金属药物的设计与应用

金属药物的设计与应用

重庆大学

药物发现简史八组

撰写者：

刘德政20141876

摘要

随着科学技术及理论的不断发展，单一学科方向的发展已经很难满足人们的各种需求，尤其是对人们所关注的健康问题。现在，医学、生物以及化学在这方面得到了很好的融合与应用。比如无机化学在药物设计上已经有很久的历史了，尤其是金属在药物中的应用也有很多。近代对金属药物的研究与实践充分证明了，金属药物的探索与发展对各类疾病的治疗有着重大意义。作为一种备受瞩目的药剂，金属药物促进了无机化学与生物卫生的融合，在我们的医疗乃至日常生活中都起到了较大的作用。

本文通过严谨的分析，概述了金属药物的设计，并进一步阐明了金属药物的几个应用，展现了金属药物在几个重点领域的研究成果。金属药物从无到有，设计技术不断创新，应用范围逐渐扩大，我们相信它在未来有更加巨大的作用。

关键词：金属药物设计应用抗癌

目录

摘要.......................................................................................................................... I 关键词 ..................................................................................................................... I 引言.................................................................................................................... - 1 - 一、金属药物的设计.................................................................................. - 1 -

（一）以蛋白质为靶点......................................................................... - 1 - （二）以核酸为靶点.............................................................................. - 2 - 二、金属药物的应用.................................................................................. - 2 -

（一）作为抗癌剂................................................................................ - 2 -

1、第一代铂族抗癌药物顺铂 ....................................................... - 2 -

2、第二代铂族抗癌药物卡铂 ....................................................... - 3 -

3、第三代铂族抗癌药物奥沙利铂 .............................................. - 3 -

4、新型铂类抗癌金属配合物 ....................................................... - 3 -

（二）作为抗药剂................................................................................ - 3 -

1、银抗感染 ............................................................................................. - 3 -

2、锑抗寄生虫 .................................................................................. - 3 -

3、铋抗溃疡....................................................................................... - 4 -

（三）作为诊断剂................................................................................ - 4 - 结论.................................................................................................................... - 4 - 参考文献与注释 ............................................................................................. - 5 -

金属药物的设计与应用

引言

在科研届，金属药物的应用与相关研究是一个重要的领域。自从人类合成金属药物以来，金属药物发挥了巨大的作用，广大的科研工作者也致力于“让金属药物更好地服务于人们的生活”。事实也确实如此。

尽管在上世纪中期，金属药物乃至于整个无机药物的使用都处于低谷，但到了上世纪70 年代，铂类抗癌药物的研究与开发为金属药物带来了复兴。金属药物也不仅仅用于抗癌，它也可以用作诊断剂和抗药剂。金属药物的加入，让多种疾病的治疗方法更加多元化，让癌症这样的疾病有了更好的治疗前景。科研界成果不断，不断创新，本文也系统地阐述了一些先进的科研成果。

一、金属药物的设计

在20世纪60年代美国Rosenberg等发现广谱的抗癌活性，这一工作为无机金属配合物进入生物无机药物化学奠定了基础。后来人们渐渐认识到，金属配合物，特别是多元金属配合物在生命过程中起着十分重要的作用。这些配合物的药理及理化性质已经引起药物研究者极大的兴趣。

金属配合物对人体产生作用主要是通过有机药物分子进入人体后，与人体内的微量元素、细菌、病毒或者癌细胞中的金属蛋白、金属酶与核酸之间相互作用，促进机体正常代谢的恢复或破坏病原体的正常代谢，所以金属药物在设计时主要以蛋白质和核酸为靶点。

（一）以蛋白质为靶点

以蛋白质为作用靶点的金属药物主要有：钒化合物的抗糖尿病作用、砷化合物治疗白血病、锑化合物治疗利什曼虫寄生病、铋化合物治疗胃溃疡（幽门螺旋杆菌）、硒蛋白的抗氧化作用、治疗动脉粥样硬化。主要是利用这些金属合成一些相应的配合物，能够与病原体选择性的结合，从而起到抑制病原体增加以及灭杀病原体的作用。

如阿尔海滋默病，其发病的一个主要原因有tau蛋白的聚集导致神经纤维缠结，以及细胞外的淀粉样多肽沉积。而Cu2+过量则会促进tau蛋白和Aβ多肽的聚集。利用这一点就可以设计相应的金属配合物，使之于Cu2+结合。氯碘羟喹(clioquinol , CQ) 是一种可以顺利通过血脑屏障并对Cu2+和其他金属离子都有较强亲合力的双齿配体。CQ在体外可以使Aβ聚集体快速解聚,一般认为因为CQ 与Aβ聚集体中的金属(Cu2+或Zn2+等) 结合,从而使Aβ聚集体解聚。CQ 还能显著减少转基因小鼠脑内Aβ的聚集。在临床上曾被广泛使用,但实验发现CQ 减缓机体功能的衰退不明显,其对机体有不可忽视的副作用,故在一些国家被禁用。

