缓控释制剂的工艺和质量研究

缓控释制剂的工艺和质量研究

一、缓控释制剂的分类

（中国药典2005版相关指导原则）

缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂

控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂

迟释制剂：系指在给药后不立即释放的制剂，包括肠溶制剂，结肠定位制剂和脉冲制剂。肠溶制剂和结肠定位制剂同中国药典2000版，增加了脉冲制剂。

脉冲制剂系指口服后不立即释放药物而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂

各国药典有关缓控释制剂的分类

英国药典（欧洲药典）

肠溶制剂Gastro-Resistant Preparations

调释制剂（改良释放制剂）Modified-Release Preparations

美国药典

延释制剂Delayed-Release Preparations，包括肠溶片、肠溶胶囊、肠溶颗粒（小丸）装入胶囊

控释制剂Extended Release Preparations，包括长效作用（prolonged-action)、重复作用(repeat-action)、缓释作用(sustained release)（收载在包衣片项下）

二、缓、控释制剂的简介(一)

根据药典有关指导原则，缓、控释制剂与普通制剂比较，为药物治疗作用持久，毒副作用低，用药次数减少的制剂，而控释制剂则要求按零级速率规律释放，可以接近恒速释放，它的“峰谷”波动更小。因此在缓、控释制剂开发中对工艺条件的设计上要比普通制剂复杂，要求达到可靠的治疗效果又不致由于单剂量大而可能导致突然释放所带来的危险性。

缓、控释制剂的简介(二)

缓、控释制剂的开发主要是解决某些药物半衰期短、用药频繁的问题。避免用药过程由于“谷峰”现象带来的毒副作用较大的缺点，也有为减轻部分药物对胃肠道的刺激而制成缓释制剂如缓释铁制剂……(见附图)

缓速释制剂血药浓度对比示意图

2005版药典相关指导原则对取样时间点的要求

缓释制剂至少选三个取样时间点，但未作百分释放度的具体要求

第一点的选择鉴于考察药物是否有突释现象，此外对某些药物而言，也考察血药浓度能否达到最低治疗窗水平。中间取样时间点用于确定释药特性，最后取样时间点用于考察释药是否基本完全

对于控释制剂，应选择至少5个取样时间点，而其释放曲线应基本符合零级释放的要求

缓、控释制剂的简介(三)

此类制剂虽然有多种给药途径，如植入剂、透皮贴剂、注射剂等，但主要为口服制剂，口服制剂中又以片剂和胶囊剂最为普遍。在缓、控释制剂中又以缓释制剂为主。

缓、控释制剂的简介(四)

关于缓释片：Sustained Release Tablet：

多数采用骨架片方式，包括不溶性骨架材料制成的骨架片，溶蚀性材料制成的骨架片和亲水性凝胶制成的骨架片。

早在70年代初天津就生产了复方氨茶碱缓释片，采用双层片压片，一层为缓释颗粒，用溶蚀性骨架材料制成，另一层为速释层，即普通颗粒。从回制需要，速释层为白色，回制时经计算一并回制成缓释颗粒……。现在多数采用亲水性凝胶材料，但材料的选择需和药物性状及工艺等综合考虑。

目前药典中已收载多种缓释片如氨茶碱缓释片，硫酸亚铁缓释片等……。

关于控释片：Controlled Release Tablet：

控释片要求零级释放，不受时间影响，以恒速或接近恒速释放，谷峰波动更小。

由于片剂工艺过程存在诸多变异因素，如颗粒的致密度、压片机的性能等等，工艺的重现性难度较大。

目前以渗透泵型片为代表生产控释片。根据药物性状采用单室渗透泵型片或双层渗透泵型片，后者采用双层压片方式，上层为药物+促渗透剂，下层由促渗透聚合物的驱动剂为主组成。片芯包半透膜后，上层激光打光。从大生产考虑，工艺尚待成熟。

