左旋西替利嗪二盐酸盐合成工艺的优化

瑞替加滨的合成工艺改进

收稿日期：2013－04－28 作者简介：朱磊（1987－），男（汉族），江苏泰州人，硕士研究生， E-mail ：qpalzm0523@https://www.360docs.net/doc/713752232.html, ；*通讯作者：王浦海（1956－），男（汉族），江苏南京人，研究员，硕士生导师，主要从事药物化学教学与研究，Tel ：（025）58139412，E-mail ：wangpuhai@hotmail．com 。 文章编号：1005－0108（2014）01－0031－03 瑞替加滨的合成工艺改进 朱磊1，王佳乐1，王浦海 2* （1.南京工业大学药学院，江苏南京211816；2.南京工业大学江苏省药物研究所，江苏南京211816）摘要：目的改进抗癫痫药瑞替加滨的合成工艺。方法以对硝基苯胺（2）为起始原料，首先与氯甲酸乙酯反 应得到N -（4-硝基苯基）氨基甲酸乙酯（3），3经还原、氨基保护、硝化、脱保护制得N -（2-硝基-4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（6），6与对氟苯甲醛反应生成N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（7）， 7不经分离直接以NaBH 4还原制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（8），最后8经三氯化 铁/水合肼还原制得抗癫痫药物瑞替加滨。结果与结论目标化合物的结构经IＲ、1H-NMＲ、13 C-NMＲ和HＲMS （ESI ）谱确证。改进后的工艺操作简单，反应选择性高，成本低，利于工业化生产，总收率为62%（以对 硝基苯胺计）。 关键词：瑞替加滨；抗癫痫药；工艺改进中图分类号：O626；Ｒ914.5文献标志码：A 瑞替加滨（retigabine ，1）化学名为N -［2-氨基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯， 是由GlaxoSmithKline 和Valeant 制药公司研发的神经元钾离子通道开启剂，是一种全新作用机制的抗癫痫药。该药于2011年3月在欧盟获准上市，2011年6月在美国获准上市，用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗。该药对耐药性部分癫痫的发作尤其有效， 可明显降低发作频率，为临床抗癫痫治疗提供了新方法［1－2］ 。本文作者对瑞替加滨的合成工艺进行改进。 1合成路线 文献报道的瑞替加滨的合成方法主要有以下 4种：1）以2-硝基-1，4-苯二胺为原料，与对氟苯甲醛反应后经过两次还原，再与氯甲酸乙酯反应制 得瑞替加滨（二盐酸盐）［3－4］ 。2）以2-硝基-5-氟 苯胺为原料， 与对氟苄胺反应后经还原反应，再与氯甲酸乙酯反应制得瑞替加滨（二盐酸盐）［3］ 。3）以4-氟-1，2-二硝基苯为起始原料，与对氟苄胺反应制得4-（4-氟苯基甲基氨基）-1，2-二硝基苯，经还原、与焦碳酸二乙酯进行酰化制得瑞替加 滨［5－6］ 。4）以N -（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯为原料，经氨基保护、硝化、脱保护，与对氟苯甲醛反 应制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］ 氨基甲酸乙酯，再经过两次还原反应制得瑞替加滨（二盐酸盐，总收率为44%）［3］ 。 本文作者参考相关文献［3，7－8］ ，在文献［3］报 道的方法基础上，以廉价易得的对硝基苯胺（2） 为起始原料，经取代、还原、氨基保护、硝化、脱保 护、加成消去、还原反应制得瑞替加滨（1），总收率约为62%（以对硝基苯胺计），合成路线见图1 。 Figure 1The improved synthetic route to retigabine 第24卷第1期2014年2月总117期 中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal Chemistry Vol.24No.1p．31Feb.2014 Sum 117

盐酸左西替利嗪片说明书

盐酸左西替利嗪片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称：盐酸左西替利嗪片 英文名称：Levocetirizine Dihydrochloride Tablets 汉语拼音：YansuanZuoxitliqinPian 【成份】 本品主要成分为盐酸左西替利嗪。 化学名称为：R-(-)-2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸 盐。 化学结构式： 分子式:C21H25ClN2O3·2HCl 分子量:461.81 【性状】 本品为白色或类白色薄膜衣片，除去包衣后显白色。 【适应症】 本品用于治疗下述疾病的过敏相关的症状：过敏性鼻炎（包括季节性持续性过敏性鼻炎和常年性持续性过敏性鼻炎）及慢性特发性荨麻疹。 【规格】5mg 【用法用量】 1）给药途径：口服。 2）给药剂量和方法 成人、6岁及以上儿童：每日口服1片（5mg），空腹或餐中或餐后均可服用。

肾功能损害的患者：轻度肾功能损害患者无需调整剂量，中重度肾功能损害患者用法用量根据下表调整： 肾病晚期-采用透析疗法的患者<10 禁忌症 a. 肝功能损害患者：仅有肝功能损害的患者，无需调整给药剂量；如伴有肾功能损害的患者，请参照“肾功能损害患者”的用法用量。 老年患者：对于中度和重度肾功能损害的老年病人，建议调整给药剂量，请参照“肾功能损害患者”的用法用量。 【不良反应】 儿科患者 原研产品在6-11月龄和1-6岁儿科患者中完成两项安慰剂对照研究，159例受试者暴露的暴露量为左西替利嗪每日1.25mg，共给药2周，每日2次，每次1.25mg。在安慰剂对照组或左西替利嗪治疗组中，下述药物不良反应的发生率为1%或1%以上。 露给药时间不等（1周-13周）的5mg左西替利嗪。在安慰剂对照组或左西替利嗪治疗组中，下述药物不良反应的发生率为1%或1%以上。

