国产与原研伊马替尼治疗初发慢性髓性白血病慢性期患者有效性和安全性比较的单中心、前瞻性队列研究解析
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如何确保药品的安全性和有效性
如何确保药品的安全性和有效性 XXX XXX学院XXX班 [摘要]人民的健康素质，关系到经济社会的可持续发展，关系到社会主义和谐的建设，关系到中或民族的利益。但目前我国的药品安全性和有效性所暴露的问题，引发了一系列社会问题，已经对社会和谐带来不利影响，因此确保药品安全性和有效性成为目前应当重视的重要问题之一。本文首先介绍了什么是药品安全性和有效性以及确保药品安全性和有效性的必要性，并从药品的来源、研究与开发、生产、储存和销售方面阐述了如何确保药品的安全性和重要性。 [关键词] 药品、安全性、有效性、原料、研发、生产销售、储存、全面质量控制 [正文] 一、什么是药品的安全性和有效性 我国《中华人民共和国药品管理法》规定：“药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。” 药品的质量特性包括了安全性和有效性。有效性即药物的疗效，是衡量药品质量的关键特性。有效性是指在规定的适应症、用法和用量条件下，药品能满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的性能。而安全性是指按规定的适应症、用法、用量使用药物后，人体产生毒副反应的程度。[1] 二、确保药品安全性和有效性的必要性 药品的使用对象是患者，大多数患者缺乏识别、正确使用、判断药品质量的基本知识，因此由药品质量引起的医药事故在我国频繁发生。 从2006年以来，“齐二药”事件、“鱼腥草”事件、“欣弗”事件、“刺五加”事件、“茵栀黄”事件，“清开灵”事件、“糖脂宁”事件、“双黄连”事件等等，重大医药事件不断发生，不断触动着公众脆弱的神经。 据评估，中国每年约有5000万人住院，其中至少250万人是因药品不良反应住院，50万人是严重的药品不良反应，因药品不良反应每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿元。其中超过70%是由于使用“中药注射液”造成的。也就是说，每年都有十四、五万人因使用“中药注射液”造成死亡。[2] 各类严重的医药事故的发生，进一步表明了确保药品安全性及有效性的必要。三、如何确保药品的安全性和有效性 药品是特殊商品，其安全性和有效性直接关系到人们的健康和生命安全。药品的特殊属性决定了其原料来源、研究开发、生产、储存、销售等环节必须严格按照法律、法规的要求，实行全过程规范化、制度化、科学化的管理。[3] 1、从原料来源方面讲 确保原料的纯度，可以大幅度提高药品的质量，保证药品的有效性。而在原料药中含有的如热源等物质，则会影响药品的安全性。因此，保证药品原料来源的纯度意义重大。 在化学药品中，杂质来源主要是原料中的重金属、砷盐以及有机相关物质。可以运用药物分析的知识，采用硫代乙酰胺法、炽灼残渣硫代乙酰胺法或硫化钠法除去原料药中的重金属杂质，采用古蔡法或Ag-DDC法除去砷盐杂质，而对于相关物质则按
安全性和有效性试验指导原则(征求意见稿)
防治奶牛临床子宫内膜炎的抗微生物兽药的靶动物 安全性和有效性试验指导原则 （征求意见稿） 一、概述 为指导新兽药申报单位开展抗微生物兽药防治奶牛临床子宫内膜炎的安全性和有效性研究，特制订本指导原则。 二、适用范围 适用于治疗奶牛临床子宫内膜炎的抗微生物药物。 三、术语 临床子宫炎（Clinical metritis）：对于未出现临床症状，但子宫增大并且在阴道中排出子宫脓性分泌物，称为临床子宫炎。 临床子宫内膜炎（Clinical endometritis）：在产后21天或以后，在奶牛阴道中排出子宫黏液脓性或脓性分泌物。 （一）防治临床子宫内膜炎产品的靶动物安全性试验 1. 概述 申请单位必须证明拟上市的防治奶牛临床子宫内膜炎产品对靶动物的安全性。下述的安全性试验用于证明受试兽药对靶动物的安全性。另外，在药效试验期间，药物发生的任何不良反应也应予以报告。 2. 受试动物 选择10头产后无临床子宫内膜炎的健康奶牛，对每一受试动物的描述应提交年龄、泌乳阶段、生产次数以及日产奶量情况。 3. 受试兽药 拟用于治疗临床奶牛子宫内膜炎的制剂。 4. 兽药处理 4.1 处理前期 在处理前，应采用直肠触诊、阴道镜诊断和B超诊断评价奶牛
子宫状态，并进行评分（见表1）。 4.2 兽药处理 以推荐剂量和给药方案进行给药。 4.3 处理后期 给药后3周（下一个生殖周期）或21～30日（下一个生殖周期不发情奶牛），应采用直肠触诊、阴道镜诊断和B超诊断评价奶牛子宫状态，并进行评分（见表1）。 5. 数据的收集与结果评价 兽药处理前、处理期间及处理后期的资料应包括动物身份的识别信息、试验地点、试验动物数、观察日期、试验天数，每头牛的奶产量和体温。 根据收集的上述数据及临床检查结果确定防治奶牛临床子宫内膜炎产品对靶动物的安全性。 （二）防治临床子宫内膜炎产品的药物有效性研究 1. 一般性原则 1.1 对于防治奶牛临床子宫内膜炎的兽药，其用药条件是在产后21日以后，奶牛至少应存在一种入侵子宫的病原体感染和存在奶牛阴道排出非正常的子宫分泌物的症状。 1.2 在临床研究中，子宫内膜炎致病菌的分布情况将用于确定标签药效的说明，因此在研究中要有足够数量（不少于2类菌种共计不少于60株）的主要子宫内膜炎的致病菌以证明其疗效，同时对分离的致病菌进行拟申请兽药活性成分的药敏试验。 1.3 收集的数据应来自具有代表性的牛群。为此应对靶牛群中所有奶牛进行检查，所有符合条件的奶牛都应包括在试验中。应提交牛群/奶牛的一般性描述数据，包括整个成年牛群的大小、当前泌乳的奶牛数、牛群整体的受孕率。每头奶牛的大致年龄及品种、日产奶量。 1.4 微生物学分离培养上，治疗前子宫分泌物中分离出的病原体在治疗后的检测样本中必须不能再分离到。如果治疗前未分离到某种病原体，则治疗后的样本同样不应分离到同种病原体。