关于缓、控释胶囊：Sustained Release Capsule：

60年代初美国SKF公司技术人员受西式点心上小颗粒的启示，开始了缓释颗粒以及装囊后成为缓释胶囊的研究。首先投放市场的是Contac Spansule可以维持12小时有效。引进国内并第一个投入生产，收载入部颁标准的控释胶囊也是康泰克，从工艺设计和体内释药情况来评价，基本上接近恒速释放，鉴于当时对缓、控释制剂的理论定义还不够明确，译为缓释胶囊……（详见后面介绍）

三、缓、控释制剂工艺处方的设计要求(一)

重点介绍缓、控释胶囊

药物的理化性状，药代动力学和药效学性质是选择工艺路线的主要依据。

活性成分的溶解度和剂量：

水溶性药物或剂量小的难溶性药物可选用适合的工艺条件，并采用缓、控释材料包衣的工艺。

难溶性或疏水性药物，尤其是主药剂量较大的品种适合采用亲水性的高分子聚合物，选用适宜的工艺条件，使其逐层缓慢溶出，达到缓释效果。

缓、控释制剂工艺处方的设计要点(二)

主药的晶形、粒度和粒度分布

晶形和粒度尤其是对于难溶性药物更加重要，它是工艺设计的关键点，直接影响到释放速率。某些专利结晶，可以直接用于缓释制剂的生产，不须进行加工处理，免除了原料处理过程的静电现象和再聚集的可能性。

粒度的分布状态也是重要因素，它关系到释放度曲线，因此除设定结晶形态控制原料的平均粒度外，还需控制粒度分布范围及百分比，以期在设定的条件下，批与批之间呈现良好的重现性……（例）

缓、控释制剂工艺处方的设计要点(三)

?缓、控释制剂的组成对工艺处方设计的影响：

单方制剂只有一种活性成分，根据工艺的适应性，可以采用工艺手段一次完成，为符合释放度曲线的要求可采用不同释放度的中间体混合组成或/和速释成分一起组合。为固定胶囊囊重，可采用空白组分作为填充(通常经过经设计的计算方法来完成)。应该注意的是凡采用混合各组分的工艺，要特别注意各组分的密度必需接近。空白组分更需注意。

复方制剂工艺设计比较复杂，需考虑：

根据各自的理化性状及剂量大小，以及准备选用的设备确定一次制剂成型或分别制剂后组合而成。

如一次制剂成型要考虑到 主药之间的剂量比例能够自始至终控制在一定幅度的比例中，即保证小剂量成分的均一性和各药物之间的组成比例。 各药物在同一时间取样点的释放度趋势基本平行。

如各活性成分分别制剂后组合从工艺处方设计上比较容易、灵活但是鉴于各成分剂量不同，中间体的密度很难一致，混合装囊方式不易均匀，装囊过程会出现分离现象。目前新型的MG2 MG FUTURA 多轨道装囊机可以进行多组分装囊。

缓、控释制剂工艺处方的设计要点(四)

缓控释制剂的成膜材料的理化性状及释药机制或骨架型释药系统的骨架材料的选择也是工艺处方设计的要点。工艺、处方、使用设备要一体考虑并选用。

包衣材料的溶解系统对释放度的稳定性有较大影响。六、七十年代开发缓、控释制剂选用的是溶蚀性缓释蜡层(MW+GDS/GMS)，通常用三氯乙烷或三氯乙烷/二氯甲烷混合物作溶媒，效果比较理想。鉴于含氯有机溶剂对大气臭氧层有破坏作用，1987年蒙特利尔公约(Montreal Protocol)已在全球范围内陆续禁止使用，九十年代后期，多次尝试用乙醇代替，但成品稳定性差。对于EC来说，也是同

样。包衣材料不得不转向水分散体，这就引起工艺，以至设备的变革。

目前多选用EC水分散体，如Aquacoat, Surelease和聚丙烯酸树酯水分散体Eudragit，卡乐康生产的全水性丙烯酸类肠溶包衣系统用于片剂、小丸的肠溶包衣。

