透皮给药系统的研究现状

透皮给药系统的研究现状

摘要：主要介绍透皮给药系统的概念，影响因素;促进药物吸收的促进剂及促进药物吸收的物理学方法，主要有离子导入法、电致孔法、超声波法、微针法、无针注射法、激光法和红外法、加热法。

关键词：透皮给药系统、透皮吸收促进剂、离子导入法、电致孔法、超声波法、微针透皮给药系统、无针注射法。

透皮给药系统或称经皮治疗系统(transdermal drug delivery systems , transdermal therapeutic systems, 简称TDDS,TTS) 是指通过皮肤表面给药，以达到局部或全身治疗作用的一种给药途径。广义的透皮给药系统可以包括软膏剂、硬膏剂、贴剂、涂剂和气雾剂等。该类制剂为一些长期性疾病、慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供了一种简单、方便和行之有效的给药方式。透皮给药制剂与常用普通剂型比较具有以下特点【1】：①可产生持久、恒定和可控的血药浓度,从而减轻不良反应; ②避免肝脏的首过效应,提高药物的生物利用度; ③减轻注射用药的痛苦; ④患者可自己用药,出现问题可及时停药,使用方便; ⑤减少

给药次数和剂量。药物渗透进皮肤的途径有毛孔及附属皮脂腺、汗孔、连续的角质层。

自1974年美国上市第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱后，国内外学者对TTS进行了大

量研究,包括影响因素，透皮吸收促进剂，促进药物透皮吸收的新技术等。

1.影响药物透皮吸收的因素

影响药物透皮吸收的因素有很多，主要有皮肤因素，剂型因素和药物的性质等。

皮肤是人体的天然屏障,角质层形成了透皮给药的限速屏障, 大部分体表的角质层有

l5～25层扁平角质细胞,总厚度约为10 gm。虽然有大分子通过被动扩散而透过角质层的报道, 但一般认为经透皮给药的理想药物分子量应< 400Da。另外, 一个可行的透皮给药药物的剂量应< 20 mg/d。因此,皮肤阻碍药物进入体内,大多数药物,即使是剂量低、疗效高的一些药物,透皮速率也难以满足治疗需要,成为研究开发TTS的最大障碍。

药物的理化性质直接影响药物的透皮吸收的快慢。许景峰【2】等测定了31种理化性质、结构和药理作用有很大差别的药物的透皮吸收速率,透过体外透皮实验得出了一系列结论, 用来预测药物透皮吸收的难易。药物的分子量与药物的透皮速率之间呈一“Z”形图,可分为三段:分子量100～250、255～300、300～400,在每一段内总趋势是分子量增大,透皮速率增加;但分子量再继续增大,则透皮速率显著下降。对固体药物而言,药物的熔点与药物的透皮速率呈负相关。药物的油/水分配系数是影响药物透皮吸收的重要因素。皮肤的角质层是

脂溶性组织,而活性表皮是水溶性组织。脂溶性大的药物易通过前者,而难进入后者;水溶性大的药物恰恰相反,因此药物的油/水分配系数要适中,才有利于药物的透皮吸收。有人

认为油/水分配系数接近于1最好,有人认为正辛醇/水分配系数约为1000时有最大透皮吸收

速率,这要具体药物具体分析。

2.透皮吸收促进剂

透皮吸收促进剂是指能够促使药物渗透进入皮肤, 并降低药物通过皮肤时所受的阻力, 从而促进药物穿过角质层, 进行表皮扩散的物质。

透皮吸收促进剂应具备的特点是【3】: ①对皮肤和机体无药理作用, 应用后立即起效,去除后皮肤能恢复正常的屏障功能; ②不引起体内物质通过皮肤的丢失; ③不与药物及其