分子靶向药物的不良反应及处理方法
分子靶向药物的不良反应及处理方法 在过去20年中，以恶性肿瘤特异性信号通路或分子为治疗靶点的分子靶向药物应用日益广泛，显著提高了抗肿瘤疗效。但在药物的使用过程中，人们发现许多分子靶向药物具有区别于传统全身化疗药物的、特异的毒性。对这些毒性反应进行预防处理、早期识别和及时干预，可以减轻或控制药物副作用，提高患者治疗的耐受性，改善患者的生存质量。 根据作用机理，分子靶向药物大致上可分为小分子激酶抑制剂、大分子单克隆抗体以及多靶点激酶抑制剂等。其毒性反应可累及人体的多个系统，包括皮肤、消化系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统等。针对不同信号通路的治疗药物，可作用于某一个系统，产生相同或不同的毒性反应。 一、皮肤毒性 许多分子靶向药物可产生明显的皮肤毒性反应，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）通路抑制剂（包括单克隆抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗），口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、阿法替尼等），以及多激酶抑制剂（如索拉非尼、舒尼替尼等）。 二、心血管系统毒性 靶向药物相关的心脏毒性包括左室射血分数（LVEF）下降、心衰、心肌缺血，其中以人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物及血管
内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂最为常见。 三、曲妥珠单抗及其他HER2 靶向药物所诱发的心脏毒性 曲妥珠单抗相关心脏毒性区别于传统的蒽环类药物，表现为无症状的LVEF下降，临床心衰相对少见。帕妥珠单抗、拉帕替尼及TDM1（ado-trastuzumab entansine）这3种HER2靶向药物也具有心脏毒性的风险，但弱于曲妥珠单抗，在治疗转移性乳腺癌时，同样是在出现临床症状后复查LVEF。 四、VEGF通路抑制剂的心脏毒性 VEGF 靶向治疗可诱发LVEF 下降，其中以舒尼替尼最为常见，而贝伐珠单抗很少见。在一项回顾性临床研究中，舒尼替尼相关的LVEF下降超过28%；另一项入组6398例舒尼替尼治疗各癌肿患者的荟萃分析中，舒尼替尼诱导相关的心衰发生率为4.1%，其中CTCAE 3~4级的心衰发生率为1.5%。 五、VEGF通路抑制剂的血管毒性 1、高血压 美国国立癌症研究所（NCI）心血管毒性小组推荐：在治疗开始前及治疗过程中监测血压；明确并治疗基线时的高血压；维持治疗过程中的血压＜140/90 mmHg；对于有诸如糖尿病或慢性肾病既往史的患者，由于心血管副作用风险高，血压需要控制得更低。对于降压药物没有最佳的推荐，但非二氢吡啶类钙拮抗剂能抑制细胞色素P450代谢，而索拉非尼及舒尼替尼部分经细胞色素P450代谢，所以要避免使用维拉帕米及地尔硫卓降压。
可靠性有效性可维护性和安全性RAMS
1目的 为确保产品在使用寿命周期内的可靠性、有效性、可维护性和安全性（以下简称RAMS），建立执行可靠性分析的典型方法，更好地满足顾客要求，保证顾客满意，特制定本程序。 2适用范围 适用于本集团产品的设计、开发、试验、使用全过程RAMS的策划和控制。 3定义 RAMS:可靠性、有效性、可维护性和安全性。 R——Reliability可靠性:产品在规定的条件下和规定的时间内，完成规定功能的能力。可靠性的概率度量亦称可靠度。 A——Availability有效性：是指产品在特定条件下能够令人满意地发挥功能的概率。 M——Maintainability可维护性：是指产品在规定的条件下和规定的时间内，按规定的程序和方法进行维修时，保持或恢复到规定状态的能力。维修性的概率度量亦称维修度。 S——Safety安全性：是指保证产品能够可靠地完成其规定功能，同时保证操作和维护人员的人身安全。 FME(C)A：FailureModeandEffect(Criticality)Analysis故障模式和影响（危险）分析。 MTBF平均故障间隔时间：指可修复产品(部件)的连续发生故障的平均时间。 MTTR平均修复时间：指检修员修理和测试机组,使之恢复到正常服务中的平均故障维修时间。 数据库：为解决特定的任务，以一定的组织方式存储在一起的相关的数据的集合。 4职责 4.1销售公司负责获取顾客RAMS要求并传递至相关部门；组织对顾客进行产品正确使用和维护的培训；负责产品交付后RAMS数据的收集和反馈。 4.2技术研究院各技术职能部门负责确定RAMS目标，确定对所用元器件、材料、工艺的可靠性要求，进行可靠性分配和预测，负责建立RAMS数据库。 4.3工程技术部负责确定能保证实现设计可靠性的工艺方法。 4.4采购部负责将相关资料和外包（外协）配件的RAMS要求传递给供方，并督促供方实现这些要求。 4.5制造部负责严格按产品图样、工艺文件组织生产。 4.6动能保障部负责制定工装设备、计量测试设备的维修计划并实施，保证其处于完好状态。
可靠性、有效性、可维护性和安全性(RAMS)