有机合成工艺学作业.doc

有机合成工艺学作业 一、单选题（共10 道试题，共100 分。） 1. 催化加氢是指有机化合物中一个或几个不饱和的官能团在催化剂的作用下与氢气发生加成反应；而催化脱氢是在催化剂的作用下，烃类脱氢生成二种或两种以上新物资，通过加氢和脱氢过程，可以合成氨、（甲醇）、丁二烯、苯乙烯等非常重要的基本有机化工产品。 2. 合成甲醇的产物中，除目的产物外，还含有二甲醚、异丁醇、甲烷等副产物。合成甲醇早期为高压法，由于它存在许多无法克服的缺点，被后来发展起来的低压法所取代，低压法的动力消耗为高压法的（60% ）左右。 3. 催化脱氢可以生成高分子材料的重要单体，产量最大、用途最广的两个产品是苯乙烯和（丁二烯）。 4. 合成甲醇的技术自20世纪80年代来主要取得了（三）个新成果。 5. 正丁烯氧化脱氢制丁二烯过程中，主要的副反应有（六）个。 6. 丁二烯的用途较大，目前它的主要来源是裂解副产品混合C4通过特殊精馏得到，西欧和日本的全部、美国（80%）的丁二烯是通过这一途径得到的。 7. 合成甲醇的反应机理有许多学者进行了研究，也有很多报道，归结起来有（三）种假定。 8. 甲醇作为化工原料的用途越来越广，它既可以直接合成汽油，也可以作为无铅汽油的优质添加剂，它的主要原料是合成气，据统计，世界上（80% ）的甲醇来源于天然气。 9. 乙苯脱氢制得苯乙烯的工艺进行不断改进，主要从（三）方面着手。 10. 苯乙烯是高分子材料的一种重要单体，由于市场需求旺盛，苯乙烯的产量不断增加，目前生产苯乙烯的主要方法是乙苯脱氢法，主要原料是（乙烯和苯）。 1. 催化自氧化反应的机理属于自由基机理，起决定作用的是（链引发）过程。 2. 氧化反应在化工领域中比较常见，它具有许多特征，综合起来有（四）大特征。 3. 烃类氧化过程中，氧化剂可以在空气、纯氧、过氧化氢和其他过氧化物中选择，目前最常用的是（空气和纯氧）。 4. 异丙苯法生产苯酚和丙酮的工艺流程中，从烷基化反应开始到反应混合物中产品的精制分离，一共需要经过（八）个单元。 5. 催化氧化的技术进展主要体现在（三）个方面。 6. 原料的纯度在生产上也是一个主要操作条件，工艺上用于生产乙醛的原料乙烯要求在（99.5% ）以上。 7. 工业上乙烯氧化生成乙醛的过程容易发生爆炸，实际生产过程中，往往通过控制循环气中乙烯和氧气的量来预防爆炸发生，乙烯含量控制在65%左右，氧含量控制在（8%）左右。 8. 丙烯氨氧化制丙烯腈的工艺路线主要有（五）条。 9. 烃类氧化有完全氧化和部分氧化之分，目前全球生产的化学品中，（50%）是通过部分氧化得到的。 10. 在采用共氧化法生产环氧丙烷过程中，联产物量很大，所产联产物是异丁烯和（苯乙烯）。 1. 工业上生产醋酸的方法有（三）种。 2. 以丙烯为原料经羰基合成反应和加氢反应生成1，4-丁二醇的工艺已经由（美国）ARCO 公司实现工业化。 3. 影响氢甲酰化反应的因素很多，主要体现在（三）方面。 4. 由于羰基化反应的应用越来越广泛，它的发展趋势主要体现在（二）个方面。 5. 羰基合成的原料为烯烃和合成气，所得到的产品的碳原子数与原料烯烃的差为（1）。 6. 羰基合成在精细化工中的应用很广，主要在（香料）方面。 7. 甲醇低压羰基合成醋酸在技术经济上的优越性很大，它归纳起来大约有（八）个特点。

盐酸西替利嗪的合成工艺改进

201310020752 盐酸西替利嗪的合成工艺改进 丁峰1,2，王风云1＊，雷武1，夏明珠1，朱其军2 （1.南京理工大学工业化学研究所，江苏南京210094；2.盐城格瑞茵化工有限公司， 江苏盐城224400） 摘要：该文旨在优化盐酸西替利嗪的原有合成工艺，优化后的工艺以氯苯和苯甲酰氯为 起始原料，经傅克酰基化反应、羰基还原反应、羟基氯代反应得到4-氯二苯氯甲烷、再与 N-羟乙基哌嗪及氯乙酸钠的亲核加成反应和酸化成盐5步反应制得目标产物盐酸西替利 嗪。与原有合成路线相比，优化后的合成路线减少了一步反应，降低了原料成本，盐酸 西替利嗪的总收率从原来的20.9%提高到24.9%，产物纯度在99%以上。产物结构经红外 光谱、核磁共振波谱及质谱进行了表征。 关键词：盐酸西替利嗪；N-羟乙基哌嗪；抗组胺药物 Improved synthesis of Cetirizine Hydrochloride DING feng1,2 , Wang Feng-yun1* , Lei Wu1 , XIA Ming-zhu1 , Zhu Qi-jun2 (1School of Chemistry & Engineering, Nanjing University of Science & Technology, Nanjing210094, Jiangsu, China; 2Green Chem (YanCheng) CO. , Ltd. , Yancheng224400, Jiangsu, China) Abstract: This novel is aimed at optimizing and improving the synthesis route of Cetirizine Hydrochloride. The new synthesis route use chlorobenzene and benzoyl chloride as starting materials, through Friedel-crafts reaction, carbonyl reductive reaction, chlorination, nucleophilic substitution, obtained the product. Compared with the original synthesis route, this synthesis route shortened one reaction step, reduced the cost of raw materials, The total yield of Cetirizine Hydrochloride was increased from 20.9% to 24.87%. The structure of product was characterized by IR, 1H NMR and MS. Key Words: Cetirizine Hydrochloride; N-(2-Hydroxyethyl) piperazine; anti-histamine medicine 盐酸西替利嗪是第二代无镇定作用的抗组胺药物，为长效的具选择性的口服强效抗变态反应药，具有较强的生物活性[1,2]。该产品由比利时UCB公司研制，于1987年首次在比利时上市，1996年获得美国FDA批准，现已在包括中国在内的几十个国家销售。 1 第一作者：丁峰（1989-），男，硕士研究生，主要从事医药中间体的合成研究。 ＊通讯联系人：王风云（1960-），男，教授，邮箱：wangfy@https://www.360docs.net/doc/713752232.html,。

