普萘洛尔在婴幼儿头颈部血管瘤中的应用_王伟财
[收稿日期]2012-01-15；[修回日期]2012-08-22
[基金项目]广东省自然科学基金资助项目（10151008901000025）；广东省科技计划基金资助项目（2009B050700024，2009B060700096）[作者简介]王伟财（1987—），男，广东人，硕士[通讯作者]侯劲松，Tel ：020-********
婴幼儿血管瘤（infantile haemangiomas ，IH ）是婴幼儿最常见的良性肿瘤之一，在新生儿中发病率为2%~3%[1]，60%的血管瘤发生于头颈部[2]。IH 按病程可分为增生期和消退期。从出生4~8周后快速生长，持续3~6个月。一般1年后进入消退期，病损由鲜红色变成暗紫色，体积每年约缩小10%[3]。尽管IH 存在自限性，但是仍有10%的患儿需要治疗，因为血管瘤可能影响美观、功能、心理健康，甚至威胁患儿生命[4]。
目前常用的治疗方法众多，但均存在一定不足或不良反应。2008年L éaut é-Labr èze 等[5]首次在《新英格兰医学》上报道普萘洛尔用于血管瘤的治疗，他们在用普萘洛尔治疗婴幼儿心血管疾病时意外地发现血管瘤消退，这在国际上引起了很大关注，至此普萘洛尔逐步开始运用于IH 的治疗。
许多后续的临床研究都证实了普萘洛尔对于IH 的
疗效，其效果甚至高于口服糖皮质激素治疗[6]。本文着重介绍普萘洛尔治疗IH 的机制、临床应用及不良反应。1
作用机制
普萘洛尔是非选择性β肾上腺素受体阻断药。在婴幼儿主要应用于原发性高血压、室上性心动过速、QT 间期延长综合征、充血性心力衰竭、甲状腺毒症等疾病的治疗[7]。
普萘洛尔治疗血管瘤的机制迄今尚不清楚。Storch 等[8]把普萘洛尔对血管瘤的作用机制分成3个时期。初期，在使用普萘洛尔后1~3d ，血管瘤表面颜色开始变浅，触诊质地变软，主要是NO 降低，进而血管收缩。中期，血管瘤生长停滞期，主要是阻断血管生成信号系统，下调血管瘤增殖因子碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子，同时加速毛细血管内皮凋亡，选择性抑制基质金属蛋白酶-9及人脑微血管内皮细胞的表达，影响血管形成[9]。后期，血管瘤消退期，可能系诱
普萘洛尔在婴幼儿头颈部血管瘤中的应用
王伟财综述侯劲松审校
（中山大学光华口腔医学院·附属口腔医院口腔颌面外科；广东省口腔医学重点实验室
广州510055）
[摘要]婴幼儿血管瘤
（IH ）是婴幼儿常见的良性肿瘤之一，60%发生于头颈部。IH 具有自限性，但是仍有10%的婴幼儿需要治疗。目前临床上常用的治疗方法包括激素治疗、干扰素治疗、硬化治疗、激光治疗等，但均存在一定不足或不良反应。近来，普萘洛尔被证明对增生期血管瘤具有明显的消退作用。本文就普萘洛尔治疗血管瘤的分子机制、临床应用、不良反应等相关问题进行简要综述。
[关键词]普萘洛尔；婴幼儿血管瘤；头颈部[中图分类号]R 782
[文献标志码]A
[doi]10.3969/j.issn.1673-5749.2012.06.030
Treatment of infantile haemangioma in the head and neck region with propranolol Wang Weicai,Hou Jin －
song ．（Dept.of Oral and Maxillofacial Surgery,Guanghua School of Stomatology,Hospital of Stomatology,Sun Yat-sen
University ;Guangdong Provincial Key Laboratory of Stomatology,Guangzhou 510055,China
）[Abstract]Infantile haemangioma is a kind of the commonest childhood tumours and frequently occured in the
head and neck region.They have a self-limiting course,but approximately 10%lesions require various treatment.Current clinical treatment include systemic or intralesional corticosteroids,vincristine,alpha-interferon,sclerotherapy,laser,or comprehensive of these therapies.Recent reports have highlighted the impressive efficacy of propranolol in treating rapidly proliferating haemangioma.This review focuses on the molecule mechanism of propranolol to treat －ment of haemangioma,clinical application and adverse respones.