（二）以核酸为靶点

目前以核酸为靶点的金属药物主要有顺铂、卡铂以及钌配合物等。以顺铂为例，其作用机制为：使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂进入体内后，Cisplatin 可扩散通过带电的细胞膜，在Cl-离子浓度较高的条件下较稳定进入细胞后，由于细胞Cl-浓度低，药物水解为阳离子的水合物，再解离生成羟基络合物。但其水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短。有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。故需要寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制。用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂(II)络合，合成一系列铂配合物改善其性能。

现在国际上已经普遍认为，钌配合物将成为最有前途的抗癌药物之一。欧盟自1997年就成立了钌抗癌药物的研究和发展工作组(COST D8)，加强相应的研究。钌(III)配合物抗癌活性的重要的假设——“还原活化”(Activation by reduction)，即钌(III)配合物可能只是前体药物，在体内通过还原活化后与生物分子发生作用。目前已有多种钌的配合物被应用在抗癌一线。

二、金属药物的应用

金属离子在生物学和医药学中起着非常重要的作用。金属化合物不仅作为生物大分子的结构和功能探针被引人生物系统中，而且也用作新型诊断和治疗药物。正因为这样，世界各国投入大量入力、物力来研究金属元素在生命过程、医药学甚至环境中的作用。目前金属配合物在医学和药学研究中已经得到广泛应用。

（一）作为抗癌剂

顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、舒铂(Sunpla)和乐铂(Lobaplatin)是目前已进入临床的6种铂类抗癌药物。据最新统计，在癌症的临床联合化疗方案中，约有85%的方案以顺铂和卡铂为主药或有它们参与，其他的药物正在被医生和患者所认识，将逐步成为治疗癌症的重要药物。

第一代铂族抗癌药物顺铂(Cisp lat in) 于1978 年上市。第二代铂族抗癌药物卡铂(Carboplatin) 于1986 年上市。第三代铂族抗癌药物奥沙利铂(Oxaliplatin) 于1996 年在法国上市。随着人们对铂类药物的抗癌作用机制的进一步研究和了解, 铂族金属药物成为当前最为活跃的抗癌药物研究和开发领域之一。

1、第一代铂族抗癌药物顺铂

顺铂为顺式2二氯二氨合铂的俗称。其抗癌作用是美国生理学家Rosenberg B 于1965 年偶然发现的。顺铂为平面四边形结构的配合物。其抗癌作用机制和传统的有机药物有所不同。通过大量的研究, 人们初步认为其机理大致为: 跨膜运转, 水合离解, 靶向迁移和作用于DNA。

2、第二代铂族抗癌药物卡铂

顺铂虽然已经应用于临床, 有较好的疗效, 但由于它水溶性小, 使肿瘤细胞产生获得性耐药性, 有很强的毒副作用, 包括肾毒性、耳毒性、神经毒性及肠道毒性, 易造成病人的肾毒、恶心、厌食和神经障碍等问题。为了减少它的毒性, 人们尝试对它作结构上的修饰。卡铂便是其中之一。

卡铂化学名为1, 12环丁二羧酸二氨合铂 (配合物2)。结构式中引入了亲水性的1, 12环丁二羧酸作为配体, 因此肾毒性和引发的恶心呕吐均低于顺铂, 其作用机理与顺铂相同, 虽然其化学稳定性好, 毒性小, 但是它与顺铂有交叉耐药性（交度达90% ）。

3、第三代铂族抗癌药物奥沙利铂

奥沙利铂的化学名为(1R , 2R ) 21, 22二氨环己烷草酸根合铂。(配合物3)作为第一个上市的二氨基环己烷(dach) 作为载铂配体的一类铂配合物, 它不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用, 而且扩大了它们的活性谱, 对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性。该药是对结、直肠转移癌, 尤其是对耐52FU 的结、直肠癌有较好的疗效的第一个铂类药物。研究证明, 奥沙利铂的主要靶分子亦为DNA , 也是与DNA 形成加合物。与顺铂相似, 奥沙利铂与DNA 的加合物也主要是P t2GG 和P t2A G 链内交联体, 而且较顺铂有更强的DNA合成抑制作用。