合成工艺的优化

合成工艺的优化 有机合成工艺优化是物理化学与有机化学相结合的产物，是用化学动力学的方法解决有机合成的实际问题，是将化学动力学的基本概念转化为有机合成的实用技术。 转化率是消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。 选择性为生成目标产物所消耗的原料摩尔数除于消耗的原料的摩尔数。 收率为反应生成目标产物所消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。 转化率×选择性= 收率 反应中消耗的原料一部分生成了目标产物，一部分生成了杂质，少量原料依然存在于反应体系中。 反应的目标是提高收率，但是影响收率的因素较多，使问题复杂化。 化学动力学的研究目标是提高选择性，即尽量使消耗的原料转化为主产物。 只有温度和浓度是影响选择性的主要因素。在一定转化率下，主副产物之和是一个常数，副产物减少必然带来主产物增加。 提高转化率可以采取延长反应时间，升高温度，增加反应物的浓度，从反应体系中移出产物等措施。

而选择性虽只是温度和浓度的函数，看似简单，却远比转化率关系复杂。因此将研究复杂的收率问题转化为研究选择性和转化率的问题，可简化研究过程。 2．选择性研究的主要影响因素 提高主反应的选择性就是抑制副反应，副反应不外平行副反应和连串副反应两种类型。平行副反应是指副反应与主反应同时进行，一般消耗一种或几种相同的原料，而连串副反应是指主产物继续与某一组分进行反应。主副反应的竞争是主副反应速度的竞争，反应速度取决于反应的活化能和各反应组分的反应级数，两个因素与温度和各组分的浓度有关。因此选择性取决于温度效应和浓度效应。可是，活化能与反应级数的绝对值很难确定。但是我们没有必要知道它们的绝对值，只需知道主副反应之间活化能的相对大小与主副反应对某一组分的反应级数的相对大小就行了。我们知道，升高温度有利于活化能高的反应，降低温度有利于活化能低的反应，因此选择反应温度条件的理论依据是主副反应活化能的相对大小，而不是绝对大小。 （1）温度范围的选择：在两个反应温度下做同一合成实验时，可以根据监测主副产物的相对含量来判断主副反应活化能的相对大小，由此判断是低温还是高温有利于主反应，从而缩小了温度选择的范围。实际经验中，一般采取极限温度的方式，低温和高温，再加上二者的中间温度，可判断出反应温度对反应选择性的影响趋势。 （2）某一组分浓度的选择：在同一温度下（第一步已经选择好的温度下），将某一组分滴加（此组分为低浓度，其他组分就是高浓

LEVOCETIRIZINE盐酸左西替利嗪

LEVOCETIRIZINE 盐酸左西替利嗪 美國-X y z a l? L e v o z i n e舒敏寧膜衣錠﹑L o c e m i n e樂洩敏膜衣錠﹑ L e v o z a l利敏樂錠﹑L i m i n o利敏樂膜衣錠﹑M i n l o服敏優膜衣錠﹑X y z a l i n喜驅敏膜衣錠﹑B e l o t o n敏樂通膜衣錠﹑x y z i n e萊欣膜衣錠﹑N e o c e t i n好克敏膜衣錠﹑x y z a l驅異樂膜衣錠 A l e r g o c i t(巴基斯坦);A l e r m a x(巴拉圭);A n t i s s(哥倫比亞);C e t r i l e r(秘魯);D e g r a l e r(中國,厄瓜多爾,秘魯); H i s t a p l e n (烏拉圭); L-Z e t (菲律賓); L e v a l e r (多明尼加,瓜地馬拉巴拿馬,薩爾瓦多);L e v o c e t(厄瓜多爾,印度);L e v o m i n e(阿根廷);L e v r i x(紐西蘭);L e z a t(哥倫比亞);S e n s i t i n(菲律賓);X a z a l(西班牙);X o z a l(希臘); X u s a l(德國,墨西哥);X y z a l(澳大利亞,保加利亞, 瑞士,智利,捷克,德國,丹麥,愛沙尼亞,芬蘭, 法國,香港,宏都拉斯,印尼,愛爾蘭,義大利,馬來西亞,荷蘭,挪威,菲律賓,波蘭,葡萄牙,俄羅斯,瑞典,新加坡,泰國);X y z a l l(奧地利,比利時); Z o c e t-5(菲律賓);Z y x e m(巴西,墨西哥) <<藥物作用>> L e v o c e t i r i z i n e為一種稱為第二代「非嗜睡性」抗組織胺藥。抗組織胺藥物可以用來治療蕁麻疹所引起的皮膚發 紅﹑發癢症狀。以及治療季節性過敏性鼻炎﹑花粉過敏 反應或傷風感冒所引起的流鼻水﹑打噴涕﹑眼睛發紅及 發癢等。第二代抗組織胺藥較第一代藥物不同的優點並 不在於其具有更強大的療效﹑而是因為他們具有較低嗜 睡的副作用。 <<用法>> 此藥通常是一天服用一次並與溫水一起服用﹑病患若感 覺藥物對胃部刺激過大﹑可與食物或牛奶併服。咀嚼錠