1 目的 为确保产品在使用寿命周期内的可靠性、有效性、可维护性和安全性（以下简称RAMS），建立执行可靠性分析的典型方法，更好地满足顾客要求，保证顾客满意，特制定本程序。 2 适用范围 适用于本集团产品的设计、开发、试验、使用全过程RAMS的策划和控制。 3 定义 RAMS:可靠性、有效性、可维护性和安全性。 R——Reliability可靠性:产品在规定的条件下和规定的时间内，完成规定功能的能力。可靠性的概率度量亦称可靠度。 A——Availability有效性：是指产品在特定条件下能够令人满意地发挥功能的概率。 M——Maintainability可维护性：是指产品在规定的条件下和规定的时间内，按规定的程序和方法进行维修时，保持或恢复到规定状态的能力。维修性的概率度量亦称维修度。 S——Safety安全性：是指保证产品能够可靠地完成其规定功能，同时保证操作和维护人员 的人身安全。 FME(C)A：Failure Mode and Effect(Criticality)Analysis 故障模式和影响（危险）分析。 MTBF平均故障间隔时间：指可修复产品(部件)的连续发生故障的平均时间。 MTTR平均修复时间：指检修员修理和测试机组,使之恢复到正常服务中的平均故障维修时间。 数据库：为解决特定的任务，以一定的组织方式存储在一起的相关的数据的集合。 4 职责 4.1 销售公司负责获取顾客RAMS要求并传递至相关部门；组织对顾客进行产品正确使用和维护的培训；负责产品交付后RAMS数据的收集和反馈。 4.2 技术研究院各技术职能部门负责确定RAMS目标，确定对所用元器件、材料、工艺的可靠性要求，进行可靠性分配和预测，负责建立RAMS数据库。 4.3 工程技术部负责确定能保证实现设计可靠性的工艺方法。 4.4 采购部负责将相关资料和外包（外协）配件的RAMS要求传递给供方，并督促供方实现这些要求。 4.5制造部负责严格按产品图样、工艺文件组织生产。 4.6动能保障部负责制定工装设备、计量测试设备的维修计划并实施，保证其处于完好状态。
伊马替尼致严重不良反应1例_陈文举
中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem ），2013年5月，第32卷第5期 ［11］王 霞，王 伟，卢翠舫，等.不同剂量瑞舒伐他汀对急性冠 脉综合征患者血清OX -LDL 、hs -CRP 水平的影响[J].山东医药，2012，52（5）：51-52. ［12］李 军.瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征患者高敏C 反应蛋白、 血脂水平及凝血功能的影响[J].郑州大学学报：医学版，2008， 43（4）：819-821. [收稿日期]2012-07-23[接受日期]2013-01-06 [作者简介] 陈文举，男，本科，主管药师，从事临床药学研究，Phn ：86-379-6416-9469，E-mail ：cwj3625@https://www.360docs.net/doc/6d11035317.html, 伊马替尼（imatinib ）是一种分子靶向治疗药物，通过抑制酪氨酸激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞凋亡，在治疗胃肠间质瘤方面取得突破性进展。本院临床药师在临床查房工作中遇到1例口服伊马替尼引起严重不良反应的病例。作者查阅国内外有关文献，均未见相似报道，现报道如下。 患者，女性，54岁，无药物及食物过敏史。2011年 4月因“小肠间质瘤”术后肝转移，曾服用伊马替尼片400mg ，po ，qd [商品名：格列卫，每片100mg ，诺华制 药（瑞士）有限公司，批号不详]。约服药40d 后出现心慌不适（心率约90次·min -1），低热（37.0℃～38.5℃之间波动），全身水肿及剥脱性皮炎，即停服，且对症治疗后症状缓解。其后计划行导管介入栓塞治疗，因碘过敏而中止，又行肝脏转移瘤无水乙醇硬化治疗，因酒精刺激、患者剧烈腹痛而停止治疗。随后间断行超声聚焦刀治疗，无不良反应。 2012年2月中旬彩超提示：肝转移灶较前进展。于2012年2月27日12：40患者再次服用伊马替尼片400mg [诺华制药（瑞士）有限公司，批号：S0154]，当日16：00 出现双手瘙痒，恶心，逐渐加重至全身水肿，全身皮疹。于当日以“小肠间质瘤肝转移”急诊入院，17：00出现心慌不适，给予地塞米松磷酸钠注射液5mg ，im ，异丙嗪注射液25mg ，im ，继续观察。患者神志清，精神差，17：20突然出现脸色苍白，口唇稍紫绀，胸闷，查心率130次· min -1，血压80/50mmHg ，听诊：律齐，心音低钝，三尖瓣 听诊区可闻及3/6级收缩期吹风样杂音，肺动脉瓣听诊区第二心音亢进。立即给予低流量持续吸氧，同时静脉滴注（静滴）氯化钠注射液100mL +注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 40mg ，葡萄糖氯化钠注射液500mL +维生素C 注射液2g ，30min 后，患者胸闷症状缓解，面色红润。监护示：心率95次·min -1，血压110/65mmHg ，呼吸22次·min -1，SpO 298%。 入院第2日，患者无恶心，心慌不适症状缓解，但全身水肿症状加剧，睑结膜充血、水肿，全身皮肤瘙痒伴皮肤粗糙增厚。血常规示：白细胞计数10.82×109·L -1，中性粒细胞计数10.30×109·L -1，淋巴细胞计数0.43×109·L -1，嗜酸粒细胞计数0.02×109·L -1，单核细胞计数0.1×109·L -1；空腹血糖12.50mmol ·L -1；肝、肾功能和心电图正常。听诊：双肺呼吸音清，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。给予甲泼尼龙琥珀酸钠40mg 静滴、10%葡萄糖酸钙 ［文章编号］1007-7669（2013）05-0412-02 伊马替尼致严重不良反应1例 陈文举，梁延春，宋金森，姚惠凤 （中国人民解放军第150中心医院，河南洛阳 471031） ［关键词］ 伊马替尼；药物不良反应；过敏反应；水肿；皮炎，剥脱性 ［中图分类号］R979.1［文献标志码］B Serious adverse reaction induced by imatinib in one patient CHEN Wen -ju ，LIANG Yan -chun ，SONG Jin -seng ，YAO Hui -feng （150th Center Hospital of PLA ，Luoyang HE -NAN 471031，China ）［KEY WORDS ］ imatinib ；adverse drug reactions ；anaphylaxis ；edema ；dermatitis ，exfoliative 412··
