三聚氰胺毒理学研究进展

文章编号: 1006-3617(2008)06-0595-04 中图分类号: R114 文献标识码: A

【综述】

三聚氰胺毒理学研究进展

任东升，周志俊

摘要：本文介绍了三聚氰胺的理化性质、接触机会、毒性、代谢及作用机制等资料，特别是最新的研究结果。关键词：三聚氰胺；毒性；代谢；作用机制

Updated Information on Toxicology of Melamine REN Dong-sheng ，ZHOU Zhi-jun （School of Public Health ， Fudan University ，Shanghai 200032，China ）

Abstract ：This article reviewed the updated researches on the toxicology of melamine，particularly the newly published data on the toxicity mechanism of melamine. It is useful for the public to understand the health problem of exposure to melamine.

Key Words ： melamine ；toxicity ；metabolism ；mechanism 作者简介：任东升（1985-），男，本科，研究方向：预防医学作者单位：复旦大学公共卫生学院，上海 200032

三聚氰胺（melamine）是一种三嗪类含氮杂环有机化合物，为重要的氮杂环有机化工原料。现代工业上主要由尿素聚合而成，合成反应式如下：6（NH 2）2CO= C 3N 6H 6+ 3CO 2 + 6NH 3。其每年产量大，成本低，用途广，据不完全统计2007年我国总生

产能力已达到了8.96×105 t/年［1］

。三聚氰胺为低毒性物质，然

而2007美国宠物毒粮事件和2008年我国的三鹿奶粉事件却不是“低毒性”三个字所能解释的。本文综述三聚氰胺的理化性质、接触机会、毒性、代谢及作用机制等方面的研究，揭开三聚氰胺低毒性的面纱，正确看待现在发生的事件。1 三聚氰胺理化性质

三聚氰胺分子式：C 3N 6H 6，相对分子质量：126.12。化学名：2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪。结构见图1，为对称的非极性分子，常温下为白色结晶粉末，无嗅无味。密度：1 570 kg/m 3，堆积密度：700~900 kg/m 3。在常压下，354 ℃分解。受热升华或燃烧时，分解生成含氢化氰、氮氧化物和氨等有毒和刺激性烟雾。能溶解于甘油、吡啶、热乙二醇、乙酸、甲醛等有机溶剂，溶于热水，微溶于冷水，20 ℃时溶解度为3 g/L。

由于氨基的存在，三聚氰胺呈弱碱性，能与盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、草酸等多种酸形成盐。在强酸或强碱液中，逐渐水解形成三聚氰酸二酰胺、三聚氰酸一酰胺及三聚氰酸三种同系物。

图1 三聚氰胺的化学结构

Figure 1 Chemical structure of melamine

2 三聚氰胺的接触机会

三聚氰胺是一种重要的有机化工原料，广泛用于生产塑料、涂料、黏合剂、耐热材料、食品容器等多个领域［2］。目前国内三聚氰胺最重要的应用领域是木材加工的黏合剂、高密度层压板的贴面材料和水泥添加剂［1，2］，其中人造板用三聚氰胺占消费总量的一半，而且预计还将高速增长［3］。这些领域是人体接触三聚氰胺的主要途径。

三聚氰胺不是食品原料，但其被少数不法厂商作为食品、饲料等的非法添加剂。目前普遍使用凯氏定氮法检测食品中蛋白质含量，根据氮元素在有机物中基本集中于蛋白质，而蛋白质中含氮量恒定在16％左右，通过测定样品中含氮量间接推算样品中蛋白质含量。此方法只检测氮含量，并不能鉴定蛋白质真伪，只要加入含氮量高的物质，样品就可以骗过凯氏定氮法，轻松获得“高蛋白含量”的检测结果。三聚氰胺的含氮量高达66％，无嗅无味呈白色粉末状，且易于低成本收购，成了一种“绝佳”的蛋白质替代原料。