有机合成工艺优化

有机合成工艺优化 1．合成工艺的优化主要就是反应选择性研究有机合成工艺优化是物理化学与有机化学相结合的产物，是用化学动力学的方法解决有机合成的实际问题，是将化学动力学的基本概念转化为有 机合成的实用技术。 首先分清三个基本概念转化率、选择性、收率。转化率是消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。选择性为生成目标产物所消耗的原料摩尔数除于消耗的原料的摩尔数。收率为反应生成目标产物所消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。可见，收率为转化率与选择性的乘积。可以这样理解这三个概念，反应中消耗的原料一部分生成了目标产物，一部分生成了杂质，为有效好的原料依然存在于反应体系中。生成目标产物的那部分原料与消耗的原料之比为选择性，与初始原料之比为收率，消耗的原料与初始原料之比为转化率。 反应的目标是提高收率，但是影响收率的因素较多，使问题复杂化。化学动力学的研究目标是提高选择性，即尽量使消耗的原料转化为主产物。只有温度和浓度是影响选择性的主要因素。在一定转化率下，主副产物之和是一个常数，副产物减少必然带来主产物增加。提高转化率可以采取延长反应时间，升高温度，增加反应物的浓度，从反应体系中移出产物等措施。而选择性虽只是温度和浓度的函数，看似简单，却远比转化率关系复杂。因此将研究复杂的收率问题转化为研究选择性和转化率的问题，可简化研究过程。 2．选择性研究的主要影响因素提高主反应的选择性就是抑制副反应，副反应不外平行副反应和连串副反应两种类型。 平行副反应是指副反应与主反应同时进行，一般消耗一种或几种相同的原料，而连串副反应是指主产物继续与某一组分进行反应。主副反应的竞争是主副反应速度的竞争，反应速度取决于反应的活化能和各反应组分的反应级数，两个因素与温度和各组分的浓度有关。因此选择性取决于温度效应和浓度效应。可是，活化能与反应级数的绝对值很难确定。但是我们没有必要知道它们的绝对值，只需知道主副反应之间活化能的相对大小与主副反应对某一组分的反应级数的相对大小就行了。我们知道，升高温度有利于活化能高的反应，降低温度有利于活化能低的反应，因此选择反应温度条件的理论依据是主副反应活化能的相对大小，而不是绝对大小。 （1）温度范围的选择：在两个反应温度下做同一合成实验时，可以根据监测主副产物的相对含量来判断主副反应活化能的相对大小，由此判断是低温还是高温有利于主反应，从而缩小了温 度选择的范围。实际经验中，一般采取极限温度的方式，低温和高温，再加上二者的中间温度， 可判断出反应温度对反应选择性的影响趋势。 （2）某一组分浓度的选择：在同一温度下（第一步已经选择好的温度下），将某一组分滴加（此组分为低浓度，其他组分就是高浓度）或一次性加入（此组分为高浓度，其他组分就是低 浓度）进行反应，就可根据监测主副产物的相对含量来判断该组分是低浓度还是高浓度有利于主 反应。确定了某一组分的浓度影响，接下来就是研究该组分的最佳配比问题。相同的条件下，再 确定其他组分浓度的影响。 （3）溶剂的影响： （4）酸碱强度的影响： （5）催化剂的影响： 3．定性反应产物 动力学研究方法要求副反应最小，而其他方法要求主反应最大。因此研究反应的选择性， 搞清副反应的产物结构是必要地前提。在条件允许的情况下，应尽量分析反应混合物的全部组 分，包括主产物，各种副产物，分析他们在气相色谱、液相色谱或薄层色谱上的相对位置和相对 大小。从而可以看出各组分的相对大小及各组分随温度和浓度条件不同的变化。对不同的副反应 采取不同的抑制方法。 （1）首先搞清反应过程中那些副产物生成；（2）重点找出含量较多的副产物的结构，因 为只有抑制了主要副反应，才能显著提高主反应的选择性；（3）根据主要副产物的结构，研究

盐酸西替利嗪治疗儿童支气管哮喘的临床观察

盐酸西替利嗪治疗儿童支气管哮喘的临床观察 摘要目的：探讨盐酸西替利嗪治疗儿童支气管哮喘的临床疗效。方法：收治小儿支气管哮喘患者122例，随机分为两组，每组61例，对照组给予孟鲁司特口服，2～5岁，4mg/次，6岁以上5mg/次，每日1次；观察组在对照组的基础上给予口服盐酸西替利嗪，2～12岁5mg/次，12岁以上10mg/次，每日1次。结果：对照组总有效率为60.7%，停药6个月后复发12例，复发率为19.7%；观察组总有效率为86.9%，停药6个月后复发4例，复发率为6.6%，两组比较差异有显著性(p0.05)。结论：盐酸西替利嗪治疗小 儿支气管哮喘疗效确切。 关键词支气管哮喘盐酸西替利嗪孟鲁司特 abstract objective:to investigate the cetirizine hydrochloride treatment of children with bronchial asthma clinical efficacy.methods:the hospital in april 2010 june 2011 122 cases of pediatric treatment of bronchial asthma,were randomly divided into observation group and control group 61 cases,the control group received oral montelukast,2 to 5 years old,4mg/times,over the age of 6 5mg/times,once a day;observation group were given on the basis of oral cetirizine hydrochloride,2 to 12 years old,5mg/second,12 years old 10 mg/time,once a day.results:in control group,the total effective rate was 60.7%,6 months

