生物制造工程的研究与应用

先进制造技术课程大作业2014年10月

生物制造工程的研究与应用

摘要：本文详细阐述了生物制造工程的概念、内涵和学科背景，分析了生物制造工程的研究方向和技术难题，同时介绍了生物制造目前在医学领域的具体应用现状。

关键词：生物制造研究方向应用

0 前言

生物制造工程是融入生命科学、材料科学和制造技术的交叉学科，21世纪，生物制造工程将会领导科技的潮流，为人类的健康、环境的保护和可持续发展做出重大的贡献。

1概念介绍

生物制造的概念最早在20世纪70年代就有人提出。随着生命科学和制造科学的快速发展，尤其是快速成形技术在生命科学领域的日益广泛应用，其定义也逐渐清晰明确起来，人们对生物制造的认识逐步深入，对其概念也逐渐达成了较为一致的认识，并将其概念的定义分为宽泛和狭义2个方面[1]。

宽泛定义为：包括仿生制造、生物质和生物体制造，涉及生物学和医学的制造科学和技术均可视为生物制造，用BM--Bio—manufacturing表示。

狭义定义为：主要指生物体制造，是运用现代制造科学和生命科学的原理和方法，通过单个细胞或细胞团簇的直接和间接受控组装，完成具有新陈代谢特征的生命体成形和制造，经培养和训练，完成用以修复或替代人体病损组织和器官。从某种角度上讲，生物体制造也可视为是上世纪80年代出现的组织工程(Tissue Engineering)的拓展和延伸。

清华大学颜永年教授认为任何复杂的生命现象都可以用物理、化学的理论和方法在人工条件下再现，组织和器官是可以人工制造的；生物体制造不是制造生命，它并不涉及生命起源的问题，而是用有活性的单元和有生命的单元去“组装”成具有实用功能的组织、器官和仿生产品。并对生物制造的定义给出了较为全面且被公众所广泛接受的解释，颜教授认为生物制造是将制造科学与生命科学相结合，在微滴、细胞和分子尺度的科学层次上，通过受控组装完成器官、组织和仿生产品的制造科学和技术总称[2]。

简单的理解，生物制造是将生命科学和材料科学的知识融入到制造技术中，在各种交叉技术(信息技术、生物智能等)的支持下，运用先进的制造模式和方法来生产具有一定生物功能的组织和器官。

2学科基础

2.1 制造科学

市场竞争加剧，产品更新换代速度加快人们对产品多样化的需求增加，对制造技术提出了许多新的挑战。半个世纪以来，以计算机为代表的信息技术飞速发展，支持了制造技术迎接这些挑战。许多先进制造技术应运而生，例如柔性制造系统（FM S）、计算机集成制造系统（CIMS）、并行工程（C E）、精良工程（LP）、智能制造系统（IMS）、虚拟制造系统（VMS）等[3]。尤其近年来，全球范围的网络技术革命，以及由这场革命所营造的网络环境，给人类生活带来了空前的前方为影响，虚拟企业、远程制造等技术也在蓬勃发展。

制造技术的发展在创造物质文明的同时也造成了对环境的污染和破坏，以及对资源的过渡消耗。如今，人们越来越关注保护环境和可持续发展。因此，生物可降解材料成为制造业的首选。除此之外，传统制造过程中，金属的熔炼、热加工、切削等都会产生环境污染，因此，借鉴生物成形来避免制造过程中的污染。

2.2 材料科学[4]

新材料既是当代高技术的重要组成部分，又是高科技得以发展和应用的物质基础。一切高技术及其产业发展，都必须以新材料为基础和先导，紧密地依赖于新材料的研究开发和生产。目前，材料科学正向高性能、高功能、防生化、智能化、轻量化、复合化、低维化、极限化、设计化和综合化发展，各种高强度、高韧性、耐高温、耐低温、耐磨损、抗腐蚀、抗疲劳的新型材料层出不穷。

智能材料主要有形状记忆合金、压电陶瓷、光导纤维、电流变体、磁致伸缩材料等，现已成为材料科技领域的一个重要分支和研究热点，并孕育着新的突破和大的发展。各种仿生材料，要求其强度和弹性适当，有一定的耐疲劳、耐磨损、耐腐蚀性，并与人体组织有很好的相容性。它们的强度和弹性适当，可对人体组织器官（如牙齿、骨骼、血管、皮肤、韧带、鼻、喉、心脏瓣膜等）进行矫形、修补、再造。以维持其原有功能，从而保障人类的健康和长寿。

