雌激素神经保护作用机制_线粒体功能的调节_郭家彬
综述雌激素神经保护作用机制:线粒体功能的调节*郭家彬1,2铁璐1D iana N Krause2Sue P Duckles2李学军1,v
(1北京大学基础医学院药理学系,北京100191;2加州大学尔湾分校医学院药理学系)
摘要大量研究表明雌激素具有神经保护作用,但其机制尚不清楚。近年来研究提示,雌激素的神
经保护作用与线粒体有着密切联系。线粒体是细胞内能量和活性氧自由基(ROS)的主要来源,对
细胞内信号转导、细胞存活与死亡调节等具有十分重要的影响。在生理和病理条件下,雌激素可多
方面调节线粒体功能,包括影响ATP与ROS的生成、稳定线粒体膜电位、维护细胞内钙稳态,以及
调节线粒体基因和蛋白表达等。本文主要从线粒体角度综述了雌激素神经保护作用及其机制。
关键词雌激素;线粒体;神经保护;活性氧自由基;雌激素受体
中图分类号R972
M echanis m of E strogen-M ediated N europrotection:R egulati o n of M it ochondrial Function GUO
Jia-B in1,2,T I E Lu1,D i a na N Krause2,Sue P Duck les2,LI Xue-Jun1(1D epart m ent of P har m acology, School of BasicM edical Sciences,P eking University,B eiji ng100191,Chi na;2D epart m ent o f P har m acology, Universit y of California,Irvine,CA92697,U S A)
Abst ract Num erous studies sho w the neuroprotecti v e effects of estr ogen,but the underl y ing m echan is m
still re m a i n s unclear.Recent stud ies i n d icate thatm itochondria are criticall y i n vo lved i n estrogen-m ed ia-
ted neuropro tecti o n.M itochondria are the m a i n sources o f ce llular ener gy and reactive oxygen spec i e s (ROS),t h ey play an i m po rtant ro le i n signaling transduction and cell u lar life-death dec isions.Estrogen exerts m ultiple effects on m itochondria under physi o l o g ica l and/or patho l o g ical conditi o ns,these effects
m ay inc l u de m odu lating ATP and ROS production,preserv i n g m itochondria m e m brane potentia,l m a i n ta-i
n i n g calc i u m ho m eostasis,and regu lating m itochondrial gene and protein expressi o n,etc.I n this paper,
w e d iscussed the neuroprotecti v e effects of estrogen,particularly focused on t h e underly i n g m echan is m s
re lated to m itochondria.
K ey w ords estrogen;m itochondria;neuropro tecti o n;reactive oxygen spec ies;estrogen receptor
雌激素是存在于雌性和雄性动物或人体内的一类甾体类固醇激素。大量研究表明,雌激素具有明显的神经保护作用,人们开始越来越多地关注雌激素神经保护作用的机制。近年来研究发现,雌激素的神经保护作用与线粒体有着密切联系。线粒体是广泛存在于真核细胞的亚细胞器,对神经细胞的生长、代谢,以及信号转导等生命活动具有重要的调节作用。特别是在病理条件下,线粒体功能很大程度上决定着神经元、星形胶质细胞,以及脑血管内皮细胞等神经细胞的存活与死亡。在生理和/或病理状态下,雌激素可多方面影响线粒体的功能,线粒体有可能在雌激素神经保护效应中发挥关键作用。基于线粒体在神经系统疾病中的作用,本文主要从线粒体角度综述了雌激素神经保护作用及其机制。
一、线粒体功能与神经细胞死亡
氧化磷酸化生成ATP是线粒体的主要生物学功能。尽管脑的重量只有体重的2%,但它的需氧量却占机体的20%并获得心输出量的15%。因此,脑对能量的特别需求更加突显线粒体功能在神经细胞中的重要性。线粒体在氧化磷酸化过程中同时也产生大量的副产物活性氧自由基(reacti v e oxygen spec i e s,ROS)。在线粒体氧化磷酸化的电子转移过程中,约有0.4%~4%的氧分子(O2)可被电子转
*国家重点基础研究发展计划(973)项目(2004CB518902)、美国国立卫生研究院(N I H)(R01HL-50775)、国家建设高水平大学公派研究生项目(20073020)和国家自然科学基金(30901803)资助课题
v通讯作者
移初始步骤中的单电子还原而形成超氧阴离子(O-#2),并可能在细胞内超氧化物歧化酶(super ox i d e dis m utase,SOD)等抗氧化物的作用下进一步转化为过氧化氢(H2O2)、羟自由基(OH#)等其它ROS,如图1所示。ROS本身可作为细胞内的一类信号分子,介导细胞内/外信号转导反应,参与细胞生长和增殖的调控。细胞含完整的抗氧化防御系统,包括抗氧化物酶如SOD、过氧化氢酶(catalase,CAT)以及谷胱甘肽过氧化物酶(g lutath i o ne perox idase, Gpx)等,同时也包括谷胱甘肽(g l u tathione,GSH)、维生素等其它抗氧化物。但过量的ROS则有可能引起细胞氧化应激导致氧化损伤。线粒体既是细胞内ROS的主要来源,也是ROS攻击的主要靶标。ROS生成增加可抑制线粒体呼吸链复合物酶活性,降低线粒体效能而使细胞内ATP水平降低。ROS 还可攻击线粒体内膜脂质和蛋白,迫使线粒体通透性转运孔开放,进而引起线粒体膜电位丧失。线粒体膜电位丧失可引起线粒体肿胀,细胞色素C、凋亡诱导因子(apoptosis i n duc i n g facto r,A I F)等线粒体内容物释放。ROS长期暴露还可引起线粒体DNA (m itochondrialDNA,m t D NA)发生突变,而越来越多的研究显示m t D NA突变与衰老相关疾病有着十分密切的联系。此外,线粒体还是细胞内钙离子(C a2+)的主要/贮库0,对细胞内Ca2+浓度具有重要的调节作用。线粒体受损有可能活化细胞膜上的NMDA受体,引起细胞外Ca2+内流,以及线粒体内Ca2+释放使胞内Ca2+浓度升高,钙稳态破坏。线粒体的这些改变均有可能是诱导神经细胞凋亡或坏死的重要机制。神经元、脑血管内皮细胞等神经细胞均为高耗能细胞,其能量来源几乎完全依赖于线粒体的ATP供应。当线粒体发生功能紊乱时,直接导致细胞ATP供应不足,并有可能迅速引发神经元等细胞损伤甚至死亡。
图1线粒体中ATP和ROS的生成及ROS代谢
(修改自Duck l es等.M o l In terv,2006,6:26~35)
二、线粒体与神经系统疾病
阿尔采末病(A lzhei m er s'd isease,AD)、脑卒中等神经系统疾病是一些与年龄高度相关的疾病。尽管目前这些疾病病理生理机制还不清楚,但越来越多的研究表明线粒体功能障碍、能量代谢异常是这些疾病发生早期的共同特征。线粒体功能紊乱、细胞内ROS生成增加有可能是AD、脑卒中等疾病发生与发展的主要诱因之一。
AD是一种典型的神经退行性疾病,其病因机制与淀粉样蛋白(a m y l o id B,A B)沉积密切相关。研究表明,A B可在神经元和皮质细胞中蓄积,并直接作用于A B乙醛还原酶,破坏线粒体的呼吸链功能,从而影响线粒体内ATP的生成。大量体外试验研究表明,A B可明显诱导神经元发生凋亡,而在细胞凋亡早期均可见线粒体功能紊乱,包括线粒体膜电位改变、ROS生成增加,以及钙稳态失调。同样, A B引起的线粒体功能紊乱在神经胶质细胞以及脑血管内皮细胞中也有很多报道。近年来临床研究发现,AD患者脑组织中发生m t D NA损伤明显增加,包括m t D NA缺失和点突变。与正常人相比,AD患者m t D NA缺失5bp的机率增加了5倍,编码线粒体复合物I V的m t D NA突变在AD病人中也时有发现[1]。m t D NA损伤机制还不清楚,研究推测可能与线粒体内ROS水平增加和A B攻击有关(W allace. 2005)。
在急性脑损伤或脑缺血条件下,线粒体损伤同样是神经细胞死亡的重要诱因。在脑缺血发生早期,可见神经元、星形胶质细胞等神经细胞氧化磷酸化效率降低,ATP生成减少而ROS生成增加,线粒体膜电位以及钙稳态发生改变;随着缺血时间的延长或缺血程度加剧,线粒体结构和功能进一步受损,有可能出现线粒体肿胀甚至出现线粒体膜破裂、细胞内ATP耗竭、ROS水平明显升高,以及细胞内钙超载等。线粒体这些改变可迅速破坏神经元、星形胶质细胞和脑血管内皮细胞的结构和功能,进而引起缺血区神经元等细胞死亡、脑微血管内皮功能紊乱,血脑屏障破坏等脑损伤。值得注意的是,AD和脑卒中等神经系统疾病的病理生理机制非常复杂,目前人们对于线粒体损伤与这些疾病的发生与发展之间的因果关系还不十分清楚。