[Key words]propranolol ；infantile haemangioma ；head and neck
导血管内皮细胞凋亡，最终导致血管瘤消退。
2治疗方案
在使用普萘洛尔治疗IH患者前，应先由儿科医生、口腔颌面外科医生、心血管医生、眼科医生等对婴幼儿全身进行综合评价，详细地询问病史并进行系统的全身检查，包括心电图、超声心动图、基础心率、血压、血糖以及血管瘤的超声检查、临床摄片等[6]。
目前，普萘洛尔用于治疗IH患者的剂量和疗程还没有得到统一，最佳治疗方案仍在探索中。
Léauté-Labrèze等[5]认为每天2mg·kg-1，分3次口服是安全有效的剂量。Sans等[10]在治疗32例IH中使用每天2~3mg·kg-1，分2~3次口服，用药后每6h监测血压和心率。Tan等[11]在探索小剂量普萘洛尔治疗IH患者时，开始剂量为每天0.25mg·kg-1，分2次口服，给药4h内每30min 监测血压、脉搏、血糖1次。24h后剂量调整为每天0.5mg·kg-1，分2次口服；然后每隔24h剂量增加0.5mg·kg-1，直至血管瘤开始消退或者达到剂量每天2mg·kg-1。在治疗的15例患者中有1例在7.5月停药后复发，再次使用普萘洛尔每天1.5mg·kg-1治疗至1岁，未见复发。其他使用方案包括：Burton[12]使用开始剂量为每天0.25mg·kg-1，每4d加倍，直至每天2.0mg·kg-1；Holmes等[13]报道的开始剂量为0.5mg·kg-1口服，4h后调整为1.0mg·kg-1，若患儿耐受良好，调整为每天3.0mg·kg-1，分3次口服。综合相关研究结果，建议从小剂量每天0.25mg·kg-1开始口服，逐渐增加剂量，每天增加0.5mg·kg-1，直至每天2~ 3mg·kg-1，分2~3次口服，在患儿1岁时或者血管瘤完全消退后停药。
用药期间医护人员及患者家属密切关注患儿反应，监测血压、血糖、脉搏等生命体征，若出现不良反应，包括低血压、心动过缓、低血糖、心率低于正常婴儿70%、收缩压相对正常婴儿下降25%等[13]，停止增加剂量。治疗结束时，剂量应先减半，维持1~2周后再完全停药。
目前使用普萘洛尔治疗血管瘤大多是采用口服治疗，然而Guo等[14]报道了用马来酸噻吗洛尔（一种强效β受体阻断药，作用强度为普萘洛尔的8倍）局部涂抹眶周血管瘤，5周后发现血管瘤颜色变浅、体积变小，视轴恢复，并且未发现局部或者全身不良反应。3疗效评价
3.1评价方法
临床摄片：对比治疗前与治疗后的照片，采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS），根据血管瘤治疗前后的大小和颜色不同，从-10到+10给出分数，0代表治疗前的体积和颜色，+颜色加深或者体积增加，-代表颜色变浅或者体积减小。
超声检查：用频率为5~17MHz的超声检查血管瘤的最大深度。血管瘤的最大深度的减少是血管瘤消退最可靠的指标之一。
眼科检查：对于眶周血管瘤，儿科和眼科医生必须详细地检查眼睛的恢复情况，包括视轴的改变、散光、复视等[6]。
3.2普萘洛尔治疗IH的疗效
在Schiestl等[6]报道的病例中，溃疡型血管瘤在治疗2周后溃疡均愈合，1个月后超声检查发现血管瘤深度明显减小，眶周血管瘤患者2个月后散光和弱视症状缓解，7个月后血管瘤颜色VAS达到-6~-9，体积VAS达到-3~-10。Sans等[11]在用药24h内均发现血管瘤颜色由鲜红色变成暗紫色，触诊变软，用药2个月后溃疡型血管瘤溃疡均愈合，平均用药6.1个月后停药，32例中发现7例复发，其中4例血管瘤区颜色加深，3例出现血管瘤再生长，继续服用普萘洛尔，血管瘤消退。这7例复发的婴儿均是在其年龄小于11个月时停药，因此建议用药需延续到血管瘤的增生期结束。Buckmiller等[15]报道的32例IH中97%的血管瘤均消退明显，只有1名患婴对普萘洛尔不敏感，需要选择其他治疗方法。根据目前的报道可见，大多数IH对普萘洛尔反应良好，疗效明显。
4不良反应