2.3 生命科学

生命科学是研究生命现象、生命活动的本质、特征和发生、发展规律，以及各种生物之间和生物与环境之间相互关系的科学。用于有效地控制生命活动，能动地改造生物界，造福人类生命科学与人类生存、人民健康、经济建设和社会发展有着密切关系，是当今在全球范围内最受关注的基础自然科学。生命科学研究不但依赖物理、化学知识，也依靠后者提供的仪器，如光学和电子显微镜、蛋白质电泳仪、超速离心机、X-射线仪、核磁共振分光计、正电子发射断层扫描仪等等，举不胜举。生命科学学家也是由各个学科汇聚而来。学科间的交叉渗透造成了许多前景无限的生长点与新兴学科。

目前，人类已经可以按照自己的意愿，设计出新的生物基因蓝图，然后像建筑工地那样制造出全心的生命体。这一切的基础就是生命科学。克隆技术、人类干细胞培养、遗传密码破译、人类基因组成大规模测序计划、转基因技术都是在生命科学方面的重大突破。

3 研究方向

3.1 材料学的研究

新材料既是当前高技术的重要组成部分，又是高技术得以发展和应用的物质基础。生物制造中加工的对象是各类生物材料。一方面需要通过合成和改性获得具有所需性能的生物材料。另一方面还要研究成形过程对于生物材料性能的影响。具体的有：人工骨、人工软骨、抗生素缝释人工骨、带软骨半关节面的人工骨、软骨细胞活体构型和肝细胞活体构型的生物材料合成、成形性能和表面化学性能的改进；生物材料的组成、微观结构与其可成形性和生物学性能的关系；快速成形工艺对材料的生物学性能和力学性能的影响等。

3.2 仿生CAD建模的研究

CAD建模是制造一个复杂零件的基础，同样，在生物制造中仿生建模也是核心内容。人体器官的解剖学数字模型是生物制造的前提之一。基于CT、MRI断层扫描技术获得的器官信息，开发相应的软件系统，然后重构有效的能描述器官复杂组织成分、功能梯度的数字化模型。其中涉及的优化设计和建模问题主要有：人体器官建模理论及方法学，生物建模的数据处理和传输，人体器官及组织解剖学数据的压缩、处理和重构，解决血管化功能和组织基体结构和系统优化等[5]。以骨骼建模为例：利用医用CT进行断面扫描，以获取骨骼外腔数据，用特征数据点重构骨骼外形的三维CAD，然后利用CT断面资料直接重构骨髓腔CAD，最后进行骨骼骨质组织的CAD建模，通过电子显微镜观察骨骼微小尺寸以及分布规律，最终建立骨质组织微结构数学模型。

3.3 生物活性组织工程化制造

生物活性组织的工程化制造的研究主要包括人工骨、人造肺、肾、心脏、皮肤等的工程化制造方法。将组织工程材料与快速成型制造结合，采用生物相容性和生物可降解性材料，制造生长单元的框架，在生长单元内部注入生长因子，使各生长单元并行生长，以解决与人体的相容性与个体的适配性，以及快速生成的需求，实现人体器官的热工制造[4]。

例如，西安交通大学快速成形及制造研究中心与第四军医大学合作，正在进行人工生物活性骨骼的研究，这项技术可以使人工替代骨骼的生产周期大大缩短，从目前的几周降为几天或几小时，而且具有极好的生物可降解性。

3.4 器官制造工艺技术

器官制造工艺指在数字器官模型的驱动下，将细胞、支架材料和生长因子进行受控和自组装，制造类似天然人体器官的方法[4]。现有的低温沉积制造、细胞打印、生物绘图以及细胞三维直接受控组装等工艺已不能满足生物制造诸多需求。多细胞、多材料空间精确受控组装的工艺开发和研究成为必然。不同细胞或外基质材料贮存在不同的料腔内，根据数字模型中某一位置的细胞、基质材料的实际成分比例，采用多喷头工艺分别按需输送，或使用带有多材料源输送-成分受控混和机构的单喷头，实现细胞等生物活性材料团簇的精确空间定位，组装成具有模仿天然人体器官的复杂梯度物理结构。

3.5 器官制造的细胞来源

人体器官是由细胞组成的，来自于患者本身的细胞是必不可少的“材料”。由于取自相应器官的

细胞数量不多，分化和扩增能力受限，细胞来源就成为一个巨大的瓶颈。于细胞是来自体内的一类性状较为原始、增殖活性和分化潜力巨大的细胞，通过对从人体获得干细胞，对其定向诱导分化与种子细胞规模化扩增研究，可以得到巨量的各种不同细胞，将成为器官制造的细胞主要来源，为体外构建人体组织和器官提供重要的基础。