三、雌激素的神经保护作用及其机制
与同男性相比,女性在绝经前发生脑卒中的机率远低于男性。而女性绝经后体内雌激素水平仅约为绝经前的1%,其发生脑卒中等脑血管疾病的机
率显著增加。流行病学研究表明雌激素治疗(estro-gen therapy,ET)能显著降低或延迟AD发生,改善脑的认知功能与行为。越来越多的体内、体外试验提示在氧化应激条件下,如A B诱导的神经毒性、谷氨酸兴奋性毒性、线粒体毒素刺激、过氧化氢刺激以及细胞缺糖缺氧培养、动物缺血应激等,雌激素对脑组织或神经细胞均具有明显的保护作用[2,3]。目前已有大量关于雌激素神经保护作用的机制研究,概括而言,这些作用机制主要包括:(1)抗氧化应激诱导的神经细胞凋亡,增强细胞存活力;(2)增加局部脑血流量,改善脑血管内皮功能;(3)抗兴奋性氨基酸毒性;(4)稳定细胞内C a2+水平,维护细胞内钙稳态;(5)抑制A B前体蛋白App的表达;(6)调节细胞因子的活性,抑制炎症反应;(7)增加神经细胞对葡萄糖的摄取,调节细胞脂质代谢。此外,雌激素神经保护作用机制还涉及调节脑内其它激素水平等。
四、雌激素对线粒体功能的调节作用
雌激素的神经保护作用是上述多种机制共同影响的综合结果。近年来越来越多的研究提示雌激素的神经保护作用与线粒体有着密切联系。线粒体有可能是雌激素作用的主要靶标,在介导雌激素神经保护效应中发挥十分重要的作用。
(一)雌激素对线粒体ROS生成的影响近年来研究结果提示,雌激素在体内/外实验中均可明显抑制ROS的生成。Raz m ara等[4,5]研究表明17B-雌二醇(E2)能显著降低脑内皮细胞和PC12细胞中线粒体自由基,提高线粒体效能;体内实验表明卵巢切除的大鼠给予E2处理后,其脑血管线粒体中H2O2水平明显下降[6]。S i m pk i n s实验室研究表明神经细胞给予E2预处理可明显抑制硝基丙酸(NP A)诱导的ROS生成增加,降低H2O2引起的脂质过氧化等细胞氧化损伤;然而,E2对细胞内原有的ROS水平没有显著影响[2]。我们最近的研究结果表明,在脑血管内皮细胞中,E2可显著抑制体外模拟缺血应激(细胞氧糖剥夺培养)诱导的线粒体ROS生成增加[7]。值得注意的是,E2可有效地预防ROS的生成,但在氧化应激条件下对细胞内已有的自由基却没有很好的清除作用。
雌激素抑制ROS生成,抗氧化作用的具体机制目前还不清楚。在药理学给药剂量(L M水平)下,雌激素本身可以通过基于对苯二酚的氧化还原反应而作为一种抗氧化剂。细胞本身都具有完整的抗氧化防御系统以清除细胞内过多的自由基,其中GSH 是细胞内一种主要的抗氧化物。研究表明,雌激素可显著抑制H2O2诱导的GS H耗竭,提示雌激素可能作为抗氧化物保护细胞的抗氧化防御系统[2]。然而,在生理学剂量(n M水平)下,雌激素也能降低神经细胞或脑组织中ROS的生成。因此,雌激素对ROS生成的抑制作用可能还涉及其它机制。Duc k-les实验室研究表明E2在10n M给药剂量下能显著提高脑内皮细胞或脑血管线粒体细胞色素C mRNA 及蛋白的表达[4~6]。细胞色素C表达的增加一方面可抑制线粒体氧化磷酸化电子传递过程中ROS的生成,另一方面细胞色素C本身也是一种抗氧化剂而降低线粒体内ROS水平。M nSOD是存在于线粒体中的自由基清除剂,体内实验表明E2可提高脑血管M nSOD的表达,提示M nSOD有可能介导E2的抗氧化作用。此外,雌激素对线粒体ROS的生成的抑制作用也可能与其提高线粒体复合物I V酶及柠檬酸合酶活性,增强能量代谢效率有关(Dykens等. 2003)。新近研究表明,在包括一些神经细胞在内的多种高耗能细胞中,线粒体呼吸链有可能是雌激素或雌激素受体发挥作用的重要新靶点[8]。E2可诱导核呼吸因子-1的表达,激活线粒体转录因子A 等核编码的线粒体基因表达显著提高,从而活化线粒体基因组,提高线粒体效能并促进线粒体新生[9]。
(二)雌激素对线粒体膜电位的调节作用线粒体膜电位对于维护细胞内离子稳态,维持线粒体的ATP合成等功能均具有十分重要的影响。在某些病理条件下(如脑外伤、脑缺血等),线粒体内膜可形成仅允许小分子通过的线粒体通透性转运孔(m itochondria l per m eability transition pore,M PTP)。M PTP的形成与开放可使线粒体基质和胞浆内离子得以流动,从而引起线粒体内膜两侧质子梯度改变,线粒体膜电位丧失。线粒体膜电位丧失可多方面影响线粒体的功能,包括引起氧化磷酸化脱耦联、ATP 耗竭,自由基生成增加等。细胞给予一定浓度的C a2+处理可显著诱导线粒体膜电位丧失,研究表明雌激素可部分甚至完全抑制Ca2+诱导的神经细胞线粒体膜电位丧失,而且雌激素这种保护作用的ED50值与C a2+诱导细胞线粒体膜电位丧失的ED50值呈高度相关性,提示雌激素的神经保护作用与稳定线粒体膜电位有着密切关系(Dykens等.2003)。研究表明,雌激素可明显抑制3-NPA和H2O2诱导的神经细胞线粒体膜电位丧失[2]。在脑血管内皮细胞中,E2可明显抑制体外模拟缺血应激诱导的线粒体膜电位下降[7]。ROS攻击线粒体内膜是促使
M PTP开放的重要原因,因此推测雌激素对线粒体膜电位的影响可能与其降低线粒体ROS水平有关,但具体机制还有待于进一步深入研究。
(三)雌激素对ATP生成的影响在氧化应激条件下,线粒体酶活性受到抑制进而引起ATP合成受阻,最终引起ATP耗竭。ATP耗竭在许多衰老相关的神经系统疾病中均可观察到,特别是包括AD 在内的神经退行性疾病。B riton等[10]研究表明,在原代培养的神经细胞中,E2可增加ATP合酶F1a和F1b的表达,增强与氧化磷酸化电子转移相关蛋白的生物学活性及其表达,改善脑内葡萄糖代谢,从而增加ATP的合成。线粒体复合物I V是调控氧化磷酸化电子转移的限速酶,其表达下降是AD发生早期的一个重要标志。体内实验研究表明,E2可明显增加海马、脑血管,以及其它脑组织中线粒体复合物I V的表达及其活性[2,6]。另一方面,雌激素还可与ATP水解酶结合而抑制ATP解离。体外研究表明, E2能迅速与F0/F1ATP酶结合并抑制其活性,从而减少ATP的水解(Zheng等.1999)。3-NPA是一种经典的琥珀酸脱氢酶,它能显著抑制线粒体复合物II酶活性,呈时间-剂量依赖性地使细胞ATP水平降低。神经细胞给予E2预处理能显著抑制3-NP A诱导的ATP水平下降,E2本身对细胞内ATP生成没有影响[2]。类似地,在A B1~42、H2O2以及体外模拟缺血应激诱导的神经细胞损伤模型中,E2预处理也能显著抑制细胞ATP耗竭[2,7,11]。此外,体内实验表明在E2处理的大鼠脑组织中,线粒体琥珀酸脱氢酶的活性,提示线粒体ATP合成能力增强[12]。
(四)雌激素对细胞钙稳态的调节长期以来研究认为,Ca2+作为一种第二信使对神经细胞功能具有重要调节作用,包括突触可塑性、信号转导、细胞存活、生长与死亡调控等。生理条件下,线粒体内Ca2+浓度远远高于胞浆Ca2+浓度;病理条件下,线粒体能量代谢破坏,内膜受损,M PTP开放,有可能引起线粒体内Ca2+外流而破坏细胞内钙稳态。近年研究表明,雌激素可直接或间接地影响细胞内Ca2+水平。E2可迅速激活磷脂酰肌醇(PI)-3激酶介导的信号途径,通过调控L型钙通道以促进C a2+内流并反过来激活Src/ERK/C REB级联反应[13]。雌激素诱导的这种钙依赖性信号转导对于增强学习与记忆功能以及神经系统防御功能具有重要意义。
细胞给予低浓度的谷氨酸刺激后,雌激素可增加Ca2+内流以维持细胞内钙稳态,这一作用可能与雌激素结合NMDA受体而增强记忆功能有关。胚胎神经元细胞给予具有兴奋性毒性的高浓度谷氨酸刺激条件下,经胞内Ca2+动力学分析表明E2可抑制胞外C a2+内流、增加线粒体对Ca2+的螯合同时增强线粒体蛋白B c-l2的表达,以降低胞浆中Ca2+浓度而维持钙稳态平衡。线粒体内C a2+螯合增加可激活线粒体内的某些脱氢酶从而增加ATP的合成(N ilsen等.2003)。类似地,E2的异构体17A-雌二醇可有效抑制体外模拟缺血应激引起的细胞钙稳态失调(M o ri n等.2002)。研究表明,E2可剂量依赖地抑制3-NP A以及H2O2诱导的胞浆Ca2+增加,稳定线粒体内Ca2+水平[2]。值得注意的是,在A B1~42诱导的神经细胞损伤模型中,细胞必须给予E2预处理一定的时间(>24小时)而且在细胞给予A B1~42刺激期间持续暴露,这样才能有效抑制A B1~42诱导的钙稳态失调。如果细胞仅在A B1~42刺激期间给予E2处理,E2不但不能抑制,相反地加剧细胞钙稳态失调。而且仅低浓度的E2(10n M)才能有效抑制A B1~42诱导的神经细胞钙稳态失调,高浓度的E2没有作用[14]。这些现象提示了E2对钙信号调节的基因组机制。
五、雌激素受体(estrogen receptor,ER)与雌激素的神经保护作用
大量研究表明,雌激素可通过ER依赖或ER非依赖的途径介导其生物学效应。雌激素与ER结合后,经过一系列的生物学反应激活核雌激素反应基因,即通过基因组机制来发挥作用。Bcl家族蛋白是位于线粒体膜上的一类重要抗细胞凋亡蛋白。雌激素可通过基因组机制上调Bc-l2、Bc-l XL以及Bc-l w等线粒体蛋白的表达,从而抑制A B、H2O2和缺血应激等诱导的神经细胞或脑组织损伤[2,14]。此外,雌激素也可以不通过细胞核效应而快速启动系列生物学反应,即通过非基因组机制来发挥作用。如在病理条件下,雌激素可迅速活化MAPK s以及PI3K/ Akt介导的信号途径,从而减轻A B的神经毒性或缺血性脑损伤。越来越多的研究趋于认同,在生理剂量下雌激素介导的神经保护作用呈ER依赖性,而药理学剂量下发挥的作用多呈ER非依赖性。