格列卫常见副作用及应对方法
第一部分 一、很常见的副作用 A 水潴留（10%）和周身浮肿（两者共51%）----老年病人及有心脏、肾脏基础病的尤为明显！ 1、浮肿。苡米30克煮粥代早餐，生姜片10克煎水代茶饮。多吃橙、香蕉，清谈饮食，减少盐的摄入量，特别严重的应考虑使用利尿剂，最常用的方法静滴速尿！ B 中性粒细胞减少（14%）、血小板减少（14%）和贫血（11%）----血液学缓解前一定要加强监测，注意防护（白细胞低——防感染；血小板低——防出血） 1、中性粒细胞轻度减少。（低于正常值但高于1。5*10E9） 口服益元口服液，玉屏饮（主要成分黄芪30克，白术15克，防风10克）或黄芪30克，枸杞子30克，吉林生晒人参5克，煎水代茶饮。（此项针仅对cml患者，其中玉屏饮对表虚自汗，预防感冒效果亦佳） 2、血小板轻度减少。（低于正常值但高于50*10E9） 减少运动，避免碰撞，防止出血，不吃煎炸食物。用黄芪30克，枸杞子30克，吉林生晒人参5克，煎水烊化阿胶10克，代茶饮。或单用花生衣汤。 3、贫血。可以吃一些猪肝、鹅血、红豆、花生等辅助。根据情况可以使用促红细胞生成素。 C 很常见：头痛（11%）。 D 常见：恶心（56%）、呕吐（33%）、腹泻（24%）、消化不良（12%）----极为常见，随着用药时间的推移会逐渐好转，应特别注意用药方法：一半饭，4粒药，一杯水，另一半饭，同时两小时之内别睡觉！ 1、胃肠道反应。临证时，嘱患者鼻嗅鲜柠檬或鲜荠橙，以芳香化浊，并及时口服四君子合剂20毫升，藿香正气丸6克。饮食宜清淡，嘱其用苡米30克，山药30克，粳米50克，煮粥服用。 2、每天正餐时服用，并饮一大杯水，服药后两小时内不宜入睡。这样胃肠道的影响要小一些。实在恶心就在医院用格拉斯琼，可以缓解恶心状况。 3、拉肚子是比较常见的副作用，一天三次以内的话可以不采取措施；眼圈浮肿是比较正常的副作用，不用采取治疗措施。如果脸部及身体浮肿，但不严重，用薏米煮粥喝比较有效，喝薏米粥也有预防作用。如果浮肿比较严重，需要使用一些利尿剂（速尿或咨询医生）。 4、如果胃不舒服的话，轻的可以含服九制陈皮，重的可用香砂养胃丸，也有建议用可乐送药。 E 很常见：皮炎湿疹皮疹（共25%）。 1、局部痒发热可以试着用含有冰片一类的止痒擦剂
可靠性、有效性 、可维护性和安全性(RAMS)
1 目得 为确保产品在使用寿命周期内得可靠性、有效性、可维护性与安全性(以下简称RAMS），建立执行可靠性分析得典型方法,更好地满足顾客要求，保证顾客满意,特制定本程序。 2 适用范围 适用于本集团产品得设计、开发、试验、使用全过程RAMＳ得策划与控制。 3 定义 RＡMＳ：可靠性、有效性、可维护性与安全性。 R—-Reｌｉability可靠性：产品在规定得条件下与规定得时间内,完成规定功能得能力。可靠性得概率度量亦称可靠度。 Ａ——Avaiｌaｂilｉtｙ有效性:就是指产品在特定条件下能够令人满意地发挥功能得概率。 M——Ｍaｉnｔａinａbility可维护性：就是指产品在规定得条件下与规定得时间内,按规定得程序与方法进行维修时,保持或恢复到规定状态得能力.维修性得概率度量亦称维修度. S——Sａfetｙ安全性：就是指保证产品能够可靠地完成其规定功能,同时保证操作与维护人员得人身安全。 FME（C）A:Faiｌure Moｄe anｄEffecｔ（Ｃriticaｌｉty）Aｎalysis 故障模式与影响(危险）分析。 ＭTBＦ平均故障间隔时间:指可修复产品(部件）得连续发生故障得平均时间。 MＴTＲ平均修复时间：指检修员修理与测试机组，使之恢复到正常服务中得平均故障维修时间。 数据库：为解决特定得任务,以一定得组织方式存储在一起得相关得数据得集合。 4 职责 4、1 销售公司负责获取顾客RＡMS要求并传递至相关部门；组织对顾客进行产品正确使用与维护得培训;负责产品交付后RAMS数据得收集与反馈。 4、2 技术研究院各技术职能部门负责确定RAMS目标,确定对所用元器件、材料、工艺得可靠性要求,进行可靠性分配与预测,负责建立RAＭS数据库. 4、３工程技术部负责确定能保证实现设计可靠性得工艺方法。 4、４采购部负责将相关资料与外包（外协)配件得RAMS要求传递给供方,并督促供方实现这些要求. ４、5制造部负责严格按产品图样、工艺文件组织生产。 4、6动能保障部负责制定工装设备、计量测试设备得维修计划并实施，保证其处于完好状态。
药品有效性与安全性考试资料
莫西沙星生物等效性方案 标题开放、随机、空腹、单剂量、单次给药、双周期交叉设计，评价受试制剂Moxifloxacin片（400mg，XX有限公司）和参比制剂拜复乐?（400mg，拜耳）在18例中国男性健康志愿者中的生物等效性试验 试验类型人体生物等效性试验 试验目的通过受试制剂Moxifloxacin片与参比制剂拜复乐?片在人体内药物动力学参数的比较，验证受试制剂与参比制剂之间是否存在生物等效性，为Moxifloxacin 制剂研究提供依据 试验设计开放、随机、双周期、双交叉自身对照的人体生物等效性试验 试验方法按双周期交差设计，单次给药后交叉，选择18例中国健康男性受试者，随机分成2组，空腹条件下分别口服Moxifloxacin （受试制剂）和拜复乐?（参比制剂），6天清洗期后交叉给药，采用LC-MS方法测定血浆中原药Moxifloxacin 成分浓度，计算受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数，并进行生物等效性评价 试验中心XX药物临床实验室 受试者数18名（入组例数：18例） 试验人群目标人群：中国男性健康志愿者 入选标准： 1.