工业催化论文

手性催化研究发展

黄善青

班级：09化工（2）班学号：09206040201

摘要：不对称催化是有机化学的前沿领域和发展方向。手性是自然界的基本属性之一。

构成生命体的有机分子绝大多数是不对称的，手性是三维物体的基本属性，如果一个物体不能与其镜像重合，就称为手性物体。这两种形态称为对映体，互为对映体的两个分子结构从平面上看完全相同，但在空间上完全不同，如同人的左右手互为镜像，但不能完全重合，科学上称其为手性。近年来，人们对单一手性化合物（如手性医药和农药等）及手性功能材料的需求推动了手性科学的蓬勃发展。手性物质的获得，除了来自天然以外，人工合成是主要的途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成和手性催化合成是获得手性物质的三种方法，其中，手性催化是最有效的方法，因为他能够实现手性增殖。一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子，达到甚至超过了酶催化的水平。2001年，诺贝尔化学奖授予了三位从事手性催化研究的科学家Knowles、Noyori 和Sharpless，以表彰他们在手性催化氢化和氧化方面做出的开拓性贡献，同时也彰显了这个领域的重要性以及对相关领域如药物、新材料等产生的深远影响。

关键字：手性催化催化剂影响

引言：我国关于手性催化研究的进程与发展

本文结合国际上手性催化研究的最新进展，主要回顾了我国科学家近年来在新型手性配体、金属配合物手性催化、生物手性催化、有机小分子手性催化、负载手性催化剂、以及新概念与新方法等方面取得的重要研究进展[4]，并展望了手性催化的未来发展趋势。

一、手性催化结构与性能的关系

虽然化学家们对各种类型的不对称反应以及许多手性催化剂进行了大量的研究，同时对未能发现的机理、影响对映选择性因素和过渡态模型的设计与近似计算也都做了大量的工作，但也没有找出其中的关键因素。对不同的有机反应，手性配体需要什么样的结构与构型，使用何种金属或过渡金属才是最有效的等等一系列问题都值得进一步研究。

不对称有机反应的动力学控制和热力学控制是动态例题化学的两个方面下图表明了反应物A0生成不等量的立体异构产物A1和A2的反应。在热力学控制中实验条件是使生成的立体异构产物进行相互逆转并达到平衡；在此情况下，从试验中看到的立体选择性并不代表初始的立体选择性，而只不过是立体异构A1和A2的相对稳定性的量度。

图1.不对称催化动力学与热力学图

动力学所控制的反应是那些在所生成的立体异构物之间形成的不平衡。因此，如果看到有立体选择性，则它一定归因于立体异构产物过渡态之间的活化能之差。图3在第一种情况中，A2为动力学控制产物，而A1为热力学控制产物；第二种情况中，动力学和热力学控制产物都是A2。

二、新型手性配体的设计合成

手性配体和手性催化剂是手性催化合成领域的核心，事实上手性催化合成的每一次突破性进展总是与新型手性配体及其催化剂的出现密切相关。2003年，美国哈佛大学Jacobsen 在美国《Science》杂志的视点栏目上发表论文，对2002年以前发展的为数众多的手性配体及催化剂进行了评述，共归纳出八种类型的“优势手性配体和催化剂（Privileged chiral ligands and catalysts）”[5]。例如：2001年诺贝尔奖获得者Noyori发展的BINAP 系列手性催化剂就是其中一例。BINAP与金属铑和钌形成的配合物已被证明是许多前手性烯烃和酮的高效催化剂，其中，BINAP的钌-双膦/双胺催化剂成功地解决了简单芳基酮的高效、高选择性氢化，催化剂的TOF高达60次/秒（即一个催化剂分子每秒可以催化转化60个底物分子），TON高达230万（即一个催化剂分子总共可以催化转化230万个底物分子），是目前最高效的手性催化剂体系[6]。

尽管已经有成百上千的优秀手性配体被合成出来，但没有任何一种配体或催化剂是通用的，因此新型手性配体的设计合成是手性催化研究中的永恒主题。近年来，在膦配体、氮膦配体、含氮配体、含硫配体、卡宾配体、以及二烯烃配体等的设计合成方面又取得了新的重要进展。例如：Pfaltz等人在Crabtree催化剂的基础上，将手性膦配体和手性氮配体结合起来，发展了一类新型的手性膦氮配体（如PHOX[7]），其铱配合物是目前唯一的能够高对映选择性催化氢化非官能化烯烃的手性金属催化剂体系。最近，他们利用这类手性铱催化剂成功实现了全烷基取代的非官能化烯烃的不对称氢化反应，并将其应用到维他命E主要成分的手性全合成上[8]。又如张绪穆等基于Toolbox策略，发展了系列新型手性膦配体，并成功应用于多类底物的不对称氢化反应[9]。