ER A和ER B是两种最为常见的ER。ER A和ER B均属于细胞核转录因子,分别由不同的基因编码,其蛋白序列及生物学功能均有所不同。ER A和ER B主要分布在细胞核,但近年人们采用免疫组织化学、免疫细胞化学、免疫印迹以及蛋白质组学等研究方法发现,ER A和ER B在神经细胞及其它细胞线
粒体中也有分布,并有可能介导重要的生物学作用[15]。研究表明,ER A和ER B可调节多种由细胞核DNA或线粒体DNA编码的线粒体蛋白。在缺血应激诱导的脑损伤小鼠模型中,脑损伤早期可见皮层中ER A mRNA和蛋白水平明显上调,而ER B表达改变仅表现为脑损伤后期出现下调,雌激素预处理可明显抑制ER A和ER B表达改变并减轻脑损伤(Duba l等.2006)。分别应用ER A敲除小鼠和ER B 敲除小鼠研究表明,ER A缺失条件下雌激素的神经保护作用完全消失,但ER B缺失对雌激素的神经保护作用则几乎没有影响(Duba l等.2001)。应用脑血管内皮细胞研究表明,敲降ER A可显著降低E2介导的线粒体细胞色素C表达增加,而敲降ER B则对E2介导的线粒体细胞色素C表达上调没有明显影响[6]。此外,ER A选择性激动剂PPT可以模拟E2作用抑制线粒体ROS的生成,而ER B选择性激动剂DPN没有类似作用。这些研究提示ER A可能在雌激素介导的神经保护作用中可能发挥更为重要的作用。也有许多研究提示,ER B可作为一种线粒体转录因子而参与雌激素介导的神经保护作用。线粒体中ER B所调节的基因多为与氧化磷酸化相关的线粒体结构蛋白,Y ang等[16]研究表明,在海马细胞系和原代培养的海马神经元细胞中,敲降ER B表达可抑制H2O2诱导的线粒体膜电位改变和ATP下降,并减少线粒体氧自由基的形成,提示ER B表达下调有可能增强神经细胞对氧化应激的抵抗能力。在不同细胞或组织中,ER A和ER B所发挥的作用也可能有所不同。
六、结语与展望
线粒体功能紊乱是神经细胞坏死或凋亡的重要诱因,在神经系统疾病的发生与发展过程中具有举足轻重的作用。雌激素是一种多效应激素,在生殖系统、心血管系统以及神经系统均可能发挥重要的调节作用。在神经系统中,雌激素可有效降低AD 和中风等疾病的发生,减轻疾病对神经系统的损伤,提高患者生活质量。线粒体有可能是雌激素神经保护作用的重要靶标,与雌激素神经保护作用有着密切联系。雌激素可改善葡萄糖代谢,保护线粒体ATP合成功能并抑制ROS生成,维持线粒体膜电位以及细胞内钙稳态,从而抑制或减轻氧化应激诱导的神经细胞凋亡或坏死,有效保护神经细胞和组织。尽管目前临床上对于雌激素的应用还存在较大争议,但研究探讨雌激素神经保护作用的靶点(包括线粒体以及线粒体外的亚细胞器、分子等)对于进一步认识神经系统疾病发生与发展机制,开发预防和/或治疗这些疾病的相关药物仍具有十分重要的科学意义和实际应用价值。这包括研究开发神经保护作用与雌激素相当而副作用小的雌激素类似物,选择性雌激素受体调节剂等,从而有可能为临床上AD以及脑卒中等神经系统疾病的预防与治疗,提供新的策略和思路。
参考文献
1O ny ango I,K han S,M iller B,et a.l M itochondr i a l g eno m ic contr i bution to m it o chondrial dysf unc tion i n A lz he i m er s'dis-ease.J A lzhei m ers D is,2006,183~193.
2S i m pki ns J W,D ykens J A.M itochondr i a lm echanis m s o f es-trogen neuropro tecti on.Bra i n R es R ev,2008,57:421~ 430.
3K rause DN,D uck l es SP,P elli g rino DA.In fluence o f sex ste ro i d ho r mones on ce rebrovascular function.J A pp l Phys-i o,l2006,101:1252~1261.
4R az m ara A,Duck l es SP,K rause DN,et a.l Estrogen sup-presses bra i n m itochondrial ox i dati ve stress i n f em ale and m ale rats.Brain R es,2007,1176:71~81.
5R az ma ra A,Sunday L,S ti rone C,et a.l M itochondr i a l effects o f estrogen are m ed i a ted by estrogen receptor a lpha
i n brain endo t he lia l cell s.J Phar m aco l Exp T her,2008,
325:782~790.
6Stirone C,Duckles SP,K rause DN,et a.l Estrogen i ncrea-ses m it o chondrial e ffi c iency and reduces ox idative stress in cerebra l vesse ls.M o l P harmaco,l2005,68:959~965.
7G uo J,K rause DN,H orne J,et a.l Estrogen-receptor-m ed-i
a ted pro tecti on o f cerebral endo t he lia l ce ll v ia
b ility and m ito-
chondr ial functi on a fter ischem ic i nsu lt i n v itro.J Ce reb
B l ood F lo w M etab,2010,30:545~554.
8Chen J Q,Camm arata PR,Baines CP,et a.l R egu l a ti on of m it o chondrial resp ira t o ry cha i n biogenesis by estrog ens/es-trogen receptors and physi o log i ca,l pa t ho l og ica l and phar m a-co l og ical i m plica ti ons.B i ochi m B i ophys A cta,2009, 1793:1540~1570.
9M a tti ng l y KA,Iv anov a MM,R i ggs KA,e t a.l,E strad i o l sti m ulates transcr i pti on o f nuc lea r respiratory factor-1and i n-creases m itochondr i a l b i ogenesi s.M o l Endocr i no,l2008, 22:609~622.
10Br i nton RD.Estrogen regulati on of g l ucose m etabo lis m and m itochondria l functi on:t herapeuti c i m pli cations for preven-ti on of A lzhei m er s'd i sease.A dv D rug D eli v R ev,2008,
60:1504~1511.
11N ilsen J,Chen S,Ir w i n RW,et a.l Estrogen protects neu-
rona l cells from amy l o id be ta-i nduced apoptosis v ia regula-ti on o fm itochondria l pro te i ns and f unction.B M C N eurosc,i 2006,7:74~78.
12N ilsen J.Estrad i o l and neurodegenerative ox i dati ve.F ront N euroendocri no,l2008,29:463~475.
13Sribn i ck EA,D e lR e AM,R ay S K,et a.l Estrogen a ttenu-ates g l uta m a te-i nduced ce ll death by i nh i b iti ng Ca2+i nfl ux t hrough L-type vo ltage-gated Ca2+channe ls.B ra i n R es,
2009,1276:159~170.
14Y ao M,Nguyen TV,P i ke CJ.Estrogen regulates Bc-lw
and B i m expressi on:ro l e i n pro tecti on aga i nst beta-amy loid pepti de-i nduced neurona l dea t h.J N eurosc,i2007,27:
1422~1433.
15M iller VM,D uck l es SP.V ascu l ar acti ons of estrogens: functiona l i m plica ti ons.Phar m aco l R ev,2008,60:210~
241.
16Y ang S H,Sarkar SN,L i u R,et a.l Estrogen receptor beta as a m itochondr i a l vulnerability facto r.J B i o l Chem,2009, 284:9540~9548.