他附加剂产生物理化学作用;④无色、无臭、无毒, 无刺激及无过敏反应。目前,较为常用的促透剂主要有以下几种类型：

2.1吸水保湿类如角质保湿剂尿素、吡咯酮类衍生物。其作用机理是增加皮肤角质

层的水化作用增加细胞间双层膜的流动或无序性,因此能增加亲水性和亲脂性化

合物的渗透。

2.2有机溶剂类如乙醇、丙二醇( PG) 、二甲基亚砜、酯类等。有机溶剂促进剂的促进机理各异,而且分别对某些药物具有促进作用。醇类促进剂能增强药物经磷脂途径的渗透,因其一方面可作为药物的溶剂,增加药物的溶解性,另一方面能够萃取部分磷脂。丙二醇对亲脂性药物的促透作用较好。

2.3有机酸、脂肪醇类如油酸、亚油酸、月桂醇等。主要通过增加细胞间磷脂的流动性来实现促透作用。刘辉等【4】研究了几种不同的促渗剂对奥沙普秦经皮渗透作用的影响。其结果显示油酸的促进作用最强,同时,研究结果也表明混合的促进剂的促渗效果均比单一时有不同程度的提高。

2.4表面活性剂如吐温、聚氧乙烯烷基酚、十二烷基三甲基溴化胺、十二烷基磺酸钠等。表面活性剂具有维持药物释放和促进渗透的作用,通常的作用是增加药物的溶解性及赋予胶黏剂水可洗去性,使用后能够保持皮肤的清洁。离子型的表面活性剂的促透作用好于非离子型表面活性剂,但对皮肤刺激性和损伤较大,不易被人接受。

2.5香精油及萜烯类如薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑等。萜类的促透作用主要来源于对角质层细胞间的磷脂排列的扰乱,但所造成的磷脂排列的扰乱是可恢复性的。由于具有低的系统毒性、高促透性和低用量( 1% ～5% )以及对皮肤的刺激性小的特点,因此,萜烯是一类很有前途的透皮给药促进剂,对大量的亲水性和亲脂性药物都具有促透作用。其中应用最普遍的是薄荷醇,已被美国FDA批准的通用的安全促渗剂。

2.6氮酮(Azone)及其同系物如1-十二烷基-氮杂唑-2-酮。该类物质的促透机理被认为是氮酮能够协同进入细胞间的磷脂层中,通过氢键影响磷脂的头基排列,从而形成通道。

而且,氮酮和丙二醇的适当组合能够促进亲脂性药物的渗透。

2.7脂质体【5】如大豆或蛋黄磷脂酰胆碱。脂质体作为有效的载体已得到共识,并得到了大力的开发和应用。现已有几种不同的脂质体的经皮吸收制剂被开发出来。药物的传递能力与磷脂渗入皮肤的能力有关。透皮制剂中的磷脂能够渗透到皮肤的深层,并与皮肤中的磷脂相互作用促进药物的吸收。

值得注意的是,透皮促进剂配合使用具有协同作用。即减少促进剂的使用量,降低不必要的毒副作用,可使主药的用量减少而治疗效果不减甚至有所增强。杨唐玉等【6】通过对不同浓度的氮铜Azone和薄荷脑对阿司匹林透皮吸收的影响,结果表明1%的Azone加1%的薄荷脑作为吸收促进剂对阿司匹林的吸收最好。

3．促进药物吸收的物理方法

为更好的促进药物的吸收，TTS研究更注重寻找药物透过皮肤屏障的有效方法。目前主要方法和途径有物理学方法、化学方法和生物学途径。以下介绍几种促进药物吸收的物理学新技术：

3.1离子导入法

离子导入法( iontophoresis)是促进药物渗透皮肤的一种有效的物理方法 ,也有人称作离子电渗法。它是在0. 1mA左右的电流密度下使药物离子化,主要通过汗腺和毛囊的孔隙