4、新型铂类抗癌金属配合物

人们最初认为只有顺式铂配合物和中性的铂配合物才具有抗癌作用, 但是研究表明, 违背传统的构效关系的铂的配合物不仅也有抗癌作用, 有时甚至显示出更好的抗癌疗效。另外单核铂的配合物、四价铂类配合物、双、多核铂类抗癌药物和对新型的烃基锡衍生物配合物、有机锗化合物、茂钛衍生物、稀土配合物的研究都发现其具有特殊的抗癌活性。金属配合物作为抗癌药物虽有的已经应用于临床, 并且显示出了较好的临床效果, 但是大多数仍处于实验阶段, 人们对它们的抗癌机理仍不是十分清楚。随着人们对金属配合物的抗癌机理以及其构效关系的进一步认识, 人们必将合成出更多的高效低毒的金属配合物, 金属配合物的抗癌前景将更为广阔。

（二）作为抗药剂

1、银抗感染

银及其化合物用于医学抗菌已有很长时间，比如婴儿出生后立即向其眼睛滴注1%的AgN03溶液在很多国家普遍用于新生儿结膜炎的预防。Ag的磺胺嘧啶化合物10作为一种抗菌剂已应用于临床，并作为一种冰冷剂用于严重烧伤时引起的细菌感染。银杀菌的主要原理在于高氧化态银的还原势极高，使其周围空间产生可以灭菌的强氧化性原子氧，Ag+则强烈地吸引细菌体中蛋白酶上的巯基(一SH)迅速与其结合在一起，使蛋白酶丧失活性，导致细菌死亡。

2、锑抗寄生虫

锑化合物用于医学有几百年的历史。N一甲基葡萄糖胺锑酸酯和葡萄糖酸锑钠对由细胞内寄生虫所引起的利什曼原虫有很强的杀伤作用，这些药物中的糖类

可把Sb(V)传递给巨噬细胞，在反应部位或附近生成毒性更强的Sb(Ⅲ)，从而将寄生虫杀死。但此类药物毒性很大,可引起心肌炎和肾炎。

3、铋抗溃疡

铋化合物用于治疗胃肠疾病已有200多年。这类药物主要包括铋的碳酸氢盐、硝酸盐、水杨酸盐和胶体次构橼酸盐。次水杨酸铋(BBS)临床用于治疗腹泻和消化不良，胶体枸橼酸铋(CBS)被广泛用作胃溃疡和十二指肠溃疡。枸橼酸铋雷尼替丁(RBC，11)是一种新药。由Glaxo公司开发并予1995年首先在英国上市，1996年获得美国FDA的批准，1999年国产RBC在中国独家上市。目前RBC已在世界20多个国家被使用。

（三）作为诊断剂

一些金属配合物已用作临床药物或诊断试剂，如根据癌变相关的早期因子可随尿液排出体外，并且可与某些离子发生络合反应，形成蓝色配合物这一原理，已经开发成早期肿瘤检测试纸。还可以用作MRI造影剂：大多数MRI造影剂中都含有较多未成对电子的Gd(Ⅲ)、Mn(II)或Fe(Ⅲ)离子，它们的电子自旋弛豫比较长，所以很容易检测到疾病；作为放射性药物：放射性药物是指起示踪或治疗作用的放射性核素，分放射性诊断与放射性治疗药物两类，均可作显像剂。如99mTc(d1-hm-pao)用于大脑中风灌注显像，被大脑吸收，转化成亲水性更强的物质留在大脑里，有趣的是含d1．hm．Pao的异构体在大脑里的存留时间比含中间配体的配合物长得多。

结论

通过我们的研究可以发现，金属药物的应用主要在三个方面：一是抗癌；二是抗药；三是诊断。

金属离子与人的生命活动密不可分，而金属药物叉越来越广泛地应用予人类疾病的诊断和治疗。随着分子生物学和生物化学等方面知识的发展，设计金属药物时，了解金属离子与细胞膜、蛋自质、酶和DNA的作用，从分子和细胞水平上探索金属离子抗病毒以及抗癌视理，对研究金属离子在生命体系中的作用至关重要。

而科学技术在不断进步，机械设备等硬件设施的升级为探索人体内的微观世界创造了良好的条件。同时也为金属药物的作用机制的研究、模拟提供了很好的外部环境，为金属药物的临床应用提供了保障。金属药物的应用极大的提高了医疗水平，尤其抗癌类的金属药物的研究不断取得一些成果，为癌症患者带来了新的希望。希望在不远的将来，金属药物能更好地造福人类。

参考文献与注释

1、柴晓华，王飞利，黄洁，等．金属药物研究新进展［J］．化学试剂，2008，30（2）：9

－104

2、徐刚，崔玉波，崔凯，等．非铂类金属抗肿瘤药物的研究进［J］．化学进展，2006，18（1）：107－113

3、尹富玲，申佳，邹佳嘉，等．2，2'－联吡啶和去甲基斑蝥酸根桥联双核铜（Ⅱ）配合物

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