近十年来，我国科学家在手性配体的设计与合成研究中也取得了十分出色的成绩，这里仅简要介绍一些代表性的例子。1997年，陈新滋和蒋耀忠等报道了基于螺环骨架的手性双亚膦酸酯配体（SpirOP）[10]，并成功应用于铑催化的脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化，这是我国第一个具有自主知识产权的手性配体及催化剂。陈新滋等还发展了含有联吡啶骨架的手性双膦配体（P-Phos），在催化氢化中P-Phos显示了与BINAP 相媲美的催化性能，而且具有良好的空气稳定性，因此更适用于工业化生产[11]。周其林等基于螺二氢茚骨架设计合成了包括手性膦、氮膦和噁唑啉等在内的系列新型手性配体（如SDP）[12]，并成功应用于多种过渡金属催化的不对称反应，该类螺环手性配体也逐渐形成一类“优势手性配体”

[13]。戴立信和侯雪龙等报道的系列二茂铁手性配体SiocPhos在不对称烯丙基取代及Heck 等反应中取得了优异的区域选择性、非对映和对映选择性[14]。丁奎岭等发展了一系列具有C2 对称性骨架的手性单磷配体（如DpenPhos），并在铑催化的烯烃氢化反应中取得了很好的结果[15]。最近，他们还发展了基于新型螺环骨架的手性膦氮配体（SpinPHOX），其在前手性亚胺，尤其是烷基亚胺的催化氢化中显示了十分优异的对映选择性[16]。郑卓等设计合成了系列非对称性手性膦-亚磷酰胺酯配体，发现其在铑催化的a-烯醇酯磷酸酯的氢化反应中显示优异的对映选择性[17]。唐勇等设计合成了假C3对称的三噁唑啉配体（如TOX），在多类催化反应中，该类配体表现出优于双噁唑啉配体的催化性能，他们并提出了用“边臂效应”来指导进一步的催化剂设计与合成[18]。最近，林国强和徐明华等报道的新型双烯配体在铑催化的硼酸酯对磺酰亚胺的加成反应取得了很好的结果[19]，该配体合成方便，具有潜在的工业应用价值。

图2.我国科学家发展的一些代表性新型手性配体

三、有机小分子手性催化反应进展

有机小分子手性催化作为继酶催化和金属催化之后的第三类手性催化反应近年来得到

了很大的发展，成为手性催化研究的一个新热点，有学者称现在是“手性有机小分子催化的黄金时代”[44]。手性酮催化烯烃的环氧化反应是早期有机小分子催化反应的代表之一，

杨丹和史一安等分别作出了出色的工作[45]，特别是史一安发展的以天然糖为原料的手性酮催化剂，是目前最成功的具有广普底物适用性的有机小分子催化体系，被称“史环氧化反应（Shi Epoxidation）”。2000年，自List和Barbas等报道了脯氨酸催化的分子间不对称aldol反应[46]、MacMillan等报道了手性咪唑啉酮催化的不对称Diels-Alder反应以后[47]，有机小分子手性催化在国际上得到迅速的发展[48]。目前，在设计合成新型有机小分子催化剂的基础上，已成功实现了包括adol、Diels-Alder、Friedel-Crafts、

Baylis-Hillman、Mannich、Michael加成、硅氰化、卤化、胺化、胺氧化、环氧化、Biginelli 反应、以及膦氢化等反应在内的多种类型的手性催化反应。

近年来，我国科学家在有机小分子手性催化研究领域也取得了一些重要进展，比如在手性胺催化的有机反应中，龚流柱等设计合成了手性脯氨酸酰胺及类似物催化剂，在不对称直接aldol反应中取得了非常好的对映选择性[49]；陈应春等以天然生物碱衍生物为催化剂，发展了多类手性催化反应[50]；程津培和罗三中等将咪唑离子与有机小分子催化剂相结合发展了新型的离子液型催化剂，实现了有机小分子催化的高效Michael加成反应以及催化剂的方便分离与回收[51a]；随后他们还开发了新一代手性伯胺催化剂，在一系列重要的aldol反应底物中都获得了优异的非对映及对映选择性，模拟了生物体内相应的羟醛缩合酶的催化过程[51b]。冯小明等以手性氨基酸盐或手性氮氧化合物为催化剂，发展了高效的腈化反应和Michael