Lepti n可抑制肝基础代谢水平
Lepti n是一种由脂肪细胞分泌的激素,调节摄食行为和能量代谢。Leptin缺陷的ob/ob小鼠易发生肥胖,且这种肥胖可被外源性给予的leptin逆转。以往研究显示,lepti n可通过减少能量摄入和增大能量消耗两方面改善ob/ob小鼠的肥胖状态。Lepti n对能量摄入的抑制主要通过减少摄食行为完成,但leptin增大体内能量消耗的具体机制至今未明。有研究证明,leptin可增加基础体温从而增大能量消耗,但这只能解释leptin在能量代谢调节中的部分作用。许多研究都提示肝脏在这一过程中发挥重要作用。鉴于此,Jeffrey Friedm an等对于ob/ob小鼠肝脏的能量代谢状态进行了研究。
研究人员对ob/ob小鼠原代肝细胞进行lepti n刺激,他们惊异地发现,小鼠肝细胞在接受l e pti n处理后,基础代谢率非但没有如预想中增加,反而出现下降;且电镜观察结果显示在leptin刺激后,ob/ob小鼠肝细胞线粒体体积密度(m itochondria lvo l u m e density)也明显下降,仅为生理盐水对照组的63%(0.154/0.245)。为了分析这一改变发生的机制,研究人员采用模块动力学分析技术(m odu l a r k i n e tic analysis),对肝细胞线粒体氧化代谢过程中磷酸化、底物氧化和质子迁移三个系统分别进行独立研究。结果显示,ob/ob小鼠底物氧化相对于正常小鼠显著增加,且这种效应可被外源给予的lepti n部分逆转,而磷酸化和质子迁移系统并没有发生明显变化。这一结果表明lepti n主要通过抑制底物氧化过程而抑制肝线粒体的代谢功能。为了进一步探讨蛋白质水平的相应变化,接下来研究人员利用蛋白质组学技术对肝线粒体蛋白进行了分析。结果显示线粒体底物氧化系统相关蛋白细胞色素氧化酶V Ia亚基、I V亚基及NADH脱氢酶亚基5的表达随血浆lep ti n 水平发生显著变化。相对于正常小鼠,ob/ob小鼠的细胞色素氧化酶V Ia亚基表达增加1.23倍,线粒体NADH脱氢酶亚基5增加1.53倍;而当给予ob/ob小鼠注射leptin后,细胞色素氧化酶V Ia亚基、I V亚基和NADH脱氢酶亚基5分别下降至给药前的81%、83%、77%。另外,研究人员还发现ELOVL5在给予lep ti n 时表达也显著降低。ELOVL5位于内质网,可延伸长链脂肪酸,这一结果与leptin降低肝脏内脂质堆积,增加脂质外运的作用相一致。
上述研究结果表明,leptin可以通过降低线粒体体积密度,抑制三种线粒体底物氧化系统相关蛋白的表达,实现其对ob/ob小鼠肝脏代谢水平的抑制作用。这些结果提示,leptin可能通过降低肝脏自身代谢与脂质堆积而使脂质转运至其他组织进行代谢。研究人员认为,心肌和骨骼肌可能是两个氧化肝脏外运脂质的主要组织,在lepti n介导的机体能量消耗增大中发挥重要作用。但这一假设还需进一步实验验证。以上研究结果有助于阐明肝脏在leptin介导的机体代谢变化中所发挥的作用,为进一步揭示lepti n增大体内能量消耗的具体机制提供了新的思路。
(P roc N atlA cad Sc iU S A,2009,106:13100~13105)(吕盈)
信息检索学习的重要性和必要性
信息检索学习的重要性和必要性 随着社会信息化程度的不断提高，现代科技进步和社会经济发展对信息资源、信息技术和信息产业的依赖越来越大，人才被赋予新的内涵。检验人才的标准除具有良好的思想觉悟和道德品质，较宽厚的专业知识、较合理的知识结构外，是否具备较强的信息素质已成为一项不可或缺的重要指标。面对信息社会，只有具备信息素质的人，才能适应信息社会的需要，也只有接受过良好信息素质教育的人，才能在信息社会中表现出极大的潜力和创造力，在社会竞争中处于优势。 德国柏林图书馆门前有这样一段话：“这里是知识的宝库，你若掌握了它的钥匙，这里的全部知识都是属于你的。”这里所说的“钥匙”即是指信息检索的方法。 信息检索顾名思义就是把你想要知道的、了解的信息通过某种途径把它搜索出来。在百度词条中可以查到，信息检索的释义是信息按一定的方式组织起来，并根据信息用户的需要找出相关的信息的过程和技术。 信息检索起源于图书馆的参考咨询和文摘索引工作。而在信息处理技术、计算机和数据库技术的推动下，信息检索在教育、军事和商业等各个领域高速发展，并得到了广泛的应用。
在现代社会，各种文化和知识不断充斥着我们的大脑，我们对各式信息的需求越来越多，可是有时候面对太过复杂而且繁多的信息量时，我们会感到无所适从。我们要找到符合自己需要的信息时，就必须运用信息检索这一重要的信息查询手段，因而学会信息检索是十分重要且必要的。 学习如何利用信息检索搜索有用信息，有利于培养学生利用信息的习惯，并使其认识到信息检索的重要性，提高信息检索的速度，使用信息检索这一工具也更加熟练。这特别对我们来说，信息检索是我们必须掌握的一门技术，学会之后，有利于增强我们的专业知识，提高我们的文化素养。 信息检索对每一个现代人都是十分必要的，你总会在某些时候需要它，因此它具有很强的实用性。当我们遇到学识上的困难时，以往我们会通过去图书馆翻阅资料来解决问题。但现代社会是一个高科技占主导地位的社会，因此现如今我们经常使用网络上的搜索工具来帮助我们，如谷歌、百度、维基，在未学习信息检索之前，我只知道这些，学习之后，我知道了有比百度之类的更具有专业性的信息检索网站，如中国知网、万方、维普。老师说这些网站对于我们写毕业论文、研究生论文等都具有非常强大的作用的，因为它们这里面有很多书籍是在一般门户网站里找不到的，具有很高的专业性。 我们掌握了信息检索的方法和步骤后，我们可以以最快
雌激素的生理功能
“三基三严”培训系列 培训内容：雌激素的生理功能 主讲人： 培训时间： 培训地点：妇科学习室 参加人员： 培训内容如下： 雌激素（estrogen）又称雌性激素、女性激素，是一类主要的女性荷尔蒙。它会促进女性附性器官成熟及第二性征出现，并维持正常性欲及生殖功能的激素。分为两大类（均为类固醇激素），即雌性激素（又称动情激素）和孕激素。雌激素主要由卵巢的卵泡细胞等分泌（睾丸、胎盘和肾上腺，也可分泌雌激素），主要为雌二醇。在肝脏中灭活，转化为雌三醇和雌酮，并与葡萄糖醛酸结合后由尿排出。而妊娠期间，胎盘可分泌大量雌三醇。 雌激素是雌性脊椎动物的性激素，由卵巢分泌的发情激素具有促进第二性征出现的作用。哺乳动物还可使排卵后的滤胞变为黄体，并能分泌被称为第二雌激素的黄体激素，具有控制妊娠、哺乳的功能。 雌激素包括雌酮、雌二醇等，主要由卵巢和胎盘产生，少量由肝，肾上腺皮质，乳房分泌，怀孕时，胎盘也可大量分泌，男性的睾丸也会分泌少量的雌激素。 女性儿童进入青春期后，卵巢开始分泌雌激素，以促进阴道、子宫、输卵管和卵巢本身的发育，同时子宫内膜增生而产生月经。雌激素可以使皮肤保持水分，促进皮肤新陈代谢及血液循环，使皮肤柔嫩、细致，还会使乳腺增生，产生乳房、乳晕，并将脂肪选择性的集中在乳房、腹部、大腿、臀部，以此让女性的身材优美且有曲线，产生并维持女性的第二性征。 天然雌激素：为雌二醇（E2）、雌酮（E）及雌三醇（E3），由卵巢、胎盘及肾上腺皮质分泌。临床上多用雌二醇（E2），其作用强，吸收快，但效果短暂，脂化后可延长作用时间，雌三醇活性很弱。 合成雌激素有半合成及完全合成两种。 1、半合成雌激素由甾体雌激素衍生而来，常用作口服避孕药，如炔雌醇，其效力为已烯雌酚的20倍，另有炔雌甲醚和炔雌醇一环戊醚（又名炔雌醚）两种。
创新思维的重要作用及其意义.