自愿参加临床试验并签署知情同意书； 2.健康男性，年龄18-40周岁（含18、40周岁）（此处“健康”是指经全面的 病史谘询、包括血压及脉搏测定在内的全身体格检查、心电图和临床实验室检查，无临床相关异常表现）； 3.体重≥50kg并在标准体重范围内，且体重指数[BMI＝体重kg/(身高m)2] 在20-25之间； 4.经知情同意理解试验有关内容的受试者，并自愿签署知情同意书； 5.能够遵循研究方案的要求接受访视、治疗计画、接受血样采集等试验流程。排除标准： 1.患有显着临床意义的心血管、内分泌、胃肠道、血液、肝脏、肺部、肾 脏及神经精神类等疾病者； 2.有眼内压高或急性窄角青光眼疾病病史者； 3.已知对研究药物或同类药物有过敏史者； 4.血液生化、血液学或尿液实验室检查值超过正常范围且研究者认为有异 常临床意义者； 5.在用药前14天内，使用过处方药或包括中药在内的非处方药者； 6.在用药前90天内，使用过其他研究药物或参加过其他临床试验者； 7.有药物依赖或药物滥用史者； 8.烟酒嗜好者：每周饮酒14杯以上，每杯相当于360mL啤酒或150mL白 酒或45mL烈性酒；每天吸烟超过10支。 9.试验前24小时内饮酒者； 10.不愿或不能遵守治疗流程或接受4.5节对受试者要求内容者。
胃肠间质瘤伊马替尼治疗失败后的诊断与治疗
Z 001 胃肠间质瘤伊马替尼治疗失败后的诊断与治疗 陈振东 安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心 伊马替尼治疗不能手术、复发或转移性胃肠间质瘤(GIST)的效果令人印象深刻，但但绝大多数病人最终会治疗失败面对死亡。病人治疗失败时的表现、临终前生存状态、失败后的治疗及其后的生存时间，值得进一步关注。 一、治疗失败的定义 伊马替尼治疗失败可分类为原发性耐药和继发性耐药。 原发性耐药的一种说法是，辅助治疗后肿瘤复发和(或)转移，但治疗时间并无明确定义。辅助治疗过程中出现复发与转移，当然可被认为是原发性耐药。然而术后伊马替尼辅助治疗2-3年，停药多年后的复发或转移如何界定？ 原发性耐药的另一种说法是早期耐药，指伊马替尼治疗6个月内肿瘤进展，有10%～15%的GIST为原发性耐药，这一比例与伊马替尼初始剂量(400mg/d或800mg/d)无关[1]。有人将原发性耐药和早期耐药区别对待，因为毕竟有些病人在治疗的头几个月有效，但到6个月时无效，前者称为早期耐药为妥。根据这种划分，原发耐药为5%，早期耐药为14% [2]。kit外显子9突变、PDGFR-α外显子18 D842V突变及野生型GIST容易发生原发性耐药[3]。原发性耐药一般无二次突变。 继发性耐药指伊马替尼治疗有效6个月以上出现的肿瘤进展，也有定义为初始接受伊马替尼或舒尼替尼治疗获得肿瘤缓解或稳定后，随着治疗时间的延长再次出现肿瘤进展[4]。继发性耐药常有二次基因突变，主要是kit外显子13和14 (激酶区)或外显子17和18(ATP结合区)突变。少见的有外显子15和l6的插入突变[5] 。继发突变的发生也与原发突变的基因类型有关，kit外显子11突变的易出现继发突变，外显子9突变的较少发生。野生型kit尚未发现kit继发突变者。PDGFR-α外显子14突变的患者较易产生18外显子D842V 突变，kit外显子11突变的GIST也有继发PDGFR-α外显子18突变者。继发耐药偶可与kit受体扩增有关。kit外显子14的T670I突变预后较差，而外显子13和17突变的肿瘤增殖较慢[6]。 药物毒副作用引起的治疗中断，不能简单归结为伊马替尼治疗失败，但同样要面临新治疗模式的选择。 二、治疗有效和失败所经历的时间 B2222研究表明，肿瘤对伊马替尼治疗的反应时间差别很大，部分病人服药一周左右即可看到明显效果，1/4患者要到23周才可以看到疗效，中位显效时间是12周。Verweij等[7]研究显示，治疗失败多发生在治疗1～2年之后，中位时间为24～29个月。 在SSGXVIII/A10试验中，辅助治疗3年组随访3年与5年时无复发生存率分别为86.5%和65.5%，即超过
甲磺酸伊马替尼合理用药要点
甲磺酸伊马替尼合理用药要点 通用名:甲磺酸伊马替尼片，甲磺酸伊马替尼胶囊 制剂与规格:（1）片剂:100mg、400mg（2）胶囊:50mg、100mg 适应证: 1.用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期； 2.联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的儿童患者； 3.用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的成人患者； 4.用于治疗嗜酸粒细胞增多综合征（HES）和/或慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFR融合基因的成年患者； 5.用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。 合理用药要点: 1.用药前必须明确诊断费城染色体阳性或BCR-ABL阳性的慢性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病，或伴有 PDGFR基因重排的髓系增殖性肿瘤。 2.应当按照相关疾病指南，治疗前做基线评估，治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子生物学反应。 3.根据不同疾病种类和分期，选择初始治疗剂量，治疗中根据疗