有机合成工艺优化.doc

有机合成工艺优化方法学---心得 1．合成工艺的优化主要就是反应选择性研究 有机合成工艺优化是物理化学与有机化学相结合的产物，是用化学动力学的方法解决有机合成的实际问题，是将化学动力学的基本概念转化为有机合成的实用技术。 首先分清三个基本概念转化率、选择性、收率。转化率是消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。选择性为生成目标产物所消耗的原料摩尔数除于消耗的原料的摩尔数。收率为反应生成目标产物所消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。可见，收率为转化率与选择性的乘积。可以这样理解这三个概念，反应中消耗的原料一部分生成了目标产物，一部分生成了杂质，为有效好的原料依然存在于反应体系中。生成目标产物的那部分原料与消耗的原料之比为选择性，与初始原料之比为收率，消耗的原料与初始原料之比为转化率。 反应的目标是提高收率，但是影响收率的因素较多，使问题复杂化。化学动力学的研究目标是提高选择性，即尽量使消耗的原料转化为主产物。只有温度和浓度是影响选择性的主要因素。在一定转化率下，主副产物之和是一个常数，副产物减少必然带来主产物增加。提高转化率可以采取延长反应时间，升高温度，增加反应物的浓度，从反应体系中移出产物等措施。而选择性虽只是温度和浓度的函数，看似简单，却远比转化率关系复杂。因此将研究复杂的收率问题转化为研究选择性和转化率的问题，可简化研究过程。 2．选择性研究的主要影响因素 提高主反应的选择性就是抑制副反应，副反应不外平行副反应和连串副反应两种类型。平行副反应是指副反应与主反应同时进行，一般消耗一种或几种相同的原料，而连串副反应是指主产物继续与某一组分进行反应。主副反应的竞争是主副反应速度的竞争，反应速度取决于反应的活化能和各反应组分的反应级数，两个因素与温度和各组分的浓度有关。因此选择性取决于温度效应和浓度效应。可是，活化能与反应级数的绝对值很难确定。但是我们没有必要知道它们的绝对值，只需知道主副反应之间活化能的相对大小与主副反应对某一组分的反应级数的相对大小就行了。我们知道，升高温度有利于活化能高的反应，降低温度有利于活化能低的反应，因此选择反应温度条件的理论依据是主副反应活化能的相对大小，而不是绝对大小。 （1）温度范围的选择：在两个反应温度下做同一合成实验时，可以根据监测主副产物的相对含量来判断主副反应活化能的相对大小，由此判断是低温还是高温有利于主反应，从而缩小了温度选择的范围。实际经验中，一般采取极限温度的方式，低温和高温，再加上二者的中间温度，可判断出反应温度对反应选择性的影响趋势。 （2）某一组分浓度的选择：在同一温度下（第一步已经选择好的温度下），将某一组分滴加（此组分为低浓度，其他组分就是高浓度）或一次性加入（此组分为高浓度，其他组分就是低浓度）进行反应，就可根据监测主副产物的相对含量来判断该组分是低浓度还是高浓度有利于主反应。确定了某一组分的浓度影响，接下来就是研究该组分的最佳配比问题。相同的条件下，再确定其他组分浓度的影响。 （3）溶剂的影响： （4）酸碱强度的影响： （5）催化剂的影响： 3．定性反应产物 动力学研究方法要求副反应最小，而其他方法要求主反应最大。因此研究反应的选择性，搞清副反应的产物结构是必要地前提。在条件允许的情况下，应尽量分析反应混合物的全部组分，包括主产物，各种副产物，分析他们在气相色谱、液相色谱或薄层色谱上的相对位

盐酸西替利嗪滴剂

老年患者：肾功能正常的老年患者，参照成人推荐剂量2007年09月01日 药品:抗过敏药 商品规格:10mg/片 单位:5片/盒 核准文号: 进口药品注册证号:H20020290 生产厂家:比利时结合化工集团医药部 商品申明: 【药物品名称称】 通用名：二盐酸西替利嗪片 商物品名称：仙特明Zyrtec 英文名：Cetirizine Dihydrochloride Film Coating Tablets 汉语读音：Er Yan Suan Xi Ti Li qin Pian 本品首要成份为二盐酸西替利嗪，其化学名为：(Rs)2-[2-(4-(对氯-苯基苄基)-1-药名基)乙氧基]醋酸.二盐酸盐 本品身分：活性身分为二盐酸西替利嗪； 辅料为微晶纤维素、无水乳糖、胶态无水硅胶、硬脂酸镁、欧巴代Y-1-7000白 【性状】本品为扁圆、带刻痕和YY标志的白的色彩薄膜包衣片,除去包衣显白的色彩 【适应症】季节性鼻炎、常年性过敏性鼻炎的对症疗治以及非鼻部症状结膜炎,过敏导致的发痒和荨皮疹症状 【用法和用量】推荐成年2岁以上小童施用 成年人：在多数环境下，推荐剂量为逐日10mg,一次口服 因为症状凡是在晚间出现而吃药，故建议可在晚餐时期用少量液体送服此药

若病人出现不良反应，可逐日早晚各服一次，每次5mg 6-12岁的小童：逐日一次10mg或者每次5mg，逐日2次 2-6岁的小童：逐日一次5mg或者每次2.5mg,逐日二次 1-2岁的小童：建议1-2岁的小童服用滴剂，早上和晚上各服用0.25mg（2.5mg 约5滴） 1岁以下的小童：虽然有6个月以上到1岁的婴儿服用西替利嗪的临床数值，可是相干评估尚未完全结束如需施用，请服用滴剂产品，谨遵医嘱 肾功能侵害的老年患者，拜见肾功能侵害患者推荐剂量 肾功能侵害的患者，给药距离应按照肾功能个体化请接纳下列公式和图表 中度至重度肾功能侵害患者，给药距离应按照肾功能个体化请接纳下列公式和图表 参考病人的血清肌酐(mg/dl)计较： 肌酐清除率=[140-年龄（岁）]×体重（kg）/ [72×血清肌酐(mg/dl)]（×0.85女人患者系数） 对成年肾功能侵害患者剂量调解： 病人肾功能状态肌酐清除率（ml/min）剂量和伊可新有副效用吃药次数 正常≥80 逐日一次，10mg 轻度肾功能不全50-79 逐日一次，10mg 中度肾功能不全30-49 逐日一次，5mg 紧张肾功能不全＜30 每次5mg，隔日一次 肾病晚期-接纳透析疗法的患者＜1O 禁忌症