创新思维之二 加入时间：2008-1-22 创新是人类的希望，民族的希望。从钻木取火到蒸汽机的发明，从烽火台的狼烟到现代互联网技术，一部人类文明史，就是一部不断超越、不断创新的历史。 创新是一个民族进步的灵魂，是一个国家兴旺发达的动力，也是一个人在工作乃至事业上永葆生机和活力的源泉。实践告诉我们—— 在学习上，谁善于创新思维，谁的脑子就灵； 在工作上，谁善于创新思维，谁的办法就多； 在事业上，谁善于创新思维，谁的天地就宽； 在修养上，谁善于创新思维，谁的形象就好。 具体说来，创新思维对我们个人的直接影响、重要作用、乃至积极意义，可归纳以下几点。
1、创新思维能力的有与无，将决定一个人的发展前途。 两个大学毕业生同时被分配到一个公司。两年过后，A大学生被提拔为副科长。B大学生对此心理很不平衡，他找到公司老总说：“我们两个不是一块来的吗？工作上我们都非常努力，怎么提拔了他，没提拔我啊？”老总非常有耐心，说：“小B，那好吧，我要给你说清楚了。但是，你来了这么久，你帮我干一件事吧。现在是下午四点整，你到街上隔壁的自由市场去一趟，看有什么东西卖的没有，回来跟我说一声。”小B说，“那好，我去看一下。”说完咚咚下楼了，不一会回来说：“老总，市场上有个农民推着手推车，正在卖土豆（马铃薯）。”老总问：“这一车土豆大概有多少斤啊？”“老总，我没问，我去问一下。”小B又转身跑下楼去，回来后说：“老总，这车土豆300多斤。”老总问，“大概多少钱一斤呢？”“噢，我还真没问，我再去问一下吧。”不一会回来说，“老总，八角钱一斤。”老总又问：“要是全部都买了，能便宜点不？”“老总，您等一会，让我再去问一下吧。”过有一会工夫，小B气喘吁吁地上楼说：“老总，我问好了，6角钱一斤就卖的。”老总看小B前后跑了四趟，汗水出来了，端一杯热茶过去，说：“小B你先坐下，休息一会，”于是，又把提了副科长的小A叫了过来，说：“小A，你到隔壁市场去看一下，有什么东西要卖没有，回来给我讲一下。”小A既稳重又迅速地下楼了。不一会儿回来了，对老总汇报说：“有个农民推着一车土豆在卖。”“大约有多少斤 啊？”“我顺便打听了一下，300斤多一点。”“那多少钱一斤呢？”“我还真问了一下，8角钱一斤。”“要是全部包了都买呢，他能不能少一点啊？”“我也问那位老农啦，他说6角钱一斤就卖。”老总说：“叫他进院里来吧，我们都买了。”小A紧接答道，“我已经叫到门口了，老总，就等您一句话啦。”……小B一看到这个过程和结果，心里明白啦，气消了，走人了。 不言而喻，由于创新思维能力上的差异，导致了不同的结果或结局，踏实肯干固然重要，但从某种意义说来，有无创新思维能力，即应变思维的能力，超前
雌激素对女性的四大作用
巢之安牌知本天韵胶囊本产品不能替代药物使用 雌激素对女性的四大作用 雌激素对女性到底有哪些作用呢，很多女性都很关心这个问题，雌激素对女性来说至关重要，雌激素高低都会影响女性健康，那么雌激素对女性有哪些作用呢，下面由巢之安养巢顾问团队为大家详细介绍。 作用一、皮肤 雌激素是天然的化妆品，我们常说，女人一谈恋爱，皮肤就变好，其实不只是“人逢喜事精神爽”，这也与谈恋爱期间雌激素的增加有关。 作用二、骨骼 雌激素就是“骨骼保安”，像所有组织一样，骨骼也在不断进行骨形成和骨丢失代谢。当骨形成大于骨丢失时，骨骼得以积累和生长，相反，就会导致骨质疏松，雌激素的主要功能是抑制骨丢失并促进肠内钙的吸收。年轻时把更多钙质存进“骨银行”。到老了就算流失了，剩下的骨量也能保持在健康范围内。 作用三、心脏 心血管疾病是老年女性头号杀手，雌激素可以改变血脂成分，提高“好胆固醇”水平，降低“坏胆固醇”水平。在50岁以前，女性心血管疾病的发病率比
巢之安牌知本天韵胶囊本产品不能替代药物使用男性低很多，但绝经以后，心血管疾病的发病率就迅速上升，这与雌激素的缺乏是密切相关的。 作用四、身材 腰腹长肉可能是雌激素缺乏惹的祸，丰乳细腰是每个女性向往的身材，而体型的调节都是雌激素在起作用，雌激素是个很好的“指挥官”，她会使脂肪分布在该分部的地方，比如胸部和臀部，绝对不会分布在腹部。而一旦雌激素失调，脂肪就会趁机往腰腹跑，使人渐渐成为梨型身材。 雌激素是女性美丽健康的润滑剂，卵巢好比发动机，这两样任何一样出现问题都会引起不良反应。巢之安直奔天韵胶囊是保养卵巢平衡内分泌的营养性蓝帽子产品，巢之安的成分是：大豆提取物（大豆异黄酮）、低聚异麦芽糖、碳酸钙、覆盆子、血红素铁、维生素C等植物提取。 大豆提取物（大豆异黄酮）起到美容养颜，调节经期，预防心血管问题的发生，预防更年期综合症，预防妇科癌症的作用，低聚异麦芽糖起到维护肠道健康，调理便秘，腹泻和胃肠障碍等等，碳酸钙起到补钙作用，覆盆子起到固肾助孕的
雌激素与孕激素生理
雌二醇的合成主要在颗粒中合成，孕酮主要由黄体产生。 雌激素的生理作用 促进雌性生殖器官的发育和维持女性第二特征，对代谢也有影响。 1．促进和保持第二性征 维持性器官的正常功能促进子宫内膜和肌层的代谢，使内膜增生加厚，阴道上皮增生，表层细胞发生角化， 增强子宫活动，提高子宫平滑肌对催产素的敏感性。 2．小剂量雌激素，有促进性腺激素释放，促进乳腺导管和腺泡生长发育的作用； 大剂量雌激素则有抑制促性腺激素作用、抑制催乳素作用、抑制排卵以及对抗雄激素的作用。 3．代谢促进水钠潴留、骨钙沉积、弱的同化代谢、提高血清TG和HDL和降低LDL水平、降低糖耐量等作用。 4．增加血凝度在应用较高含量的雌激素避孕药丸时有增加血栓发生的可能性，低含量雌激素避孕丸则不会发生。 雌激素用途 1．补充女性激素分泌不足 卵巢发育不全或功能低下,人工月经周期。 功能性子宫出血(雌激素分泌不足者） 2．绝经期综合征面颊红热、出汗、恶心、失眠、肥胖和情绪不安等。 适量补充雌激素，可反馈抑制GnRH、FSH和LH分泌，减轻症状。 3．避孕大剂量雌激素可抑制FSH分泌。 4．乳腺癌大剂量雌激素能抑制促性腺激素分泌，使内源性雌酮减少，用于绝经后5年以上晚期乳腺癌患者。 5．前列腺癌大剂量雌激素抑制促性腺激素分泌，拮抗雄激素的作用。 6．预防心血管疾病通过对脂蛋白代谢的影响和直接对血管的作用。绝经期后应用雌激素心血管疾病的发生可减少35％～50％。也有报告认为可增加血栓发生率。 7．其他 老年性骨质疏松、痤疮（粉刺）：增加骨骼钙沉积 可与雄激素合用白细胞降低症（放射线）升高白细胞 延缓阿尔茨海默病对老年人有学习记忆增强作用 孕激素的生理作用 主要做用于子宫内膜和子宫平滑肌，以适应受精卵的着床和妊娠，孕酮能抑制新颗粒的发育。1．生殖系统主要为助孕、安胎作用。 月经周期的后期，在雌激素使子宫内膜增生的基础上，孕激素则进一步使子宫内膜腺体生长与分支，内膜充血、增厚，由增殖期转变为分泌期，为受精卵着床和胚胎发育做好准备，有利于着床后胚泡继续发育。 经期，可使子宫内膜全部脱落，避免因脱落不全造成的出血。 妊娠期，能降低子宫肌对垂体后叶缩宫素的敏感性，抑制子宫活动，使胎儿安全生长。2．乳腺促进腺泡生长，为哺乳做准备。 3．神经内分泌
雌激素的作用机制概述
雌激素的作用机制概述 摘要】经典的雌激素(E2)作用机制是通过雌激素受体ER结合到靶基因启动子区 的雌激素反应元件上来发挥配体依赖的转录调节作用。但许多实验已证明E2也 可以通过特异的膜受体(mER)信号通路发挥调控作用，激活膜受体后能激活许多 蛋白激酶最终影响下游转录因子的活性。另外，膜受体介导的信号通路也可以通 过磷酸化核受体（nER）和其辅因子来调节经典的雌激素受体的核效应。 【关键词】雌激素雌激素核受体雌激素膜受体基因调控 【中图分类号】R335 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）09-0341-02 1 引言 雌激素是生物体内许多生物学过程如生长、发育和复制的关键调节剂，在男 性和女性体内都包括许多雌激素的靶器官如生殖道、乳房组织、骨骼、心血管和 中枢神经系统。雌激素的生物学作用主要是通过雌激素受体ERα和雌激素受体 ERβ来调节的，它们分别由不同的基因编码，属于配体诱导的转录因子，是核受 体家族成员之一。ERα和ERβ的组织分布和结合配体的特征明显不同，主要是由 于雌激素的组织选择性作用。配体结合引起受体构象改变从而促进受体形成二聚 体并结合到靶基因启动子区的雌激素效应元件（ERE）上来发挥受体的核转录活性。雌激素受体也可以不需要结合DNA来调节基因的表达，可与其他启动子结合蛋白相互作用或阻止其他转录因子招募到启动子上[1-3]。 雌激素还可以与膜受体结合诱导快速的细胞内反应，现已证明了雌激素可调 节许多细胞内磷酸化级联途径来发挥非核效应，这些效应包括激活腺甘酸环化酶（AC），MAPK，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）或增加胞内钙离子浓度等。快速的 信号级联通路最终能影响下游许多转录因子的磷酸化状态。