,其她有关的酶与辅酶包括:NADPH细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱与NADPH等。细胞色素P450(以下简称P450)就是一种铁卟啉蛋白,能进行氧化与还原。当外源性化学物质进入肝细胞后,即在光面内质网上与氧化型P450结合,形成一种复合物,再在NADPH细胞色素P450还原酶作用下,被NADPH所提供的电子还原,并形成还原型复合物。后者与分子氧(O2)作用,产生含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与O2形成H2O,同时药物(或毒物)被氧化成为氧化产物。 细胞色素P450:药物代谢的第一相反应,主要在肝细胞的光面内质网(微粒体)进行,此过程系由一组混合功能氧化酶系(又称药酶)所催化促进,其中最重要的就是P450与有关的辅酶类。P450酶系包括二个重要的蛋白质组分:含铁的血红素蛋白与黄素蛋白,后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体。药物与P450结合位点与血红素分子非常接近,有利于电子的转移。药物与氧化型P450结合,此时血红素的铁为三价铁(Fe3+),通过NADPH还原酶的作用,将NADPH的电子转移给P450,使其还原,血红素铁成二价(Fe2+)。还原型的P450药物复合物与氧分子作用,成为含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与氧生成H2O,同时药物也被氧化,P450又成为氧化型(Fe3+)。如此反复循环,使药物进行第一相的代谢。 P450实际上为同一家庭的多种异构型。迄今为止,人类P450的基因已发现有27种,编码多种P450。基本上分成至少4个基因族,又可进一步区分为不同亚族。其分类为CYP1,CYP2,CYP3与CYP4,亚族的分类按英语A、B、C……与阿拉伯数字1,2,3,……进一步分类。按其功能,人类的P450可分成二类。CYP1,2,3,主要代谢外源性化合物,如药物、毒物等,有交叉的底物特异性,常可被外源性物质诱导,在进化过程中,其保守性差。GYP4则主要代谢内源性物质,有高度特异性,通常不能被外源性物质诱导,在进行过程中相对保守。此类P450在类固醇、脂肪酸与前列腺素代谢中起作用。在药物代谢中起重要作用的 P450。 表39-1具有代表性药物代谢CYP1,CYP2与CYP3亚家族 P450亚族代谢的底物(药物) CYP1A2 氧阿米替林,咖啡因,氟哌啶醇,茶碱,她克林,西咪替丁 CYP2B6 环磷酰胺 CYP2C 卡马西平,环磷酰胺,地西泮,布洛芬,奈普生,奥美拉唑,苯妥英,普奈洛尔,甲苯磺西脲 CYP2D6 异喹胍,大多数β受体拮抗剂,氧阿米替林,氯丙嗪,可待因,右美沙芬,恩卡尼,氟哌啶醇,去甲替林,维拉帕米 CYP2E 对乙酰氨基酚,乙醇,氟烷 CYP3A 胺碘酮,卡马西平,西沙必利,可卡因,皮质醇,环孢素,氨苯砜,地塞米松,地尔硫草,红霉素,丙米嗪,利多卡因,洛伐她汀,硝苯地平,孕酮,她克莫司,她莫昔芬,睾丸酮,丙戊酸盐,维拉帕米,长春新碱,华法令 一般说来,药物经过第一相的氧化、还原等作用,变为极性与水溶性较高而活性低的代谢物,再经过第二相的结合作用,通过胆汁或尿液排到体外。但有些药物,在P450药酶作用下,转化为对肝细胞肝毒性的代谢物。 (二)第二相反应
第三章 药物代谢动力学
药动学 一、名词解释： 1．药酶2．微粒体酶3．药酶诱导剂4．药酶抑制剂5．吸收6．分布7．代谢(生物转化) 8．排泄9．肝肠循环10．首过效应〔第一关卡效应) 11．血浆半衰期(T1/2) 12．坪值13．一室开放模型14．二室开放模型15．一级动力学16．零级动力学17．一级动力学消除18．零级动力学消除19．血脑屏障20．胎盘屏障21．生物利用度22．被动转运23．生物半衰期 二、填空题 1．药物必须穿透血脑屏障，才能对________________起作用。 2．药物的生物转化要靠________________的促进，主要是 3．有的药物经_______随_______排入_______后，被肠腔再吸收，形成肝肠循环。4．药物的消除包括_______、_______。 5. 大多数药物为弱酸性或弱碱性药物，它们以_______转运方式通过胃肠道粘膜吸收，其吸收速度和量与药物的_______和_______及胃肠道的_______有关。 6．碱化尿液可以使苯巴比妥钠从肾排泄_______，使水杨酸钠从肾脏排泄 _______。 7．多数药物在肝脏受_______的催化而发生化学变化。 8．生物利用度是_______与_______ 的比例。 9．影响药物体内分布的因素有_______、_______、_______、_______。 10.药物作用的强度和持续时间取决于药物在体内_______、_______。 11.药物药理作用基本上取决于药物在_______的浓度，而药物的_______对此有决定性的影响。 12．欲加快药物的排泄速度可采取_______和_______的方法。
药物代谢机制
药物的代谢 药物代谢指的是药物经过转化后其药理活性发生改变。大多数药物失去活性，成为灭活，少数药物可以被活化而出现药理活性，如可待因在肝脏去甲基后变成吗啡而生效。 药物代谢过程分为2个时相4种类型，Ⅰ相包括氧化、还原、水解反应，使药物分子结构中引入或暴露出极性基团，如产生羟基、羧基、巯基、氨基等。Ⅱ相为结合反应，是药物分子结构中的极性基团与体内的化学成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等经共价键结合，生成极性大易于溶于水的结合物排出体外。 （1）氧化：微粒体酶参与的氧化有硫氧化、氮氧化、烯氧化、环氧化、嘌呤氧化、羟基化等。非微粒体参与的氧化有醇氧化、醛氧化、胺氧化，如乙醇的脱氢氧化。 （2）还原：微粒体酶参与的还原有硝基还原、偶氮还原等。如氯硝西泮的硝基还原。非微粒体酶参与的还原有醛类还原等，如水合氯醛还原成三氯乙醇。 （3）水解：微粒体酶参与的水解有酯键水解、酰胺键水解、糖苷水解等，如哌替啶的酯解。非微粒体酶参与的水解有酯键水解、肽解等，如阿托品被血浆中的酯酶水解。还有的药物可同时被两种酶水解，如普鲁卡因可被血浆中的假性胆碱酯酶和肝微粒体酶水解，分别生成对氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇。 （4）结合反应及其共同规律：必须由体内提供结合基团或结合物；多数结合基团或结合物需要预先活化；结合反应时需要机体提供能量；参与的酶多数是非微粒体酶中的专一性酶。 ①葡萄糖醛酸结合：是体内最多见的结合反应。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸是活化的结合物，在葡萄糖醛酸转移酶催化下与药物的各种暴露基团结合，可生成不同类型的葡萄糖醛酸苷。 ②乙酰化：在乙酰转移酶催化下将乙酰基结合到氨基、磺酰基和肼基上。值得注意的是：乙酰化物的水溶性明显降低，易形成结晶；乙酰转移酶的活性在人群中差异较大，药物代谢速率可分为快代谢型和慢代谢型两类。 ③其他如硫酸转移酶催化硫酸结合到含羟基的酚或醇类、含氨基的芳香胺类药物。谷胱甘肽-S-转移酶催化还原型谷胱甘肽与某些卤化有机物、环氧化物结合。甲基转移酶催化甲基结合到某些药物，形成N-甲基化、O-甲基化、S-甲基化衍生物。