进入皮肤。

人的皮肤是由类脂、蛋白质和水所组成。在离子电导入的情况下,电压可以改变这些皮肤成分的分子排列,从而使皮肤的渗透性发生一定的改变。皮肤角质层中的角蛋白是α。螺旋结构的多肽,在电场下多肽发生翻转形成平行排列,而相邻偶极之间相互排斥的结果使之形成人为孔道,为了中和偶极矩,水分子和离子将在孔道中流动,这种现象将会导致肽类和蛋白质分子渗透性增加。由于皮肤角质层在连续电流作用下,易产生极化对抗电场,故离子导入多采用脉冲直流电,这样在通电时带电离子进入皮肤,断电时电荷从皮肤上移去,即去极化。

目前,国际上经皮离子电导入从最初的双电极系统发展到现在使用的脉冲电流,已开始使用可调节的脉冲经皮离子导人治疗系统,可根据治疗要求改变药物的传递。

3.2电致孔法

电致孔法( electroporation, EP)也称电穿孔技术。此法采用瞬时电脉冲(从μs至ms) ,使皮肤角质细胞暂时生成脂质双分子层水性通道,以使药物透皮吸收。当脉冲电场结束时,类脂双分子层重新恢复其原来的无序定向,从而使水性通道关闭【7】。

电致孔的现象及理论是1970年代末由Chizmadzher首先观察到并提出，主要用于细胞生物学和生物工程领域，将大分子化合物如质粒DNA等导入细胞，实现细胞融合和基因转染。1992年Weaver等在国际生物活性物质控制释放学术会议上首次发表了“电致孔透皮给药法”的报告。

电致孔技术用于透皮给药系统可促进药物的经皮吸收，药物的渗透量常可增加1～4个数量级；加快药物的透过速度，缩短滞后时间，如每分钟施加一个脉冲电压(270、135 或115V，1ms)，3 个脉冲后，钙黄绿素的渗透量均显著增加，远快于离子导入和被动扩散；增加药物的透皮效率；可提高小离子、中等大小分子、大分子及纳米球、微球、微乳的渗透量；适用于脂溶性药物、水溶性药物、荷电分子和中性分子的经皮给药；实现控释给药，通过调节高脉冲电压的电力学参数(即脉冲电压、脉冲宽度、脉冲数等) 以及药物和溶液的理化性质，就可控制药物的转运速度【8】

李凡等【9】以青风藤为模型药物,以活体兔分别进行被动扩散给药( PD) 和电致孔透皮给药( EP) ,高效液相色谱仪测定不同时间的血药浓度,采用统计矩分析法处理分析血药浓度数据。结果显示电致孔技术透皮给药的A UC0 →∞为43. 396 ,是被动扩散的1. 32 倍,体内平均滞留时间为20. 025 ,是被动扩散的86 % , c max为1. 825 ,是被动扩散的1. 31 倍, t max减小,比被动扩散提前4 h ;消除速率常数λ二者一致;电致孔技术透皮给药的药-时曲线比被动扩散的药-时曲线平滑且下降较慢。可见将电致孔技术与巴布剂结合能够提高药物透皮吸收的速度和程度,从而提高生物利用度。

3．3超声波法

超声波法( ultrasound)是皮肤角质层在超声波的热效应和空化作用下,细胞间的脂质双分子层结构受到扰乱或产生分散的油相,从而皮肤通透性增强。该法的最大特点是短时间内即可增加药物吸收。超声波法促进抗生素、蛋白质类药物、甾体类、烟酸酯类药物及布洛芬、吲哚美辛等药物透皮吸收都已有报导。

最早文献报道超声透皮要追溯到1954 年, Fellinger 和Schmidt用超声成功导入氢化可的松药膏治疗手指关节的多发性关节炎。后来一系列实验证明超声对很多药物的渗透都是有效的。虽然,20 kHz～16 MHz频率范围内的超声都曾被用于提高皮肤的渗透系数,但是人们发现低频超声(f < 100 kHz) 的增透效应更好【10】。自美国麻省理工学院三位科学家在1995 年8 月美国《科学》第11 期上首次报道了利用低频超声波介导,成功地将胰岛素透人皮内的试验后,利用低频超声介导透皮给药的研究已成为热点并引起广泛重视,并且大量基础研究已证实该种方法在给药途径上的优点。