此外，雌激素激活的 信号途径也能影响核受体依赖的转录活性[4,5]。近年来，已有许多实验证明了核 受体非核效应的分子机制，但仍需解决的问题还有很多，如发挥具体非核效应的 受体的性质，在调节细胞信号途径过程中整合激素作用的分子机制及甾体类激素 快速非核效应的生理学作用等。 2 雌激素的核效应 雌激素的核效应是通过核受体家族成员的雌激素受体ERα和ERβ介导的，经 典的ERs效应是作为核受体发挥其核效应：ER结合E2后使ER从抑制性复合体中 释放并形成同源二聚体转入到核中，通过结合到雌激素反应元件（ERE）上并招 募多种辅因子来调节其他转录因子的表达。 胞内信号途径也能调节nER的作用。不同的激酶像PKA、MAPK及A-CDK2可 以磷酸化ERαN端的一些残基如104位、106为的丝氨酸残基，丝氨酸残基磷酸 化后可调节许多受体功能，如通过泛素-蛋白酶体途径下调nER的表达、nER的核 定位、nER的二聚化作用及转录活性等。除了直接作用于nER，这些信号途径还 可通过调节辅因子对nER发挥调节作用[6]。 3 膜受体介导的雌激素效应 雌激素（E2）除了发挥核效应外还可引起膜介导的快速反应。E2处理细胞能 快速引起许多蛋白激酶的激活并调节通过细胞膜的离子流。由于这些瞬时反应并 不会受到蛋白合成抑制剂的抑制，因此可确定mER的参与,并且，使用膜不通透 性雌激素如E2结合牛血清白蛋白（E2-BSA）能模拟E2膜信号转导途径引起的快 速反应。
研究大学生学习的重要性和意义
研究大学生学习的重要性和意义，掌握科学的学习方法对于每个大学生是非常必要的。据专家们估计，人类知识的总量每隔7～10年就要翻上一番，新理论、新技术、新成果不断涌现，使大学生毕业走向工作岗位后，必然会遇到不熟悉的新知识与新技术。那时他们便不得不独立地、迅速地理解它、掌握它、运用它。因此，大学生从现在起就应掌握科学的学习方法，培养独立的自学能力和主动探索知识的能力。 一、大学学习方法与初高中学习方法的差别 经过高中三年的学习与高考的历练后，怀揣梦想的高中生终于步入了大学校园，一个全新的学习生活即将从这里开始。初入大学校园的同学很快就会发现这样一些现象：大学里没有了高中时唠唠叨叨督促自己学习的班主任；很多同学对自己的学习目标、奋斗目标感到模糊；没有人给他们制订具体的学习计划；每个学生都必须独立地面对自己的学习和生活。许多大学生入校之初，都在学习上遇到问题甚至是挫折。在这个阶段，科学的学习方法对学习结果的影响是不言而喻的，而大学的学习方法又与初高中的学习方法存在着很大的差别，所以许多同学一时难以适应。例如，一些学生反映，觉得自己上课有些听不懂，一些知识不容易消化，做作业也会遇到问题，学习成绩总上不去，尤其是对一些专业基础课感到难于理解。过去在读高中时，很多同学都有自己的学习方法，自己能控制、掌握自己，通过努力，将学习成绩提高上去，但是上了大学，这种方法就很难发挥其以前的功效和作用了。究其原因，我们不难发现，沿用过去在高中阶段的学习方法，即使勤奋用功可能也难以获得能力的全面提高，这在大学新生里是相当普遍的现象。
在这里很多同学可能会有少许疑问，高中的学习方法是自己从小学到初中直至高中的学习生活中积累总结出来的，用这样的学习方法自己曾多次在考试中获得不错的成绩，怎么到了大学这种学习方法就不灵了呢？要想弄清楚这个问题，首先我们要从初高中的教学目标来入手分析。在传统的初高中教学中，考试是检验同学们学习效果的最主要标准，一张试卷、一个分数和一个班级排名对同学们来说是在熟悉不过的了，这也就决定了初高中学习的最主要目的便是在考试中取得优异的成绩，这也就是我们常常所提起的“应试教育”。虽然近年来教育改革逐步深入，但总体来说，应试教育的模式并没有实质改变。导致其十几年的学习，是在外界强大压力下的一种被动的、非自主的学习。如此，同学们长期以来总结出来的学习方法便也烙印上了“应试”的印迹。说到这里，很多同学的脑海里马上会浮现出在初高中我们常常是为了提高成绩而 去大量做题的情景。以“应试”为核心的学习方法并非是一种错误的学习方法，它的存在是有其特殊必然性的，但进入了大学之后，展现在同学们面前的学习环境、教学模式等发生了较大变化，而过去应试教育下形成的学习方式，则无法应对大学的学习了。 大学的学习与初高中学习最根本的区别在于其学习目的的不同，大学学习的是一种能力，培养的是一种素质，这也就是我们常常提起的“素质教育”和“能力教育”。大学学习效果检验的重要标准，是同学们能否将自己所学知识转化为实际应用的能力，是同学们能否将所学知识运用到实际工作之中，这其中没有人会给你出一套试卷或一道题来考你，也不会有什么“分数”来评判你，因此在大学里继续沿用初高中的学习方法
具有雌激素类似作用的中药
具有雌激素类似作用的中药 [ 修改时间：2010-1-14 17:21:42 浏览次数：24] 根据现代药理研究，植物性雌激素含量较高的中药有葛根、补骨脂、当归、女贞子、枸杞子、杜仲、银杏等。这些中药及其方剂所含雌激素或类雌激素样物质的药效是不容忽视的。乳腺腺体组织是下丘脑垂体性腺轴的内分泌靶器官之一。在运用中医药理论治疗疾病的过程中，这类具有雌激素或类雌激素样作用的中药及方剂常常被使用。 1 补益药 1.1 补气药 1.1.1 人参到目前为止，从植物人参中已分离并确定了结构的皂苷成分计40余种。人参茎叶中还含有山萘酚、三叶豆苷、人参黄酮苷等黄酮类化合物以及酚酸类、甾醇类成分。人参对生殖内分泌系统作用的机制尚不清楚，但其总皂苷的促性腺激素样作用必须依赖垂体的存在。研究表明，人参促性激素样作用的有效成分是人参皂苷，它可使垂体前叶的促卵泡激素(folliclestimulating hormone，FSH)和促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)释放增加，从而加速幼年雌性小鼠动情期的出现，同时使子宫和卵巢重量增加。对人参粗制剂进行的药理研究表明，人参
能加速大鼠的性成熟过程，使已成熟的雌性大鼠动情期延长；使家兔睾丸中精子数增多，活动力增强；使蜂王产卵能力提高。关于人参皂苷单体对生殖内分泌系统作用的研究较少，用人参二醇型单体人参皂苷(Rb1)和三醇型单体人参皂苷(Rg1)作用于预培养3 d的大鼠腺垂体细胞，发现两种皂苷对LH分泌均有促进作用，其相应单体也呈现相似效应，对FSH的影响与LH基本一致。 1.1.2 西洋参将西洋参中的Rb1和Rg1作用于预培养3 d的大鼠脑垂体细胞，发现对LH分泌均有促进作用，对FSH的作用也相似。Rb1能使正常雄性小鼠精囊和雌性小鼠子宫增重；Rg1也能使雄性小鼠精囊明显增重，但去睾丸后Rg1不再具有促精囊增重的作用，说明Rg1没有雄激素样作用，其促副性腺增重需要睾丸存在。 1.1.3 甘草其主要化学成分是甘草甜素、甘草次酸。大剂量的甘草甜素有雌激素样作用，能抑制17羟甾类脱氢酶转变雄甾烯二醇为睾酮（testosterone），由于上述酶的作用被抑制而造成3，17羟基黄体酮的积聚，因此甘草次酸具有抑制小鼠生殖腺产生睾酮的作用。 1.2 补阳药 1.2.1 补骨脂：补骨脂粉对去卵巢雌鼠可引起动情周期变化，使子宫重量明显增加，有较强的雌激素样作用。雌鼠服用补骨脂后阴道角化和子宫重量增加，提示中药补
雌激素
雌激素 【生物合成和特性】 雌激素为甾体激素，其前体物质为19-碳-雄激素。而胎盘缺乏17-羟化酶和17-20-链激酶活性，因此不能将21-碳分子（孕酮和孕烯醇酮）转化为19-碳类固醇（雄烯二酮和脱氢表雄酮〉。雌激素主要有雌酮、雌二醇、雌三醇和雌四醇〈150a-羟基雌三醇〉。妊娠期间雌激素明显增加，主要来源于胎儿-胎盘单位。妊娠早期主要利用母体的雄激素合成雌激素，约在妊娠20周后则主要利用胎儿肾上腺产生的雄激素合成雌激素，约90%的雌激素由母体尿中排出。胎盘合成雌激素的主要前体物质是硫酸脱氢表雄酮而该物质90%来源于母体，10%来源于胎儿。硫酸脱氢表雄酮去硫酸化由雄烯二酮和睾酮转化为雌酮、雌二醇。而孕妇尿中雌激素90%是雌三醇。雌三醇的合成需要两个重要步骤：一是形成芳香化A环，二是形成16a羟。胎盘是具有最大的芳香化活力的器官，而羟化反应则只能在胎儿和母体中进行。 雌激素以游离形式由胎盘进入母血。首先在母体的肝脏，也可在肠、肾脏与葡萄糖醛酸化物、硫酸盐或硫酸葡萄糖醛酸化物结合。例如母血中雌三醇由游离的雌三醇（约10%和葡萄糖醛酸化雌三醇、硫酸化雌三醇和硫酸葡萄糖醛酸化雌三醇组成。 结合雌激素由孕妇尿中排出，其中雌三醇是雌酮、雌二醇的10倍多，占孕妇尿中雌激素的90%。雌三醇的主要前体物质来自胎儿的16-a-OH硫酸脱氢表雄酮，而该物质由胎儿的肝脏和肾上腺的硫酸脱氢表雄酮转化而来。因此母血和尿中雌三醇量可以反映胎儿胎盘功能。当胎儿生命危急时，孕妇尿雌三醇下降，而雌二醇不一定有同样变化，因此测定雌三醇可观察胎儿健康状况。 【生理作用】 有关雌激素的生理作用尚不十分确定。 1、对子宫肌层的影响 目前认为雌激素是促进妊娠子宫生长发育的主要因素。雌素使子宫肌纤维的收缩单位和能量物质增加。雌激素还可明显增加子宫蛋白质的合成，使子宫容积增加500 ~ 1000倍，重量增加20倍。此外，通过增加细胞内Ca2+浓度使膜电位和肌细胞的神经适应性增加。给予大剂量的雌激素可以提高子宫的收缩性，增加子宫平滑肌对催产素的敏感性。 2、对子宫内膜的影响 雌激素可促进子宫内膜的增生和修复。在雌激素的本用下，间质细胞能产生一种与蛋白质结合的碳水化合物，即酸性粘多糖，该物质对增生期子宫内膜起支持作用。 3、对宫颈的影响 雌激素可使宫颈口松弛，宫颈粘液分泌物增多，稀薄而易拉成丝状，有利于精子穿过。