有机合成工艺小试到中试放大之关键

有机合成工艺小试到中试放大之关键 在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件（包括物料配比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法及精制方法等）通称为工 艺条件。 一、研发到生产的三个阶段 1、小试阶段：开发和优化方法 2、中试阶段：验证和使用方法 3、工艺验证/商业化生产阶段：使用方法，并根据变更情况以绝对是否验证 注：批量的讨论：中试批量应不小于大生产批量的十分之一 二、小试阶段 对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。 1、研究确定一条最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工艺路线应该 是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而 且便宜。 2、用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂规格的原料 和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应 条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。 3、原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应 前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。

盐酸左西替利嗪片说明书

盐酸左西替利嗪片 【药品名称】 通用名称：盐酸左西替利嗪片 商品名称：盐酸左西替利嗪片(希替宁) 英文名称：Levocetirizine Hydrochloride Tablets 拼音全码：YanSuanZuoXiTiLiZuoPian(XiTiNing) 【主要成份】盐酸左西替利嗪。 【成份】 化学名：R-(-)- 2-[2-[4-[（4-氯苯基）苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐 分子量：C21H25ClN2O3·2HCl 【性状】本品为类白色片。 【适应症/功能主治】荨麻疹、过敏性鼻炎、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒症等。 【规格型号】 5mg*7s 【用法用量】口服，成人及6岁以上儿童用量为每日一次，每次1片。2-6岁儿童，每日一次，每次半片。 【不良反应】本品可能会使个别患者产生头痛、嗜睡、口干、疲倦、衰弱、腹痛等不良反应。

【禁忌】 1.禁用于肌酐清除率＜10ml/分钟的肾病晚期患者。2.禁用于伴有特殊遗传性疾病(患有罕见的半乳糖不耐受症、原发性肠乳糖酶缺乏(Lapp lactase)或葡萄糖-乳糖吸收不良)的患者。 【注意事项】 1、有肝功能障碍或障碍史者慎用；2、高空作业，驾驶或操作机器期间慎用；3、避免与镇静剂同服；4、酒后避免使用本品；5、肾功能减损患者使用本品适当减量；6、妊期及哺乳期妇女禁用本品；7、2周岁以下儿童用药的安全性尚未确定；8、通常老年人生理机能衰退，需慎用本品。请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。 【儿童用药】 2周岁以下儿童用药的安全性尚未确定。 【老年患者用药】通常老年人生理机能衰退，需慎用本品。 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊期及哺乳期妇女禁用本品。 【药物相互作用】尚无左西替利嗪与其他药物相互作用的相关研究资料，至今未有西替利嗪与其他药物相互作用的报导。 【药物过量】 1、症状：成人为嗜睡，儿童为起初兴奋，随后嗜睡。 2、处理：尚无特效的解毒剂。过量服用本品后，建议采取对症治疗及支持性治疗；如刚服用可考虑洗胃；血液透析对去除本品无效。【药理毒理】 1、药理作用：本品为口服选择性组胺H1受体拮抗制剂。无明显抗胆碱和抗5-羟色胺作用，中枢抑制作用较小。2、毒理研究（1）遗传毒性：本品Ames试验、人淋巴细胞染色畸变试验、小鼠淋巴瘤试验和大鼠微核试验结果均为阴性。（2）生殖毒性：小鼠生育力和一般生殖毒性试验结果提示，西替利嗪经口给药剂量达

盐酸西替利嗪滴剂说明书

【药品名称】 通用名称：盐酸西替利嗪滴剂 商品名称：盐酸西替利嗪滴剂(仙特明) 英文名称：Cetirizine Dihydrochloride Oral Drops 拼音全码：YanSuanXiTiLiQinDiJi(XianTeMing) 【主要成份】本品主要成分是盐酸西替利嗪，其化学名称为（±）—2—[2—[4—（4—氯苯基）苯甲基]—1—哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐。 【成份】 分子量：C21H27Cl3N2O3·2HCl 【性状】本品为无色至微黄色的澄清液体，味甜略苦。 【适应症/功能主治】用于季节性或常年性过敏性鼻炎，由过敏原引起的荨麻疹及皮肤瘙痒。 【规格型号】 50mg:5ml 【用法用量】口服。成人或6岁以上儿童，每次1ml，一天一次。或遵医嘱。如出现不良反应，可改为早晚各0.5ml。对于季节性过敏性鼻炎，可用于2至6岁儿童，0.5ml/次，每日一次；或0.25ml/次，每日两次。 【不良反应】偶有报告病人有轻微和短暂的副作用。如头痛、头晕、嗜睡、激动、口干、肠胃不适。在对照心理实验中，二盐酸西替利嗪对镇静的影响和安慰剂相似。偶有报告病人有轻微和短暂的不良反