2007年3月，美国食品药品管理局（FDA）对连续死亡猫狗事件进行了调查，最终确证导致宠物死亡的罪魁祸首正是宠物饲料中小麦蛋白粉和大米蛋白浓缩物里含有的三聚氰胺［4］。2008年我国出现三鹿奶粉事件，幼儿因食用含有三聚氰胺的奶粉患肾结石。2008美国FDA 最新发布的关于三聚氰胺的健康资讯忠告中，建议不要购买中国制造的婴儿奶粉，决定不从中国进口婴儿奶粉或原料，并对其国内的奶制品进行了全面检查与监控［5］。到目前为止，已经在液体奶、酸奶冷冻甜点、饼干、糖果和咖啡饮料中发现三聚氰胺污染。这些食品最可能是用受三聚氰胺污染的牛奶加工制作而被污染［6］。

3 三聚氰胺的毒性

三聚氰胺对哺乳动物的急性毒性较低，其同系物的毒性也未有研究资料，但认为其毒性与三聚氰胺相同，且其混合物可能比单一的三聚氰胺毒性更大［7］。目前研究显示口服三聚氰胺毒性主要影响泌尿系统，

没有研究表明急性短期接触会对其他

系统器官造成损害。对于肾脏，短期高浓度接触后会引起肾结石、急性肾衰，长期接触还会造成肾脏组织损伤。

急性毒性研究显示：大鼠连续2h吸入三聚氰胺粉尘200mg/m3，未见中毒症状。大鼠经口半数致死量（LD50）为3.16g/kg，小鼠经口LD50为4.55g/kg［8］或> 5000mg/kg［9］。

亚慢性及慢性毒性研究显示：吸入三聚氰胺80~100mg/m3，2次/d，6次/周，连续4个月以上，大鼠出现体重增加迟滞，中枢神经系统及肾功能紊乱，肺内炎性改变等，长时间反复接触可对肾脏造成损伤，对眼及皮肤无刺激作用［8］。大鼠喂饲加入三聚氰胺的饲料13周，未观察到不良反应水平（NOAEL）为63mg/（kg·d）；大鼠喂饲加入三聚氰胺的饲料28d NOAEL为240mg/（kg·d）；大鼠喂饲加入三聚氰胺的饲料14d NOAEL 为417mg/（kg·d）；小鼠喂饲加入三聚氰胺的饲料13周NOAEL为1600mg/（kg·d）［8］。国内林祥海等按照美方提供的饲料中三聚氰胺含量为2.4g进行添加，对猫采用30d连续喂养，发现猫的血清尿素氮（BUN）和肌酐（CRE）逐渐升高，到第23天这两项指标均超过正常范围，显示有肾功能损伤［9］。

有充足证据表明三聚氰胺对动物有致癌性。OKUMURA等的研究表明喂饲含3%三聚氰胺饲料能导致F344鼠的膀胱结石，进一步诱发膀胱肿瘤和输尿管肿瘤，且这两个疾病发病率高度相关。他们认为三聚氰胺诱发膀胱癌和泌尿道增生性疾病是由于结石的形成［10］。OGASAWARA等发现，F344/DuCrj鼠喂饲含三聚氰胺饲料后出现结石，进而诱发膀胱肿瘤，结石的主要成分是1∶1的三聚氰胺与尿酸。研究结果提示三聚氰胺诱导的小鼠泌尿道增生性病变，直接归因于结石的刺激，而非三聚氰胺本身或它的代谢产物和膀胱上皮细胞之间的相互作用引起的［11］。此外CREMONEZZI等利用三聚氰胺处理BALB/C 小鼠成功复制出泌尿道肿瘤模型［12］。目前，三聚氰胺对人体的致癌性还未有任何证据。

另外三聚氰胺具有一定的生殖发育毒性。在大鼠实验中得出的最敏感经口摄入生殖发育毒性的NOAEL为400mg/（kg·d）（雌鼠），1060mg/（kg·d）（雄鼠）［7］。

宠物中毒事件中报告的猫中毒数超过狗，但由此尚不能判断存在毒性的种属差异，因为两者发生率并不清楚。而在以往的动物实验中，不同动物出现了不同的反应，有理由相信这是毒物动力学上的差异所造成的［7］。奶粉事件中受累的主要是幼儿，推测可能因为幼儿摄入三聚氰胺量大，且幼儿饮水也比成人少，加上器官发育未成熟，功能较差，无法及时排泄三聚氰胺，造成短时间内产生病变。