雌激素的生理意义_石玉华
2013年8月第34卷第4期 首都医科大学学报Journal of Capital Medical University Aug．2013Vol.34No.4 基金项目：国家重点基础研究发展计划（2011CB944502）、国家科技攻关计划（2012BAI32B04）、国家自然科学基金（81070461/H0404）资助。This study was supported by the National Basic Research Program of China （2011CB944502），National Key Technology Research and Development Program of China （2012BAI32B04），and the National Natural Science Foundation of China （81070461）． 网络出版时间：2013－07－1817?44网络出版地址：http ：∥www．cnki．net /kcms /detail /11．3662．R．20130718．1744．023．html ［doi ：10.3969/j．issn.1006-7795.2013.04.010］ ·更年期及妇科内分泌· 雌激素的生理意义 石玉华 1 陈子江 2 （1．山东大学附属生殖医院，济南250001；2．山东大学附属省立医院，济南250001） 【摘要】雌激素是女性最重要的性激素，通过与靶细胞核内的特异性受体结合发挥作用，在女性一生的各个时期都发挥着重要作用。在青春期促进女性第二性征及生殖系统的发育， 在育龄期维持月经周期及女性体征、促进胚胎着床、导致妊娠期母体的变化。除对生殖系统的作用外，雌激素对骨骼系统、中枢神经系统以及心血管系统也有重要作用，绝经后女性体内因缺乏雌激素，导致泌尿生殖系统发生萎缩、骨质疏松，心血管疾病及老年性痴呆疾病的发生风险增加。【关键词】雌激素；生理；生殖系统；青春期；绝经【中图分类号】R 339．2 Physiological significance of estrogen SHI Yuhua ，CHEN Zijiang （1．Reproductive Medical Hospital ，Shandong University ，Jinan 250001，China ；2．Provincial Hospital ，Shandong University ， Jinan 250001，China ） 【Abstract 】Female reproductive endocrinology system plays an important role in the growth and development of other systems and the reproduction of human being．Estrogen is the most important steroid sex hormone in women ，which exert its impact via specific intranuclear receptors in target cells．Estrogen plays an irreplaceable role in every life phase of human being．Estrogen promotes the development of secondary sexual characteristics and reproductive system in puberty ，while it maintains menstrual cycle and female characters ，facilitate embryo implantation and cause maternal changes during pregnancy in child －bearing period．Besides reproductive system ，estrogen also impact skeletal system ，central nervous system and cardiovascular system．Due to the low level of estrogen ，urogenital system becomes atrophic and meanwhile the risk of osteoporosis ，cardiovascular disease and senile dementia increases in postmenopausal women． 【Key words 】estrogen ；physiology ；reproductive system ；puberty ；menopause 女性生殖内分泌系统对女性机体各系统的发育、生长有着重要意义。其中，雌激素是最重要的性激素之一，内源性雌激素主要包括雌酮（estrone ，E1）、雌二 醇（17β-estradiol ，E2）和雌三醇（estriol ，E3），发挥着重 要的生理作用。 1雌激素的生理作用 雌激素是由带有芳香A 环的18个碳原子组成的 甾体激素。胆固醇在胆固醇侧链裂解酶的作用下可转化为孕烯醇酮，后者经羟化作用成为17α-羟孕烯醇酮，再进一步羟化为脱氢表雄酮。脱氢表雄酮是一种雄激素前体物质，它可以在酶的作用下生成雄烯二酮，而雄烯二酮在芳香化酶的作用下又可生成E1。 雌二醇脱氢酶最终将E1转化为E2。E2是体内生物活性最强的雌激素，循环中98%的E2都与性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin ， SHBG ）形成结合型雌激素。雌激素在硫酸酯酶的硫酸化作用和糖脂化作用后被灭活并由肾脏排出体外。 雌激素可以通过被动扩散进入靶细胞，也可以由位于浆膜内的特异性转运子主动转运到细胞内。通过细胞膜后，雌激素与靶细胞核内的特异性受体结合［1-2］，包括雌激素受体α（estrogen receptor ，ER ）和β。ER α和ER β可以形成异二聚体，并表现出与DNA 特异序列，即雌激素反应元件不同的亲和力［3］ 。基因敲除小鼠的实验研究显示，ER α对靶组织内的基因转录更重要，而ER β基因敲除小鼠的损害较轻，主要表
雌激素和孕激素类药物简介
雌激素及雌激素类药物简介 雌激素（estrogen）又称雌性激素、女性激素，是一类主要的女性荷尔蒙。它会促进女性附性器官成熟及第二性征出现，并维持正常性欲及生殖功能的激素。分为两大类（均为类固醇激素），即雌性激素（又称动情激素）和孕激素。雌激素主要由卵巢的卵泡细胞等分泌（睾丸、胎盘和肾上腺，也可分泌雌激素），主要为雌二醇。在肝脏中灭活，转化为雌三醇和雌酮，并与葡萄糖醛酸结合后由尿排出。而妊娠期间，胎盘可分泌大量雌三醇。 雌激素是雌性脊椎动物的性激素，由卵巢分泌的发情激素具有促进第二性征出现的作用。哺乳动物还可使排卵后的滤胞变为黄体，并能分泌被称为第二雌激素的黄体激素，具有控制妊娠、哺乳的功能。 一、概念 雌激素是一类主要的女性荷尔蒙，包括雌酮、雌二醇等，主要由卵巢和胎盘产生，少量由肝，肾上腺皮质，乳房分泌，怀孕时，胎盘也可大量分泌，男性的睾丸也会分泌少量的雌激素。 女性儿童进入青春期后，卵巢开始分泌雌激素，以促进阴道、子宫、输卵管和卵巢本身的发育，同时子宫内膜增生而产生月经。雌激素可以使皮肤保持水分，促进皮肤新陈代谢及血液循环，使皮肤柔嫩、细致，还会使乳腺增生，产生乳房、乳晕，并将脂肪选择性的集中在乳房、腹部、大腿、臀部，以此让女性的身材优美且有曲线，产生并维持女性的第二性征。 二、分类 动物雌激素：动物体内提取的雌激素，人类的雌激素就属于动物雌激素。雌激素主要有雌二醇、雌三醇、雌酚等，是由卵巢分泌的雌激素。 植物雌激素：通过胃肠道复杂的多糖代谢转化成有雌激素活性的化合物。植物雌激素（phyto-oestrogens）主要有3类：异黄酮类（isoflavones）、木酚素类（lig-nans）和黄豆素类（coumestans），均含在植物及其种籽里。 （一）天然雌激素：为雌二醇（E2）、雌酮（E）及雌三醇（E3），由卵巢、胎盘及肾上腺皮质分泌。临床上多用雌二醇（E2），其作用强，吸收快，但效果短暂，脂化后可延长作用时间，雌三醇活性很弱。