4 应用现状

4.1 人体骨骼修复

人体骨骼是维持人类身体结构与运动的物质基础，一旦发生大面积的缺失，例如由于肿瘤或车祸等造成的截肢或颜面部的缺陷等，如果没有相应的骨骼替代物进行补充修复，会造成畸形甚至残疾。由于骨与关节的外形结构复杂，特别是关节连接如同零部件的装配，需要结合件的结构相配，以实现身体或面部外形及骨骼生理功能[6]。

生物制造在矫形修复中的应用主要是在颅骨、耳骨盆等个体化仿真要求高的组织和器官修复中的应用。以金属或非金属为原材料的假肢以及其与活体的界面生命活性化的应用正在逐渐深入研究。个性化耳朵、颌骨等的再造与修复、整容性颌骨再造、体内植入型颅骨支承，及其他修复性医疗器件的设计与制造都已随着生物制造的发展逐渐成熟，现已形成多个以产品研发方向和以生物制造为核心的技术路线。

我国于2001年首次在利用个性化人造颅骨技术为颅骨破损达6cm×6cm的患者成功修补了颅面骨。西安交通大学利用光固化快速成型技术的优势，建立了以CT图像为数据源的三维设计方法及基于快速成型(RP)技术的制造系统，提出了骨骼替代物的结构重建方法，即以三维反求技术和人体骨骼解剖生理学数据为基础的个性化骨骼替代物的设计体系。清华大学和第四军医大学全军骨科研究所及中国科学院化学研究所合作，以PLGA/TCP为原料，采用低温沉积制造(LDM)工艺制成的孔隙体人工骨支架，复合bBMP、bFGF等生长因子，成功修复了兔桡骨15mm节段性骨缺损和犬桡骨20m m节段性缺损及兔关节软骨缺损。

4.2 人工器官制造

人工器官制造就是在体外再造一些具有一定生理与生化功能的人体组织器官，以达到修复或重建坏损组织器官的目的[2]。最早的人造器官是简单机械性的，如心室辅助装置和全人工心脏，还有各种没有或低生物活性的高分子材料制造的皮肤、血管、心血管等，后来逐渐由原来的简单机械性发展为半机械性、半生物性，如混合性生物人工肝脏等，再发展到今天利用生物制造技术制造出完全类似于生物自身器官的人造生物型组织器官。如利用细胞三维受控组装、组织工程支架实现人工器官制造。我国已在人工器官制造和应用方面取得了较大成果，尤其在外科医学方面。我国曹谊林教授在裸鼠身上移植了世界上第一个个性化人造耳，先用高分子化学材料聚羟基乙酸做成人造耳的模型支架，然后让细胞在这个支架上繁殖生长，支架最后会自己降解消失。再将裸鼠的背上割开一个口，然后将已培养好的人造耳植入后缝合。现在该技术已开始应用于临床试验阶段。

在全功能内脏器官方面，由于其结构复杂，涉及细胞种类数量众多，细胞和组织的调控及再生机理尚不很明确，血管网的构建尚未很好解决，如何在体外实现人工制造并获得类似天然器官功能的表达，其机理还待继续研究和阐明[1]。血管重建在复杂器官的体外构建中具有十分重要的意义。国内外都进行了各种途径的尝试，并有部分产品面市，但如何应用于器官重建，还有很长一段路需要走。国内以清华大学的研究为例，研发了多分支、多层结构血管支架的RP溶芯-沉积成形技术。

5 结论

生物制造工程的研究已经取得了一定的进展，可行性得到了公认，但是发展依然不成熟，还有许多关键问题和技术难点没有得到很好的解决，有待于进一步去探讨。只有继续夯实材料科学、制造技术、生物学等基础性、工具性的学科并加深各交叉学科间的融合，才能突破传统制造科学和生命科学间的鸿沟，实现突破式、跨越式的发展，从而打造一个全新的生物制造世界。

参考文献

[1]颜永年，刘海霞，李生杰，熊卓，王小红. 生物制造工

程的发展和趋势[J].中国科学基金.2007（2）:65-68. [2]刘水英，李新生，杨智勇，马娇燕，韩豪.中国生物制造

研究现状与展望[J].安徽农业科学.2013，41（24）：9930-9933.

[3]杨世昌.先进制造技术[M].天津：2003.15-65.

[4]卢秉桓，吴永辉，李涤尘，王臻.将在21世纪崛起的生

物制造工程[J].中国机械工程.2001,11（1）：149-153. [5] 林岗，徐家民，马莉.生物制造——制造科技与生命科学

的完美组合[J].机械制造.2006，44（500）：46-48.

[6] 连芩，刘亚雄，贺健康，王玲，靳忠民，李涤尘，卢秉

45-50.

恒.生物制造技术与发展[J].中国科学工程.2013,15（1）：