缓、控释制剂工艺处方的设计要点(五)

缓、控释制剂多数不能回制，应考虑生产的可操作性，成熟的工艺应具有良好的重现性、稳定性和质量均一性，以严格的经过验证的操作规程及中控手段来实现而不强调操作技巧来控制

供应商的审批制度：定期审计很重要，任何变更要遵循变更控制规定，缓控释材料应有关键控制点，包括有效期、水分散体的固体重量，增塑剂等。

缓释小丸机理

采用先进的Wurster底喷流化包衣工艺

将定量的不同药物活性成份分别喷洒在基丸上，先包以保护性的聚合物外层，然后包以具有缓释功能的水性聚合物缓释包衣材料，最后进行抗潮性的隔离层和色层包衣，形成药物缓释小丸

采用和药物亲和力较低的材料包隔离层，可使药物不宜接触缓、控材料，以防止或减少药物的迁移现象。

进行抗潮性隔离层包衣，以减少温湿度对释药速率的影响。

采用缓控释小丸组成缓控释胶囊的独特优点

采用缓、控释小丸容易组合，尤其是控释胶囊，可根据小丸中间体的释放度、计算组成，使血药浓度平稳

小丸的成膜性好，均匀性好，服用后在胃肠道内分散、吸收也较好

生产工艺操作较易掌握，变异因素少，成品质量的可控制性高，这是片剂所无法比拟的。

目前肠溶胶囊亦倾向于采用肠溶小丸装胶囊的工艺，比采用肠溶空心胶囊的方式质量可靠，安全性好，如奥美拉唑肠溶胶囊……等。

四、缓、控释胶囊的工艺和设备(一)

包衣锅制丸包衣

包衣锅制丸包衣即采用普通糖衣锅按传统方法滚动制丸包衣，选型上应是可调速的浅型荸荠式包衣锅。可以加搅拌桨，也可不加搅拌桨，但搅拌桨的角度比较重要。锅内壁应为光滑的不锈钢锅，最好是316L材料。根据工艺需要有送风、排风系统，必要时有热风系统。空气过滤级别达到1万-10万级，配有喷液装置。此种制丸包衣法适用于主药剂量较大的成丸工艺、粘度较大的水溶性包衣制丸或易挥发的溶剂。

新型正在开发的包衣锅是自动上粉、自动喷液，以解决劳动防护问题。其中自动上粉的难点是分散系统以及相应的防熔装置。分散系统对小丸的质量和收率直接相关。（解释）

流化床包衣法

流化床包衣法即空气悬浮法制丸和包衣，通常以空白小丸为基核采用底喷方式，这种方法可用于可溶解或可分散于上衣材料的药物制丸，这比离心-流化制丸方法方便、圆整，损耗小，利于工业生产。并适用于水溶性或水分散体缓释材料的包衣，如Aquacoat 和Surelease，配方中有适量增塑剂。必要时可加入适量致孔剂。(见附图)

包衣设备属于关键设备在放大生产过程，由于型号改变，工艺参数以至缓释材料的用量必须进行确认和验证……。

供大生产用的MO，MD必须在工艺验证的基础上制订和批准。

缓控释胶囊的工艺和设备(二)

混合设备：V型混合、混合桶混合……

均匀度的验证（两种或两种以上组成）：确定时间、转速、设备装量

磨损状况的确认：考察混合前后释放度的变化。

制订混合工序的SOP。

缓控释胶囊的工艺和设备(三)

灌囊设备：

凡采用单一小丸装囊或混合后装囊的方式。可采用普通装囊机，并进行磨损试验和均匀度验证试验。

由于小丸密度差异较大，必须分别装囊的可选用新型双轨或多轨道装囊机，如MG2 FUTURA并选用合适规格的定量器(包括定量盘和定量针)，定量盘有不同规格，两个下料斗使用一个规格的定量盘，凭借定量针的位置调节装量，由于