效和不良反应调整剂量。 4.常见不良事件（>10％）为中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛。 5.治疗期间因毒性不可耐受或耐药时，可选择二代药物替换。 6.CYP3A4抑制剂和诱导剂会影响甲磺酸伊马替尼暴露剂量，合并用药需谨慎。 7.甲磺酸伊马替尼用于初治Ph+急性淋巴细胞白血病（全球其他国家已批准的适应证）
从源头保障药品安全性和有效性
从源头保障药品安全性和有效性 真实、规范、完整的临床试验，是药品安全性和有效性的源头保障。如果临床试验数据存在问题，不仅给老百姓用药安全带来隐患，也严重影响我国医药产业的健康发展。7 月22 日以来，食品药品监管总局开展药物临床试验数据自查核查工作，11 月起组织力量分两批对真实性存在疑点的部分生物等效性试验项目进行核查，发现有22 家企业申报的24 个注册申请的临床试验数据存在不真实、不完整等问题。这个被称为“史上最严”的临床试验数据核查，目前工作进展如何？核查政策有哪些？如何处理临床试验数据造假的行为人？对此，食品药品监管总局副局长吴浈就药物临床试验数据自查核查工作接受记者采访。部分临床试验数据存在不真实、不完整等问题记者：为什么开展临床试验数据自查核查？吴浈：药物临床试验数据是判定药品有效性和安全性的重要依据，对其数据进行核查是药品审批上市前的法定程序。针对部分药品注册申请中的临床试验数据不真实甚至弄虚作假问题，7月22日食品药品监管总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，全面启动药物临床试验数据自查核查工作，目的是以此为切入点，规范我国药物临床试验乃至整个药品研发工作和生产经营行为，推动医药行业结构调整和转型升级，实现上市产品有效性、安全性、质第 1 页
量可控性达到或接近国际先进水平，更好地满足公众用药需求。这也是落实国务院关于改革药品审评审批制度的重点任务。 30 年前，美国一些制药企业为抢先申报仿制药申请也曾出现过大量数据造假行为。美国药监部门制订了严厉打击数据造假的政策，对仿制药行业进行了彻底整顿。记者：临床试验数据自查核查工作进展情况如何？ 吴浈：此次药物临床试验数据自查核查涉及7月22日前总局收到的1622 个待审药品注册申请，其中新药948 个，仿制药503 个，进口药171 个。在企业自查阶段，申请人要求撤回的注册申请317 个。11 月起，总局组织力量分两批对真实性存在疑点的部分生物等效性试验项目进行核查，分别于11月11日、12月7日发布公告，对临床试验数据存在不真实、不完整问题的22 家企业24 个注册申请，作出不予批准的处理。截止12 月14 日，申请人主动撤回药品注册申请合计727 个。 记者：临床试验数据核查中发现了哪些问题？ 吴浈：从已结束的两批临床试验数据核查情况看，影响技术审评的问题主要分两大类，一类是真实性问题，一类是规范性、完整性问题。真实性方面，主要包括编造数据、篡改数据、瞒报数据、原始数据无法溯源、试验用药品不真实等。
不良事件的处理
不良事件的处理 总体而言，伊马替尼治疗的耐受性良好，大多数不良事件属于轻度至中度。不良事件的典型处理方法是支持疗法，目标是维持用药以确保获得尽可能好的治疗反应。尽管伊马替尼治疗期间的剂量限制性不良事件的发生率通常很低，及时有效的处理不良事件对于鼓励患者遵从规定的治疗方案具有重要意义。在一项对CML患者对伊马替尼治疗依从性的研究中发现，治疗相关的并发症是一项对患者难以遵从规定治疗方案起促进作用的因素。 伊马替尼治疗相关的最常见的非血液系统不良事件是什么？ 在服用伊马替尼的晚期GIST患者中，最常见的各个级别的不良事件是水肿（常为眼眶周围），偶有肌肉痛性痉挛（常为手指与脚）、GI不良事件（恶心、呕吐以及腹泻）、疲乏以及皮疹47。 一项重要的2期临床研究中的非血液系统不良事件的发生率 一项伊马替尼治疗晚期GIST的重要的2期临床研究的常见非血液系统不良事件的发生率列于表1中。该项研究中患者服用伊马替尼的剂量范围是400mg/d至600mg/d 。 表1. GIST患者中非血液系统不良事件的发生率 伊马替尼治疗期间血液系统不良事件是否经常发生？
与接受伊马替尼治疗的CML患者相比，接受伊马替尼治疗的晚期GIST患者的血液系统不良事件的发生率相对较低。最常见的血液系统不良事件包括贫血、中性粒细胞减少以及白细胞减少。骨髓抑制很少发生，而且似乎与剂量无关；这一点与CML不同。 一项重要的2期临床研究中的血液系统不良事件的发生率 一项伊马替尼治疗晚期GIST的重要的2期临床研究的常见血液系统不良事件的发生率列于表2中。该项研究中患者服用伊马替尼的剂量范围是400mg/d至600mg/d 20。 我应该如何处理GI不良事件，包括恶心、呕吐与腹泻？ 恶心是最常见的伊马替尼治疗相关不良事件之一。呕吐的发生率相对较低。这两种不良事件的程度多较轻（1级），但会随药物剂量增加而加重。这两种不良事件可能与伊马替尼的局部刺激性有关。伊马替尼治疗期间也常发生腹泻，但程度多较轻而且无需特殊治疗。关于这些GI不良事件的处理建议，请参见表3。 表2. GIST患者的血液系统不良事件的发生率20 表3. GI不良事件的处理建议 我应该如何处理水肿与液体潴留？ 水肿是伊马替尼治疗的常见不良反应，多达一半的患者可以发生水肿（图1）。然而，多数患者的水肿程度属轻中度并且是自限性的。水肿的发生率随伊马替尼剂量增加而增加。眶周水肿是最常见的水肿形式，而且常在清晨加重。外周水肿也可能发生，但较少见。对于大多数眶周水肿的患者而言，并不需特殊治疗。但是您应该告诫您的病人限制食盐的摄入。在部分患者，局部应用0.25％的苯肾上腺素可能有一定效果。作为一种常规，您应该指导您的患者定期测量体重，体重增加达2.25kg（5 lb）及以上者应该立即报告。全身液体潴留可以表现为肺水肿、胸腔或心包积液、腹水、全身水肿或脑水肿，但在伊马替尼治疗期间罕有发生（＜1％的患者），但有致命的可能性。如果您的患者
论中医中药有效性和安全性