4 三聚氰胺的代谢与毒作用机制

三聚氰胺属于小分子非极性物质，在人体消化道多可经自由扩散被吸收，推测这也是三聚氰胺可能的吸收途径，但至今未有详细研究。现有资料提示三聚氰胺在机体内的代谢属于不活泼代谢，它在机体内不会迅速发生任何类型的代谢变化，以原形或同系物形式排出［7］。小鼠实验显示，24h内90％三聚氰胺会以原型经肾脏排出［13］。鸡摄入污染的饲料后所产的蛋中能检查出三聚氰胺，提示其排泄途径的复杂性。

目前认为，三聚氰胺可致肾功能衰竭，而其引起的肾结石与晶体被认为与此有关。三聚氰胺与三聚氰酸相遇能快速形成结石、结晶，结晶成分是三聚氰胺聚氰酸化合物。而出现的肾小管特征性炎症反应的产生原因尚无研究，可能是结石刺激肾小管增生引起。

2007年美国爆发大批猫狗宠物因食用了加有三聚氰胺的饲料而发生肾脏疾病死亡，对死亡动物的肾脏组织检查发现其中含有大量三聚氰胺聚氰酸盐结晶［13］，SMITH在实验室进行三聚氰胺和三聚氰酸的混合实验，重现这种结晶的形成，显示这是一个瞬间快速的反应过程，两者混合立即产生沉淀［14］。单用三聚氰胺（400mg/kg）、三聚氰酸（400mg/kg），合用三聚氰胺与三聚氰酸（每种化合物400mg/kg）喂养鱼与猪，在用混合物喂养的猪、鱼体内发现了与在因食用受三聚氰胺污染的食物而发生肾衰竭的猫体内发现的同样成分的结晶，在鱼可食用部分也发现了三聚氰酸与三聚氰胺［15］。上述实验提示结晶成分为三聚氰胺聚氰酸盐结晶。肾小管中三聚氰胺与三聚氰酸相遇成盐，迅速析出形成大量此类肾结晶，造成了中毒猫狗肾衰死亡。其他以三聚氰胺、三聚氰酸以及两者的混合物对不同动物的染毒实验也证实了这一点［16，17］，另有研究观察到此种结晶淡褐色，表面粗糙不平，能被油红O（ORO）72h染色，但不能被茜素红S（pH4.1~4.3）染色，这个特性与塑料和脂质相似，却不同于一般的肾结石［18］。

至于结石与晶体的产生与肾衰发生之间具体机制如何还不清楚。有人认为是三聚氰胺与三聚氰酸共同作用快速形成不溶性的化合物造成肾小管阻塞与变性［17］。还有人认为这与人所患的由于球粒小结晶阻塞肾小管引起的尿酸性肾病相似［15］。两者都推测是由于三聚氰胺与三聚氰酸两者形成结晶阻塞肾小管引起肾竭。

以往的研究中也有与上述结论相悖之发现。PUSCHNER 等进行猫的染毒实验，单独喂饲猫0.5%和1%三聚氰胺或0.2%、0.5%和1%三聚氰酸持续10d以上未观察到肾功能变化，而以三聚氰胺与三聚氰酸混合喂养时却发生明显病变［16］。DOBSON等及REIMSCHUESSEL等在最近的实验中也得出相同的结论［15，17］。也有实验单独以三聚氰胺2.4g加于饲料饲养猫即观察到肾功能的变化，并发现了结晶体［9］。OGASAWARA 等人喂饲小鼠三聚氰胺也发现结石［11］。推测虽然现在研究显示三聚氰胺在生物体内不产生代谢产物，但是实际可能会产生少量三聚氰酸等同系物，只是三聚氰胺量少时，产生的三聚氰酸量不多，但在产物量大或不断地累积时会与三聚氰胺一起发挥协同作用。推测在晶体形成的同时三聚氰胺对肾脏的一系列刺激损伤已经出现，而不是在结石产生后才开始出现损伤。急性作用或混合摄入时三聚氰胺量大，晶体形成快，对肾小管刺激较少，主要通过阻塞肾小管引起肾衰竭。慢性作用时三聚氰胺量小，晶体形成慢，但对肾小管刺激损害时间长，破坏肾组织严重。因此，可以认为单纯摄入三聚氰胺也能形成结石。一些实验未观察到此结果的原因可能是观察时间不够长，或者剂量较低。另外，OGASAWARA的致癌实验发现结石主要成分是1∶1的三聚氰胺和尿酸，且是膀胱结石。美国宠物毒粮事件中结晶成分是三聚氰胺聚氰酸化合物，位于肾脏。这提示我们三聚氰胺能形成的不只一种形式的结晶，而各种结晶形成条件，