加成等不对称反应[52]。在手性磷酸作为布朗斯特酸催化的反应中[53]，龚流柱等实现了手性磷酸催化的不对称Biginelli反应和直接Mannich加成等反应[54]，最近他们还在设计合成新型的桥联手性双磷酸的基础上，发展了醛、氨基酯和缺电子烯烃的不对称三组分1,3-偶极环加成反应，从而为合成多取代的手性四氢吡咯衍生物库提供了高效、快捷的新方法[55]；游书力等在布朗斯特酸催化吲哚的不对称傅克反应中获得了优良的区域选择性和对映选择性[56]；丁奎岭等以30%双氧水为氧化剂，首次实现了手性磷酸催化的不对称Baeyer-Villiger 氧化反应，为合成手性g-内酯提供了一条绿色的新途径[57]；杜大明等设计合成了一类新型双轴手性有机磷酸小分子催化剂，并用于催化喹啉衍生物的不对称转移氢化反应，高效和高对映选择性地获得了四氢喹啉衍生物[58]。

图3.我国科学家发展的一些代表性有机小分子手性催化剂

四、手性催化研究的发展趋势

综上所述，手性催化研究在过去几十年中已经取得了巨大的成功，是目前化学学科最为活跃的研究领域之一。近年来，包括我国研究人员在内的科学家又在制备新型手性催化剂、发展新的高效的手性催化反应、以及相关新概念和新方法等研究方面取得了新的重要进展。但总体而言，实用和高效的手性催化合成方法依然处于发展的初期阶段，真正在手性工业合成中得到应用的技术还十分有限[82]。2001年诺贝尔奖获得者Noyori教授指出：“未来的合成化学必须是经济的、安全的、环境友好的以及节省资源和能源的化学，化学家需要为实现‘完美的反应化学’而努力，即以100%的选择性和100%的收率只生成需要的产物而没有废物产生”[83]。手性催化合成作为实现“完美合成化学”的重要途径之一，目前还有许多科学问题有待解决，比如：1）手性催化剂的立体选择性及催化效率问题；2）手性催化剂结构的创新性问题，也就是具有自主知识产权的、新型高效的手性催化剂的创制问题；3）受限环境中手性诱导的规律性问题；4）手性诱导过程中多因素控制的复杂性问题等。当然还包括关于生命起源中手性的起源和均一性等重大基本科学问题。其中，手性催化剂是手性催化研究中的最核心科学问题。目前对于手性催化剂的研究，还缺乏系统的理性指导以及规律性可循，手性催化剂及高效催化反应的开发大都凭借经验、运气和坚持不懈努力。因此，要实现手性催化反应的高选择性、高效率，需要从基础研究入手，通过理论、概念和方法的创新，解决这一挑战性问题。

实现催化剂的高效率、高选择性是手性催化反应工业应用的关键，在未来的研究中，只有更多的手性催化技术得到真正应用，才能使得学科发展更具有活力。进一步加强学术界与企业界的合作，无疑将会进一步促进学术界更深入的研究工作。

参考文献

1. 戴立信，陆熙炎，朱光美“手性技术的兴起”，《化学通报》，1995, (6), 9.

2. 黄量，戴立信主编，《手性药物的化学与生物学》，化学工业出版社，2002年.

3. 林国强，王梅祥主编，杜灿屏，吴镭副主编，《手性合成与手性药物》，化学工业出版社，2008年.

4. (a) 林国强，陈耀全，李月明，陈新滋著，《手性合成—不对称反应及其应用》（第三版），科学出版社，2007年。(b) 丁奎岭，范青华主编，《不对称催化新概念与新方法》，化学工业出版社，2008年.

5. Yoon, T. P.; Jacobsen, E. N. Science2003, 299, 1691.

6. Doucet, H.; Ohkuma, T.; Murata, K.; Yokozawa, T.; Kozawa, M.; Katayama, E.; England,

A. F.; Ikariya, T.; Noyori, R. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703.