论中医中药的有效性和安全性 广东食品药品职业学院徐媚雀古思思 中医中药的有效性和安全性本来就不是一个问题，因为它早已得到了肯定的回答。可是近来有个别人对中医药中医的有效性和安全性不仅仅表示怀疑，而且采取完全否认的态度，认为中医是骗子，中药是垃圾、是毒物，没有疗效，没有安全保障，作为告别中医药的最主要理由。究竟中医中药是有效还是无效，其安全性有多大，与西药比较有无优势, 如下分析。 一中医中药的有效性 众所周知，西医传入我国还不到200多年的历史，中国人民用中草药治病至少有五千多年的历史，如以每人一生只看一次病计，使用中草药治病的人次至少达千亿以上。如果中医中药无效，它绝对不可能延续至今天，并获得大多数人的信赖与接受。 中华民族在历史上遇到过无数次温疫大流行，但从未像欧洲那样一次就死几百万、几千万人。中医药制服了一次次温疫，挽救过无数的生命，造就了许多伟大的医学科学家，使我中华民族成为世界上人口最多的民族，这其中的主要功绩，都归功于中医中药.1959年发生在广州的流行性乙型脑炎，邓铁涛教授参与救治，经统计学处理，中医中药疗效达90%，且无后遗症。1988年上海甲肝大流行，造成31万人感染，中医全面介入治疗。1990年美国疾病控制预防中心对上海以中医药为主治疗乙肝重叠甲肝与1983年至1988年美国本土以西医药治疗同类疾病的死亡率进行了统计对比，中美死亡率比例为1：234。就是说，同样的病，不同的治疗方法，美国死234人，而中国才死一个人。显而易然,哪种方法更好,更科学,大家都可以辨别得出. 2002年非典世界大流行，中国内地感染者占60%以上，全球非典病死率为9。5%，香港和新加坡为17%，中国内地为6。5%，广东为4%，广州中医大学附属一院治疗50多人，北京中日友好医院仝小林中医小组治疗16人，均无一例死亡。事实再次雄辩地证明，中医参与治疗的3089例患者，大地降低了死亡率和医疗费用，且无后遗症，是真正意义上的彻底治愈。而西医由于大量便用抗生素和激素，病人患肺部纤维化与股骨头坏死的超过三分之一，患有糖尿病的占三分之一，且都是难以治愈的疾病。中医治疗非典的作用与意义，受到了世界卫生组织有关专家的高度评价：“中医药抢救了大量的非典患者的生命，中西医结合治疗非典是安全的，潜在的效益很大。 广义而言，万物皆是药，就看你会不会用。如当你患有低血糖，进食含有糖类的食物，病就治好了，此时此物便是药。中药既称为药，那有不能治病之理？其实这世界本无药品，只是人们发现某些物质对疾病有治疗作用便称为药罢了. 二中医中药的安全性 众所周知，中药就是自然界里的植物、动物、矿物等物质。也就是我们通常所称的天然药物，人们在还没有学会耕种以前，都是以它们为食物的。其中的大多数是安全无毒的。我国人民在长期的生活实践中，总结出了丰富的经验，清楚地知道了那些是安全无毒的，那些是有毒的，其毒性的大小，中了毒如何去解救。那种对人体有好的作用，那种对疾病有治疗作用，这种对人体有治疗作用的天然物质便称为中草药。人们还发现复方药物的使用更有效，于是又总结出了处方用药原则：君臣佐使、配伍禁忌、妊娠禁忌等，使中药的应用达到有效、安全、无毒等要求。具有毒性的常用中药只占5%左右，中医能将其化毒为
格列卫 (甲磺酸伊马替尼)说明书
格列卫(甲磺酸伊马替尼)说明书 【格列卫药品名称】 通用名：甲磺酸伊马替尼胶囊 英文名：Imatinib Mesylate Capsules 汉语拼音：Jiahuangsuan Yimatini Jiaonang 【格列卫成分】 甲磺酸伊马替尼 【格列卫性状】 格列卫为胶囊，内容物为白色至类白色粉末. 【格列卫药理作用】 作用机制/ 药效学特性:伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl 酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl 阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph +）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF) ，c-Kit 受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF 和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性kit 突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST 细胞的增殖并诱导其凋亡。临床前和临床资料提示，某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。慢性粒细胞白血病临床研究（见表1）对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α- 干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的II期临床研究。在一项大规模、开放、对照的III 期临床试验中，病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病（费城+CML）。对儿童和青少年的治疗在两项I 期研究中进行。临床研究病例中，38%-40％患者的年龄≥60 岁，10～12 ％≥70岁。 新诊断的慢性期：一项在之前6个内首次诊断为CML的1106名患者入组的III期临床试验中，比较甲磺酸伊马替尼400毫克/天和α-干扰素（INF）5百万IU/m2/天+阿糖胞苷（Ara-C）20毫克/m2/天（10天/月）的疗效。80%的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗，在试验的最初6 个月，50% 服用甲磺酸伊马替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同时继续服用羟基脲（平均分别为15 和30 天）。