直径固定，装量的调节有一定幅度范围，这就决定了灌装的组成数。(附图)

MG2 FUTURA定量示意图

五、缓、控释制剂的释放度测定(一)

药典相关指导原则对缓释、控释制剂的生物利用度和生物等效性试验以及体内-体外相关性均做了详细阐述。具体要求为：“…系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间相应的各个时间点的回归，得到直线回归方程的相关系数符合要求…”

在具体设计时先拟定草案，设定采用的测定仪器及测定介质，测定条件及取样点分析方法等，其中非常重要的是释放介质的确定。释放介质通常采用磷酸盐缓冲液或稀的盐酸溶液，对于难溶性药物可加入少量表面活性剂，如0.2%十二烷基硫酸钠，0.1%吐温80等。采用EC水分散体作为缓释材料，通常不受PH 值、缓冲液离子强度的影响。但是不同机理设计的缓、控释制剂，有时对上述因素比较敏感而影响释放速率。为使体外释放曲线能预测体内情况可根据体内

试验结果来调整体外试验方法条件和释放度范围，而释放度限度的最终确定则

根据产品稳定性数据来进行调整。

Relationship between the in vitro dissolution and in vivo bioavailability(AUC)

IVIVC(fit) - for CPM

缓、控释制剂的释放度测定(二)

? 释放度测定仪的选择

? 缓、控释制剂，由于工艺及包衣材料不同，在测定仪器和方法选择上需要考虑

其适应性。通常选用溶出度测定仪(浆法、篮法或采用沉降篮法)，因为仪器普及，新产品申报中免去很多困难，此种测定方法存在的问题是胶囊制剂中的空胶囊在释放度测定转速小于50Rpm 时，其粘度对缓释胶囊可能带来的影响。取样点和介质脱气情况也在一定程度上影响释放度%。

? 流室法(Flow-through)释放仪早已收载入USP23版，其优点是对难溶性药物可以定期更换释放介质，避免因溶出介质饱和而不再溶出，可以累积测定，但目前仪器尚不普遍，蠕动泵的仿制有一定难度。对于易降解的药物，其回收试验难于达到理想效果(附图)

AUC(mg/mlh) Dissolution(%)

R=0.9964

?转瓶式溶出仪：早在60年代已应用于缓、控式制剂，但未被各国药典收载，此仪器制作简单，使用方便，尤其适用于缓、控释颗粒和部分密度小的小丸和微丸，但取样量小，宜采用自动释放仪，本释放度结果为相对释放速率?释放度%：

指每片/粒在指定取样点取样后测出的释药量，其百分数是以标示量为基础求得。

相对释放度%：

指每片/粒/每剂量在指定取样点取样后测出的释药量和本品全释放量做比较求算的百分数。即以Total Release 为标准。

长效制剂的释放度测定：

目前没有明确的规则，前面谈及的流室法可适用于药物稳定的长效制剂的测定，但如何控制流速以及确定取样点等要按品种考虑。中国新药杂志2000年刊登了合肥工业大学关于“等距浸出法”的报导，可作为当前“流室法”仪器缺乏的补充。

长效制剂，如避孕药的植入，局部注射抗肿瘤药物……，难于完全用体外试验来证明，在体内试验确定有效的基础上，体外试验仍然只是一种控制产品质量，使产品质量保持一致性的手段。希望能够作为一个课题来探讨。

释放度测定仪（二）

转瓶法释放仪

对缓控释胶囊稳定性的影响因素(一)

空心胶囊的影响：

释放度测定转速<50rpm的品种而言空胶囊的粘度增大，其对应的胶囊溶出度呈下降趋势

空心胶囊的配方和工艺以及贮存期间的稳定性对缓、控释胶囊的释放度影响较大，在某种情况下，缓、控释胶囊的释放度未能通过加速试验条件的考察，而脱囊后的缓、控释小丸在同等条件下，其释放度仍可符合质量标准的幅度要求。