估其职业生产安全性是我们需要研究与关注的重点。以三聚氰胺为原料制作的各种产品在人们生活各处出现（特别是涂料与食品容器等方面），不可避免地与之长期接触，是否会造成不良影响也是我们要重点关注的。参考文献：

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Evaluation of the renal effects of experimental feeding of melamine

［１］［２］［３］［４］［５］［６］［７］［８］［９］［10］［11］［12］［13］［14］［15］形成时间有所不同，同时形成有差异的毒作用。5 三聚氰胺中毒表现

动物大剂量染毒最常见的毒性反应为食欲减弱、体重减轻、膀胱结石、结晶尿膀胱内皮增生及生存率下降［7］。在就最近发生的事件所作相关研究中，三聚氰胺中毒症状均与肾损伤、肾结石及肾衰竭相关，主要症状是结晶形成及特征性的肾小管炎症坏死。在2007年的宠物食品中毒事件中，受害宠物具体症状包括食欲减退、呕吐、昏睡、多尿症、氮血症以及高磷（酸盐）血症，肝血清酶活性均正常。受害动物在肾远曲小管或者集合管出现呈条纹状的特异性结晶，近曲小管基本不受影响。在慢性病变的受害动物中可观察到以间质纤维化和炎症为特征的组织学变化，且受害动物的肾组织中发现有三聚氰胺和三聚氰酸［19］。最近的研究也是相似的结果，三聚氰胺造成病变主要处于泌尿道，为管状结晶、肾小管坏死及以血管纤维增生与纤维蛋白血栓形成为特征的肾小球处血管炎症［20］。亚慢性毒性实验中：猫在喂饲三聚氰胺后血清BUN 和CRE 逐渐升高，到第23天这两项指标超过正常范围，提示有肾功能损伤；30 d 后肾脏中可见淋巴细胞浸润，肾小管管腔中出现晶体［9］。

2008年我国三鹿奶粉事件中，54 000名幼儿出现尿路症状而就诊。主要的症状为不明原因的哭闹，特别是在排尿时，有时会呕吐，出现肉眼或镜下血尿，还会出现排尿困难，少尿无尿，有部分患儿出现急性肾功能衰竭，在尿道受阻塞并发尿路感染时会出现发热症状［6］。6 小结

三聚氰胺作为一种化工原料用途广泛，但绝不能作为食品添加剂，不然会造成超出预料的危害。现在研究证明短期大量摄入三聚氰胺会造成肾内结石或晶体的形成，发生急性肾衰。长期高剂量接触还可以引起肾小管炎症等肾脏组织损害。晶体形成与发生肾衰之间可能的机制为大量结晶阻塞肾小管引起肾衰。三聚氰胺与三聚氰酸两者毒性有协同作用，共同摄入会快速引起肾结石。对于晶体形成的条件与影响因素，晶体的成分，体内三聚氰胺浓度与晶体形成量的关系等还缺乏全面针对性的研究。对于实验中出现的肾小管损伤及特征性炎症反应的机制还不明朗，推测是结晶刺激引起。长期低剂量接触时是否会发生毒性作用也是个未知数，三聚氰胺在生物体内详细的代谢过程及其与三聚氰胺毒性之间的关系等方面还少有系统性、针对性的研究，只知道大部分三聚氰胺以原形从肾脏排出体外。