在12 个月后的中期分析，甲磺酸伊马替尼组和IFN-Ara-C 组的完全血液学反应（CHR）分别为94.4%和54.6%，主要细胞遗传学反应为82.6%和20.3%，完全细胞遗传学反应为67.8%和7.4% 。采用经验证的FACT-BRM 问卷评价生活质量,甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于IFN-Ara-C组,生活质量数据表明,接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人够保持心情愉快。 a -干扰素治疗失败的慢性期患者：（532例，起始剂量400毫克，每日一次）60％的患者获得了主要细胞遗传学反应，42％获得了完全缓解，93％获得了完全血液学反应。加速期：（235例，其中63％患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克，每日一次；158例接受600毫克，每日一次）。结果70％患者获得确切的血液学反应，28％患者获得完全血液学反应，25％患者获得相应的细胞遗传学反应患者获得主要的细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到＜35％）18%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析，发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异，但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600毫克剂量组的
论中医中药的有效性和安全性
论中医中药的有效性和安全性 论中医中药的有效性和安全性广东食品药品职业学院徐媚雀古思思中医中药的有效性和安全性本来就不是一个问题，因为它早已得到了肯定的回答。可是近来有个别人对中医药中医的有效性和安全性不仅仅表示怀疑，而且采取完全否认的态度，认为中医是骗子，中药是垃圾、是毒物，没有疗效，没有安全保障，作为告别中医药的最主要理由。究竟中医中药是有效还是无效，其安全性有多大，与西药比较有无优势，如下分析。一中医中药的有效性众所周知，西医传入我国还不到 ,,, 多年的历史，中国人民用中草药治病至少有五千多年的历史，如以每人一生只看一次病计，使用中草药治病的人次至少达千亿以上。如果中医中药无效，它绝对不可能延续至今天，并获得大多数人的信赖与接受。中华民族在历史上遇到过无数次温疫大流行，但从未像欧洲那样一次就死几百万、几千万人。中医药制服了一次次温疫，挽救过无数的生命，造就了许多伟大的医学科学家，使我中华民族成为世界上人口最多的民族，这其中的主要功绩，都归功于中医中药( ,,,, 年发生在广州的流行性乙型脑炎，邓铁涛教授参与救治，经统计学处理，中医中药疗效达 ,,,，且无后遗症。,,,, 年上海甲肝大流行，造成 ,, 万人感染，中医全面介入治疗。,,,, 年美国疾病控制预防中心对上海以中医药为主治疗乙肝重叠甲肝与 ,,,, 年至 ,,,, 年美国本土以西医药治疗同类疾病的死亡率进行了统计对比，中美死亡率比例为 ,:,,,。就是说，同样的病，不同的治疗方法，美国死 ,,, 人，而中国才死一个人。显而易然，哪种方法更好，更科学，大家都可以辨别得出( ,,,, 年非典世界大流行，中国内地感染者占 ,,,以上，全球非典病死率 为 ,。,,，香港和新加坡为 ,,,，中国内地为 ,。,,，广东为 ,,，广州中医大学附属一院治疗 ,, 多人，北京中日友好医院仝小林中医小组治疗 ,, 人，均无一例死亡。事实再次雄辩地证明，中医参与治疗的 ,,,, 例患者，大地降低了死亡率和
格列卫副作用及其应对措施(仅供参考)
第一部分 一、很常见的辐作用 A 水潴留（10%）和周身浮肿（两者共51%）----老年病人及有心脏、肾脏基础病的尤为明显！ 1、浮肿。苡米30克煮粥代早餐，生姜片10克煎水代茶饮。多吃橙、香蕉，清谈饮食，减少盐的摄入量，特别严重的应考虑使用利尿剂，最常用的方法静滴速尿！ B 中性粒细胞减少（14%）、血小板减少（14%）和贫血（11%）----血液学缓解前一定要加强监测，注意防护（白细胞低——防感染；血小板低——防出血） 1、中性粒细胞轻度减少。（低于正常值但高于1。5*10E9） 口服益元口服液，玉屏饮（主要成分黄芪30克，白术15克，防风10克）或黄芪30克，枸杞子30克，吉林生晒人参5克，煎水代茶饮。（此项针仅对cml 患者，其中玉屏饮对表虚自汗，预防感冒效果亦佳） 2、血小板轻度减少。（低于正常值但高于50*10E9） 减少运动，避免碰撞，防止出血，不吃煎炸食物。用黄芪30克，枸杞子30克，吉林生晒人参5克，煎水烊化阿胶10克，代茶饮。或单用花生衣汤。 3、贫血。可以吃一些猪肝、鹅血、红豆、花生等辅助。根据情况可以使用促红细胞生成素。 C 很常见：头痛（11%）。 D 常见：恶心（56%）、呕吐（33%）、腹泻（24%）、消化不良（12%）----极为常见，随着用药时间的推移会逐渐好转，应特别注意用药方法：一半饭，4粒药，一杯水，另一半饭，同时两小时之内别睡觉！ 1、胃肠道反应。临证时，嘱患者鼻嗅鲜柠檬或鲜荠橙，以芳香化浊，并及时口服四君子合剂20毫升，藿香正气丸6克。饮食宜清淡，嘱其用赜米30克，山药30克，粳米50克，煮粥服用。 2、中午正餐时服用，并饮一大杯水，服药后两小时内不宜入睡。这样胃肠道的影响要小一些。实在恶心就在医院用格拉斯琼，可以缓解恶心状况。 3、拉肚子是比较常见的辐作用，一天三次以内的话可以不采取措施；眼圈浮肿是比较正常的辐作用，不用采取治疗措施。如果脸部及身体浮肿，但不严重，用薏米煮粥喝比较有效，喝薏米粥也有预防作用。如果浮肿比较严重，需要使用一些利尿剂（速尿或咨询医生）。