普萘洛尔治疗IH的不良反应包括心动过缓、低血压、低血糖、支气管痉挛[16]、高钾血症[17]等。在临床上表现为嗜睡、疲倦、呼吸困难、皮肤湿冷、毛细血管充盈时间延长、食欲下降等[16]。
4.1心动过缓和低血压
Schiestl等[6]用普萘洛尔治疗25例IH时发现，4例患婴在夜间出现暂时性心动过缓，6例在用药48h内熟睡时发生舒张压降低，3例发生收缩压下降，然而只有0.267~1.333kPa的下降幅度（与
同龄婴儿正常血压对比），没有发生由于低血压引起的其他临床表现。
4.2低血糖
Holland等[18]报道了3例用普萘洛尔治疗血管瘤时出现了低血糖症状的患婴，指出临床医生在使用普萘洛尔治疗血管瘤时必须严密观察患婴的反应，对不良反应作出紧急处理。Fusilli等[19]建议在使用普萘洛尔治疗血管瘤婴儿时，进食必须规律，每天服药时间相同，最好每隔6h一次，每次均在饭前服用，以减少低血糖的发生率。
5与其他血管瘤治疗方法的比较
目前临床上常用的治疗方法众多，但均存在一定的不足或不良反应。糖皮质激素疗法是目前最常用的增生期IH的治疗方法，包括口服和瘤腔内注射；治愈率为84%，然而复发率达36%；不良反应包括生长发育异常、免疫功能障碍等[20]。激光疗法适用于浅表型增生期血管瘤，可分为脉冲染料激光和Nd：YAG激光，治愈率达77%，病变越小疗效越明显[21]；不良反应包括组织坏死、萎缩、瘢痕残留、色素沉着[22]。平阳霉素由于其对血管内皮的硬化作用而用于血管瘤的治疗，治疗成功率达90%[23]；最常见的不良反应是发热，1/3患者给药后3~5h出现发热。长春新碱对于激素不敏感或者使用激素后反跳的血管瘤患者，仍有较好的疗效[21]；不良反应包括周围神经病变、关节疼痛、骨髓抑制等。近年来，干扰素作为一种血管生长抑制剂被逐渐应用到血管瘤的治疗中，治疗方式包括系统性给药、皮下注射、瘤腔内注射[24-25]；不良反应包括抑制造血系统、肝转氨酶升高等。手术治疗主要用于保守治疗或者药物治疗后遗留的瘢痕、色素沉着、畸形，重建患者的外观及功能，提高患者的生活质量[21]。
普萘洛尔相对于常规的治疗方法具有更高的治愈率，具有不良反应小且易于控制等优点。根据相关文献报道可见，普萘洛尔的治愈率达到90%以上，比激素疗法、激光疗法等方法治疗效果更好。目前普萘洛尔的给药方法主要为口服，相对于激素局部注射、硬化剂注射等有创的治疗方法来说，患婴的依从性更好。普萘洛尔在婴幼儿的不良反应较轻且易于控制，不影响患婴的生长发育、免疫功能、肝功能，亦不会引起组织萎缩、坏死、瘢痕或色素遗留等。
IH是一种自限性的良性肿瘤，但是仍有10%的患者需要治疗，临床上各种常规治疗方法均有其优势和不足，在Léauté-Labrèze等[5]报道普萘洛尔用于血管瘤的治疗后，国内外许多学者报道的病例虽都证实了普萘洛尔对于血管瘤的疗效，但由于样本量很小缺乏统计学意义，临床应用仍存在一定争议，对于普萘洛尔治疗IH还有很多问题需要解决[26]：1）现在报道的病例很多在应用普萘洛尔前已经使用过激素治疗，治疗效果是激素还是普萘洛尔带来的尚不确定；2）IH本身具有自我消退的特点，临床观察到的病变消退是其自身消退还是普萘洛尔的治疗作用不能确定；3）普萘洛尔的剂量问题；4）普萘洛尔的疗程问题；5）其他β受体阻断剂是否也有一样的疗效或者有更好的疗效；6）局部用药是否可行。
目前，应用普萘洛尔治疗IH时应密切观察并记录治疗过程中出现的各种问题，使其不断完善，这需要口腔颌面外科、儿科、皮肤科等各科的协调合作，进一步进行前瞻性的临床对照研究，共同探索普萘洛尔治疗IH的长期安全性和有效性。
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（本文编辑王姝）
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（本文编辑张玉楠）
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