应。如头痛、头晕、嗜睡、激动、口干、肠胃不适。在对照心理实验中，本品对镇静的影响和安慰剂相似。稀有报道过敏反应。 【禁忌】 1.禁用于对本品的任何成分过敏者2.禁用于严重肾功能不全的患者（肌肝清除率小于ml/分钟） 【注意事项】 1.肾功能损害者应减半量。2.酒后避免使用。3.司机、操作机器或高空作业人员慎用。4.药物过量的症状，在成人可表现为嗜睡，儿童可表现为激动。本药无特效拮抗剂，严重超量患者应立即洗胃，采用支持疗法，并长期严密观察病情变化。5.未发现有与其它药物相互作用的报导，但同时服用镇静剂时应慎重。请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。 【儿童用药】遵医嘱。 【老年患者用药】遵医嘱。 【孕妇及哺乳期妇女用药】动物致畸试验显示无任何致畸影响，但是为了预防，二盐酸西替利嗪不应给怀孕初期至三个月的孕妇服用，同样也不应给授乳妇使用。 【药物相互作用】未发现有与其它药物相互作用的报道，但同时服用镇静药时应慎重。 【药物过量】一次口服5ml(50mg)，能引起嗜睡作用。到目前为止，尚无特别的解毒剂，在大量过量的情况下，应尽快进行胃肠灌洗。除将一般急救支持性治疗外，还必须定时监测所有的生命参数。 【药理毒理】动物实验证明二盐酸西替利嗪是一种H1受体拮抗剂，并完全无明显抗胆碱或抗5-羟色胺作用，在药效剂量范围内，二盐

我从事有机合成工艺研发工作三年的体会

我从事有机合成工艺研发工作三年的体会 作者：ttyhhecheng(优化合成) 时间过得真快！转眼之间我已经在Bristol-Myers Squibb从事有机合成工艺优化(process R&D)工作三年了，这三年，感谢公司的栽培，我顺利完成了从学校毕业生到有机合成工艺优化专家的转变。因为此前我一直都在学校读书，这个转变对我个人而言也是真正实现学以致用的开端，我在此把三年来的经历和体会作个总结，兴许新的有机合成化学毕业生看了能有所得。 2004年三月，我刚入公司第一天，我就被安排做新API的路线优化和第一批临床原料的合成，虽然这只是一个四步的合成工艺，但在不到三个月的时间，我完成了从最佳工艺路线的挑选，建立各步合成反应中控标准，定型API分离方案，下车间放大生产(1.5kg, 50L) 的所有工作，就这样在很短的时间内对工艺优化所牵涉到的各方面问题有了全面接触，例如如何挑选API路线(我学到的第一课是最短的不一定是最好的)，如何运用统计学原理迅速地优化多变量反应，如何运用自下而上的原理帮助确定分离方案，如何处理收率和质量的关系，如何检验工艺的可重复性，等等。。。 现在回想起来，这是一个学习强度非常高的时期，一方面我得做大量实验优化各步工艺，提高我运用合成化学理论知识解决实际问题的能力；另一方面我得迅速熟悉PR&D各部门间交流对话的机制和快节奏的决策过程，定出符合FDAcGMP工业标准的生产放大方案并付诸实施。从我这最初三个月的经历来看，我们部门实行的是通过压担子--在完成任务的同时完成对新人的培养的策略，我个人的成长经历说明这一策略是非常成功的。当然，成功实施这一策略的前提条件是部门内有很好的团队精神，新手能及时地得到资源上，人际关系上的帮助。在此我一方面要感谢公司对我的信任，让我直接负责新API的工艺研发，另一方面，我也要向我的很多同事致以由衷的谢意！我能迅速胜任重担是和他们对我的无私的指导和帮助分不开的。从我个人成长来说，我深切体会到不管在哪里，多做少说是新手树立良好第一印象适应公司氛围的关键，不管是老中老美，大家总还是尊重勤恳干活的人的。 在完成了第一个项目后，领导征询我的意见是否愿意领兵做一个重要的中间体工艺放大工作。这个项目和第一个完全不同，反应了有机合成工艺优化工作的极具挑战性的另一侧面，即如何啃下硬骨头。第一个项目事务繁杂但技术难度并不大，其中的挑战性在于如何依据实际情况分清工作主次，在有限的时间内作出合理决策。这第二个项目的核心内容是技术攻关，即如何将一个非常复杂的化学反应优化放大，完成三百公斤规模的生产。值得一提的是，这个放大生产是要在外包商的车间完成，这其中就还牵涉到如何顺利完成技术转移的任务。当时我工作了还不到四个月，确实并没有体察到完成这个任务所要求的方方面面的能力，只因为对这任务的技术上的挑战性充满兴趣，二话没说就接受了。现在回想起来，那时真有点不知天高地厚，豪气干云的意思，根本没想过万一做不下来会如何如何。 这个中间体的合成包括了三个主要步骤：先是高温(140摄氏度)下进行三加二环加成反应得到消旋产物的dimer，然后将dimer转化成消旋性产物，最后将消旋性产物拆分成所需的旋光性对映体。在我接手之前，通过多批次的办法已经合成过40公斤，这时的平均收率在16%左右。但我的任务是要生产300公斤。从前的工艺是行不通的。主要的问题有：高温下的环加成反应重复性差，收率和立体选择性变化幅度大；需进行两步分离，而消旋性产物盐的分离有极大难度(当时用了两天的离心时间)；最后拆分工艺也不稳定，析出的晶体的旋光纯度随结晶时间的延长而逐步下降。所以要顺利实现这个放大，我必需解决这三个技术难题：1，如何确保高温反应的高收率和重现性；2，如何解决中间体的分离难题或者更进一步干脆省略中间体的分离步骤；3，如何建立稳定的拆分工艺。而这三个难题实际上是相关的，第一个难题的解决是解决第二个和第三个难题的基础。明确这个关系后，我们三人攻关小组现聚焦第一关。我们利用了在线红外波谱仪详细研究了高温下环加成反应机理，搞清了反应物配比，浓度，溶剂成分，温度和升温速率等变量对主反应和几个副反应的影响，把反应实时收率从80%提高到95%左右，同时实现了高重复性。第一步的高收率也意味着在这一步产生较低杂质，这样为省略中间体的分离(纯化)步骤奠定了基础，也为建立起稳定的拆分工艺提供了良好原料。就这样，我们用了近五个月的时间，把一个两步分离，平均收率16%的工艺改进成一步分离，单反应罐操作，平均收率30%的稳定工艺，并顺利地实现了对外包商的技术转移和规模生产。 在优化这一复杂反应过程中，方法论方面我有两点重要体会，第一，在技术攻关时，一定要站在战略性的高度来详尽分析各个矛盾，找到主要矛盾，集中所有资源先解决主要矛盾，只有这样才能高屋建瓴，