三聚氰胺是低毒性物质，但低毒性判断是以急性LD 50数值为标准的，在实际生活中以长期低水平接触毒物为主要方式，“低毒性”概念就不再合适。慢性毒资料要经过长期的动物实验获得。个别化学物在短期实验中未发现有明显的毒性，长期使用后发现巨大危害的案例不在少数。

在三聚氰胺污染源方面，现在大多注意力集中在食品及饲料中非法加入的三聚氰胺而造成的污染上。在其正规的用途广泛的化工领域，虽然没有关于三聚氰胺的中毒报告，但是生产三聚氰胺的工人长期接触三聚氰胺（且此时主要摄入途径不是经消化道而是经呼吸及皮肤），是否会产生不良影响，正确评

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（收稿日期：2008-10-07）

（校对：王晓宇）

［19］［20］文章编号: 1006-3617(2008)02-0598-04 中图分类号: R135 文献标识码: A

【综述】

锰中毒性帕金森综合征的研究进展

陈海滨1，王芳1 综述；姜岳明1*，覃卫平2 审校

摘要：长期较高浓度的职业性锰暴露会引起中毒，晚期可损害锥体外系神经，出现帕金森综合征的临床表现，如震颤、反应迟钝、肌张力升高和步态不稳等。本文从病因、临床表现、神经病理学、神经影像学检查、治疗以及鉴别诊断等方面综述锰中毒性帕金森综合征的研究进展，以提高人们对其防治的认识。

关键词：锰；中毒；帕金森综合征

Progress on Manganese -induced Parkinsonism CHEN Hai-bin 1，WANG Fang 1，JIANG Yue-ming 1*，QIN

Wei-ping 2

（1. School of Public Health ，Guangxi Medical University ，Nanning ，Guangxi 530021，China ；2. Guangxi Institute of Prevention and Treatment for Occupational Disease ，Nanning ，Guangxi 530021，China ）

Abstract ：Manganism is induced by the occupational exposure to high level of manganese，which can injure the extrapyramidal system and cause parkinsonism，a clinical syndrome consisting of tremor，bradykinesia，rigidity，gait and balance problems. This paper summarized the progress of research on manganese-induced parkinsonism which included the etiology，clinical manifestation，neuropathology，neuroimaging，differential diagnosis and treatment，and will be useful for readers to deepen their understanding on the prevention and treatment for it.

Key Words ：manganese ；poisoning ；parkinsonism

基金项目：国家十一五科技支撑计划重点项目（编号：2006BAI06B02）作者简介：陈海滨（1981-），男，硕士生，研究方向：金属毒理学、职

业与健康

*通讯作者（Correspondent author）：姜岳明教授，博士生导师，E -mail ：

ymjiang@https://www.360docs.net/doc/8018082103.html,

作者单位：1.广西医科大学公共卫生学院，广西 南宁 530021；2.广

西职业病防治研究院，广西 南宁 530021

锰用途十分广泛，尤其是在甲基环戊二烯三羰基锰（methylcyclopentadienyl manganese tricarbonyl，MMT）作为一种新型优质汽油抗爆剂使用后，锰与人类健康的关系引起全球的关注。锰是一种人体必需微量元素，但是长期职业性吸入较高浓度的锰烟尘可引起中毒，晚期会出现不可逆的锥体外系神经损害，表现为帕金森综合征。为提高人们对锰中毒危害性及其防治的认识，本文综述报道国内外锰中毒性帕金森综合征的病

因、临床表现、神经病理学、神经影像学、治疗以及鉴别诊断的研究进展。1 病因学1.1 职业暴露

锰中毒性帕金森综合征患者有明显的职业史，常见于采矿、冶炼、电池厂工人群体之中［1］。近年来，焊工锰中毒也有不少报道［2-4］。职业性锰暴露引起中毒的原因可能与暴露的持续时间、浓度、频率以及进入体内的途径有关。陈可风报道的14例重度锰中毒患者都是焊工，暴露年限为3~35年，平均29年［5］。王广松对216例慢性锰中毒患者调查显示，焊工148例，锰冶炼工23例，焊条生产工17例，85%的患者锰作业史长达20年以上，作业环境二氧化锰浓度超标3.65~64.7倍［6］。1.2 发生、发展及其严重程度