美国Sontra 医疗仪器公司已经开发出可供使用的超声透皮给药器“Sonoprep”,并于

2004 年获FDA 批准上市。据公司介绍,Sonoprep 利用1 台袖珍超声发射器将药物“利多卡因”输送至皮下【11】。该装置最大的特点【12】是有“实时皮肤传导反馈”功能( real-time skin conductance feed back) ,即可由病人参数传感装置(patient s reference sensor) 监测皮肤的通透性(通过测量皮肤电阻的改变值) 。值得一提的是,该装置还具有无创监测血糖的功能,可以用于萃取出皮肤活性组织中的某些物质进行分析测定,以推算出体内该物质的水平（如血糖）。

3.4 微针透皮给药法

微针透皮给药系统是一种集皮下注射与透皮贴片双重释药特点结合的微侵袭透皮给药系统，该技术是由数十至数百枚空心或实心显微针组成的1～2cm*cm的透皮贴片贴于皮肤，微针长约10～2000um，刺穿皮肤最外层，使微量级药物进入体内。

微针透皮给药是近年来发展的透皮给药新技术，关键是在于微针的制备，国外学者进行了大量的研究实验。

Shirkhanzadeh【13】在不锈钢微针上面涂抹了多孔磷酸钙用以固定海藻糖. 结果表明,海藻糖被有效地递送到皮肤表皮,并且在以后的跟踪监测中没有出现皮肤反应、出血、感染等现象.

Wijaya Martanto等【14】以人体尸皮为材料,使用空心微针进行硫氰酸盐的微量输液,并对实验设计进行了优化. 结果表明,在插入微针之后部分缩回,将微针插入更深,采用更高的输液压,使用尖端为斜面的微针,玻璃酸酶的存在等都可以使输液流率变大.

Jung2Hwan Park等【15】将聚合物微针(由丙交酯和乙交酯的聚合体制得)用于缓控释给药系统.采用钙黄绿素和牛血清白蛋白作为模型药,结果表明,这种微针包裹药物的质量分数可达到10% ,并且药物在体内可以缓控释放数小时至数月的时间.

微针透皮给药至今任不完善，但微针作为一种高效、无痛、方便的经皮给药方式,一定会具有越来越广阔的应用前景.

3.5无针注射法

无针注射是利用超高速无针注射系统经皮导入固体药物,即利用氮气的超高速流体通过对固体粒子进行加速,将药物粉末透过角质层释放到表皮和真皮表面。

李伟等【16】研究胰岛素无针粉末注射给药对糖尿病家兔的降血糖效果,结论胰岛素无针粉末注射给药可有效降低糖尿病家兔的血糖。

3.6激光法和红外法

激光能促进药物透皮转运的报道国外有。研究表明,将皮肤反复( > 100次)暴露于激光中,皮肤透过性将增加100倍以上。其方法为使用足以去掉角质的脉冲激光,选定波长、脉冲宽度、脉冲能量、脉冲数和脉冲重复率,在病人皮肤处除去角质但不显著损伤表皮层,在该处给以药物治疗。

3.7加热法

加热法是对局部皮肤进行脉冲加热,从而在角质层中形成水性通道的一种技术。也是能有效促进药物透皮吸收的方法之一,近年来已发展到以自动加热成分为基础促进药物透过。除了促进常用药物的经皮吸收,此法还被用于DNA疫苗给药和志愿者的组织间液葡萄糖抽提。目前很多公司正积极致力于该方法的应用研究。

4. 结束语

透皮给药制剂的研究今后仍将集中在新型透皮制剂、促进剂的开发、透皮促进方法等三方面。随着透皮吸收研究的不断进行,在不久的将来会有更多的透皮治疗系统应用于临床,

在防病治病方面发挥更大的作用。

参考文献

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