盐酸西替利嗪片副作用

盐酸西替利嗪片副作用 盐酸西替利嗪片主要应用在过敏性鼻炎和季节性鼻炎的治疗，以及因过敏引发的皮肤瘙痒和荨麻疹。服用盐酸西替利嗪片的不良反应主要有疲乏、困倦、头晕目眩、口干舌燥、兴奋和肠胃不适等。当然，任何一种药物都会存在其副作用，盐酸西替利嗪片的副作用也是同样存在的，因此不要长期使用。 ★一、盐酸西替利嗪片治疗皮肤瘙痒小案例 我的婆婆今年48岁了，去年十月份身体就特别的痒痒，不知道怎么回事，尤其是到了晚上，更加痒了，去诊所看病人家给打止痒针也不管用，去医院检查是因为过敏，比如说面食，还有，牛羊肉都不能吃，虽然忌口了一个月但是丝毫不见好转，一位朋友推荐了一种药物盐酸西替利嗪片这个东西，我婆婆吃了以后就能止住痒痒了，每晚睡觉前吃一片，到现在已经吃了半年了，我想知道长期服用盐酸西替利嗪片有副作用吗。 ★二、盐酸西替利嗪片副作用

1首先呢我们要知道盐酸西替利嗪片这个东西本身是主要治疗过敏的，他是现在在西药里面治疗过敏的药物中副作用比较小并且副作用比较轻的一种药物了，可以长期服用的，没有问题的， 2虽然说盐酸西替利嗪片治疗过敏的效果很好，但是呢，也不是所有的人都适合吃这种药物来治疗过敏，如果一个人有肝脏方面的问题或者是肾脏方面的疾病的话，最好不要吃这个药物，会导致严重的情况发生， 3一般来说盐酸西替利嗪片吃了以后，一盒以后吧，身上的过敏情况就会得到很好的治疗，所以呢，当你的疾病好了以后就不要再继续吃了，因为毕竟来说是药三分毒，吃多了毕竟对身体有损伤的， ★三、注意事项 建议患者可以到正规的医疗机构，进行过敏源的检查，在日

常生活中避免接触到过敏体，都可以有效的减少病症的发作。此外，饮食上应当以清淡为主。

盐酸西替利嗪口服溶液说明书

盐酸西替利嗪口服溶液 【药品名称】 通用名称：盐酸西替利嗪口服溶液 商品名称：盐酸西替利嗪口服溶液(仙达安) 英文名称：Cetirizine Hydrochloride Oral Solution 拼音全码：YanSuanXiTiLiZuoKouFuRongYe(XianDaAn) 【主要成份】本品主要成份是盐酸西替利嗪。 【性状】本品为无色的澄清液体。 【适应症/功能主治】?季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎及过敏引起的瘙痒和荨麻疹的对症治疗。 【规格型号】 60ml 【用法用量】推荐儿童使用。6岁及6岁以上儿童：在大多数情况下，推荐剂量为每日10mg（10ml），一次口服。若患者对不良反应较为敏感，可每日早晚各服一次，每次5mg（5ml）。2~5岁的儿童：5mg（5ml）/次，每日一次；或2.5mg（2.5ml）/次，每日两次。6个月~未满2岁儿童：早上和晚上各服用2.5mg（2.5ml）。肝、肾功能损害患者的剂量调整：12岁以上（含12岁）的肾功能降低（肌酐清除率为11~31ml/min）患者、血液透析患者（肌酐清除率小于7ml/min）和肝功能损害患者，推荐剂量为5mg、每日一次。肝或肾功能损害的6~11岁儿童患者应使用较低的推荐剂量。因难以准确服用2.5mg以下剂量，并且缺乏6岁以下肝或肾功能损害的儿

童患者的药代动力学及安全性信息，因此不推荐在6岁以下肝或肾功能损害的儿童患者中使用盐酸西替利嗪。 【不良反应】在国外进行了6000多例12岁以上患者参与的对照和非对照临床试验，其中3900多例每日给与5mg～-20mg盐酸西替利嗪。治疗期从1周到6个月，平均暴露时间为30天。盐酸西替利嗪治疗期间报告的大部分不良反应多为轻微或中度。在安慰剂对照的临床试验中，在服用5mg或10mg盐酸西替利嗪的患者中，由于不良反应而中断治疗的发生率相比安慰剂无明显区别（分别为2.9%和2.4%）。在12岁以上患者中，盐酸西替利嗪相比安慰剂更频繁发生的常见不良反应是嗜睡。嗜睡的发生率与盐酸西替利嗪剂量相关，安慰剂为6%，5mg剂量为11%，10mg剂量为14%。因嗜睡而终止盐酸西替利嗪治疗并不常见（盐酸西替利嗪为1.0%，安慰剂为0.6%）。疲劳和口干似乎也是与治疗相关的不良反应。不良反应的发生率在年龄、种族、性别或体重这些因素间无差异。 【禁忌】对本品过敏者、妊娠及哺乳期妇女禁用。 【注意事项】 1、肾功能损害者用量应减半。2、酒后避免使用。3、司机、操作机器或高空作业人员慎用。4、本药无特效拮抗剂，严重超量患者应立即洗胃，采用支持疗法，并长期严密观察病情变化。5、未发现有与其它药物相互作用的报导，但同时服用镇静剂时应慎重。请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。 【儿童用药】 1、在6—12岁儿童血浆中半衰期为6小时，在2—6岁儿童中为5小时，所以血浆代谢儿童要高于正常成人。2—12岁