因此，在我们进行质量研究时，应该考虑空心胶囊的影响因素…

胶囊的释放度与空胶囊的冻力强度与粘度的比值(R)趋势一致

空心胶囊（一）

空心胶囊是胶囊的重要组成部分，直接关系到胶囊剂的产品质量。

明胶是空心胶囊的主成分。按来源明胶分骨胶和皮胶两种；按制备方法有酸性明胶（用盐酸水介制成）和碱性明胶之分（用碱水介制成）

明胶重要的指标是溶胶粘度（表示分子链的长短）和凝胶冻力（表示网状结构分子量的大小

早期教科书上介绍明胶冻力不低于240 勃鲁姆克生产空心胶囊为宜，

但目前有冻力200～240(或150－250美国EL-Jay) 勃鲁姆克之间的空心胶囊。

冻力较高的明胶，生产的空心胶囊物理稳定性也较高，鉴于没有充分依据确定对此产品稳定性的影响，以稳定性试验考查结果作为验证的依据。

空心胶囊（二）

粘度和冻力对胶囊的成型质量影响很大，国内生产的空心胶囊以骨胶为主。

皮胶多属猪皮胶，以混合胶（骨胶：皮胶为３：１或４：１）较好。目前植物 胶囊尚在研究和试验中。

胶囊在贮存期间出现崩解度不合格或溶出度降低的原因之一，是空心胶囊的 质量造成的。因此保证产品质量的措施包括：

?固定明胶胶源和生产厂家

?固定空心胶囊配方和工艺条件（固定供应商）

?进行生产工艺验证和稳定性考查

空胶囊冻力强度与粘度的比值R的规律

方法:比值R-时间作图

结论:

空胶囊冻力强度与粘度的比值R随着时间的延长而减小。

注: 以溶出度-比值R作图(略)

空胶囊冻力强度与粘度的比值R越大，其相对应的胶囊溶出度越大。

对缓控释胶囊稳定性的影响因素(二)

基丸质量的影响因素

空白基丸的组成为乳糖或蔗糖，也有加入一定比例的滑石粉、高龄土等，它的粒径大小和圆整性均直接影响缓、控释小丸的释放度。

基丸粒径差异，造成表面积不同，密度不同，含主药比例不同，影响小丸释放度和含量的均匀性。

基丸圆整性，影响缓、控释材料在小丸表面包裹的完整性和厚度差异而药物扩散的数量取决于缓、控释膜的厚度。因此基丸圆整性影响包衣质量和释放度。

鉴于运输、包装等原因，基丸有可能受损，使用前要进行筛目分拆，必要时须进行过筛处理。

对缓控释胶囊稳定性的影响因素(三)

温湿度的影响

对于多数缓、控释胶囊来说，采用PVDC/铝箔包装材料，仍难承受40oC/75%RH 3-6个月加速考察试验。采用缓控释材料包衣的品种。高温高湿可使释放度升高（例）。对于主药随温度升高溶解度增加的产品影响更大，而胶囊水分也影响释放度。

采用高分子聚合物作为隔离层的品种，由于温湿度使其小丸互相粘连，小丸与胶囊壳粘连，在释放度测定转速较低的条件下，由于物理现象，使释放度下降。

因此，选择合理的贮存条件是必要的，销售单位应予以理解。

对缓、控释胶囊稳定性的影响因素（四）

处方和工艺条件的影响：

活性药物和缓、控释材料的理化性状以及它们之间的相互作用决定药物释放和长期稳定性。

采用缓、控释材料包衣的品种，药物释放度的延缓或加速除包衣厚度之外还决定于药物类型和膜的凝聚过程（愈合）即胶粒相互凝聚、融合最终形成完整膜的过程。

采用高分子聚合物作为隔离层的品种，其外层密封层的用量必应适当，避免因其吸湿性影响小丸粘连。凡用乙醇作为溶剂的品种，要充分除去乙醇，防止其残留溶媒导致胶囊的老化现象。