重要地位和重要性
物质财富是人类社会生存和发展的基础，制造是人类创造物质财富最基本、最重要的手段。目前，我国工业在国民经济中所占比例为52%，其中的制造业产值约占工业总值的45%，是我国创造物质财富的最大产业。制造业一方面创造价值，生产物质财富和新的知识；另一方面为国民经济各部门包括国防和科学技术的进步和发展提供各种先进的手段和装备，因此有人将制造业称之为工业经济年代一个国家经济增长的“发动机”。而机械工业是制造业的主体和重要组成部分，是国民经济的基础工业，与各行各业有着密切的关系，这主要体现在：机械工业作为一个生产机器设备、生产工具的工业部门，在国民经济的发展中担负着十分重要的任务，起着非常重要的作用。首先机械工业是国民经济的装备部。无论农业、重工业、轻工业、交通运输业、邮电业、商业以及国防建设和科学文教卫生事业的发展，都需要机械工业提供多样的、符合需要的装备。其次，机械工业是国民经济的“改造部”。一个国家要使整个国民经济建立在现代化的基础上，就需要依靠技术进步，不断地对国民经济各个部门进行技术改造。这就要求机械工业不断向国民经济各个部门提供先进的现代化技术装备，以保证国民经济技术改造的需要。第三，机械工业是国民经济的服务部。它不仅要为重工业服务，而且要为农业、轻工业和国民经济其他部门服务;不仅要为基本建设服务，而且要为现有企业的挖潜、革新、改造服务；不仅要为满足国内需要服务，而且要为扩大出口服务；不仅要为生产建设提供劳动手段，而且要为满足人民生活的需要向市场提供坚固耐用、物美价廉的消费品。 同时机械制造业是国家经济实力和科技水平的综合体现。 例如日本由于重视机械制造业，制定“技术立国”的经济政策，在二战后的30年时间里，由一个经济萧条的战败国一跃而成世界经济大国。 而美国是一个相反的例子。二战后，美国出现了“制造业是夕阳产业”的观点，从而忽视了对制造业的重视和投入，忽略了对机械制造技术的发展和创新，最终导致第二、第三产业的比例严重失调，经济空前滑坡，物质生产基础遭到严重的破坏。这一严重形势迫使美国政府和企业界不得不重新审视美国的科学技术政策和产业政策，重新认识和评价制造业在国民经济中的地位和作用。自20世纪80年代中期，美国制定了一系列民用技术开发计划并切实加以实施，由于给予足够重视，近年来美国的机械制造业有所振兴，汽车、机床、微电子工业等取得了较大的发展。至1994年，美国汽车产量重新超过日本。 由此可见机械制造业对国民经济的重要性，是每一个大国任何时候都不能掉以轻心的关键行业。 机械制造业是国家经济实力和科技水平的综合体现，担负着为国民经济建设提供生产装备以及为国民经济各行业提供生产手段的重任。而制造技术是制造业的支柱，将与投资和熟练劳动力一起创造新的企业、市场和就业机会。 机械制造技术在机械制造业中占有最不可撼动的地位，技术的先进性与生产效率的高低直接挂钩。技术的重要性主要体现在每一次技术的革新给机械制造业以及整个社会所带来的巨大影响。每一次技术的革新，都会带来机械制造业生产力质的飞跃，使生产力得到大大的解放。 就如18世纪60年代，瓦特改良蒸汽机，使机器代替了手工劳动，标志第一次工业革命兴起，实现了原始的工场手工业向大工业的过渡，极大地提高了生产效率，工业化大生产从此开始。 还有20世纪初，福特发明第一条生产线，它把生产工序分成一个个的环节，工人的分工变得细致，产品的质量和产量得到大幅度提高，从而极大地促进了生产工艺工程和产品的标准化。福特发明的汽车生产流水线以标准化、大批量生产来降低生产成本，提高生产
人才对公司发展的重要性和意义
人才对企业的重要性 随着我国加入世贸组织,以及企业重组和各项改革的深化,我们在迎来机制创新和企业发展的同时,也处于更趋激烈的竞争环境中。目前企业间的竞争已由产业技术含量和管理水平的竞争演变成了企业人才的竞争,企业人才成为了应对国际、国市场激烈竞争,实现企业战略目标和持续发展的首要资源。企业人才是指忠诚于企业,能把个人事业的发展与组织目标的实现相统一,在企业整体运作的关键环节上发挥重要作用,具有较强的不可替代性的人。人才是企业的骨干力量,特别是在激烈的市场竞争中,企业间的竞争已经转化为人才的的竞争。就公司而言,所处的工作环境和产业性质,对吸引人才、留住人才不具任何优势,但公司要生存、要发展,又必须吸引一批优秀人才,用好、培养好现有人才。因此,在现代企业管理下,盘活现有人才,实施人才经营战略,减少人才管理风险是十分重要的工作。 川庆钻探工程是新组建的钻探公司,又是集团公司最大的钻探公司,要实现公司“五四三二”发展战略,为建设一流的综合性油气服务公司提供坚强的人才支持和组织保证,公司各级领导干部都必须把培养人才、吸引人才、留住人才作为单位工作的头等大事;公司各级组织人事部门要把培养人才、吸引人才、留住人才作为人才管理工作的重头戏,常抓不懈,切实抓出成效来。在全公司营造用好人才、吸引人才、留住人才的良好环境,形成尊重知识、尊重人才、善待人才的氛围,加快建立有利于各类人才脱颖而出、人尽其才的机制,才能为公司的生存、发展提供强有力的人才支撑。 一、强化激励机制,增强人才活力 川庆钻探工程公司现有干部11 971名,其中拥有教授级高工,高级技术职称1 069名,中级技术职称4 375名,集团公司技术专家2名,公司技术专家63名,基层单位自聘专家81名。企业的发展一是前沿
乳腺的生理变化与哪些激素有关
https://www.360docs.net/doc/9910549216.html,运城乳腺医院编辑 乳腺的生理变化与哪些激素有关 乳腺是多种激素的靶器官，也就是说其发生、发育和泌乳功能直接接受内分泌系统的调节和控制.也受大脑皮层的间接调节。 (1)乳腺生长发育的激素调节:约有60%的两性新生儿于出生后乳腺可有某种程度的生理活动，一般在出生后第3-4天可出现乳头分泌物或乳头下出现1 ^-3cm的硬结，称为生理性乳腺肥大。这是由于母体的雌激家及催乳家在分娩前进人婴儿体内循环所致。1-3周后随奥儿血循环内的母体激素逐渐耗竭，乳房随之复原并进入相对静止状态。女性儿童约在10岁乳腺开始发育。此时的乳房发育主要受卵巢及垂体前叶激素的影响，其中以卵巢分泌的雌激家为主。青春发育期开始，卵巢的卯泡成熟，开始有大盆的雌激索分泌.在完整的垂体功能控制及雌激素的作用下，乳腺小管广泛增生，大最的脂肪沉着，乳房增大，至月经来潮，乳腺基本发育成熟。但在月经来潮前或卯巢分泌黄体素以前，腺小叶发育甚徽，性成熟后，尤其是妊振期间.在黄体素与雌激家以适当的比例联合作用下，腺小叶始充分发育。 (2)月经期乳房变化的激素调节:性成熟后，卵巢开始出现卵泡发育~排卵~黄体形成~退化的周期性变化，在卵泡的发育过程中，分泌卵泡素(雌激素)，使乳腺如同子宫内膜一样出现增生性变化，卵泡发育成熟，卵细胞排出，黄体逐渐形成.乳腺又同子宫一样由增生期进人分泌期。于行经前4-6天，黄体发育达高峰期，如卵细胞未受精，黄体开始退化渐成为白体，月经来潮，在子宫内膜脱落的同时。乳腺开始葵缩及 退行性变化。 (3)泌乳的激索调节:乳腺细胞膜上有垂体生乳素受体.在细胞浆及细胞核内有雌激素及黄体素的受体。妊娠的前期，在卵巢雌激素及黄体素的作用下，乳腺实质(主要是乳腺小叶)得以充分的发育.妊娠中期.黄体素相对增多，乳腺进一步发育。导管末端形成一些腺泡。妊娠末期，胎盘形成。并分泌雌激素及黄体素使乳腺腺泡逐渐膨大终于发育完全，准备泌乳。妊娠期胎盘分泌激素作用于丘脑下部，分泌生乳抑制因子.抑制生乳素及催产素的过多分泌.使备行泌乳的乳腺不排出乳汁。产后，胎盘排出，雌激素及黄体素的血浆水平骤然减少，垂体前叶分泌的生乳素大量增加，在垂体后叶分泌的催产素的联合作用下，乳腺开始泌乳。哺乳时.吸吮的刺激通过脊储通路，到达视丘下部，经垂体一门脉系统的神经体液作用，传达到垂体前叶和后叶，促使生乳素等激素分泌，这种反馈与副反馈状态的维持.维持乳汁的不断分泌。 另外，乳膝的生理变化还依赖于其他一些激素的直接或间接作用，如肾上腺皮质激家、垂体促性腺激素、生长激素、甲状腺素、腆岛素等。
创新思维的重要作用及其意义
创新思维之 创新是人类的希望，民族的希望。从钻木取火到蒸汽机的发明，从烽火台的狼烟到现代互联网技术，一部人类文明史，就是一部不断超越、不断创新的历史。 创新是一个民族进步的灵魂，是一个国家兴旺发达的动力，也是一个人在工作乃至事业上永葆生机和活力的源泉。实践告诉我们一一 在学习上，谁善于创新思维，谁的脑子就灵； 在工作上，谁善于创新思维，谁的办法就多； 在事业上，谁善于创新思维，谁的天地就宽； 在修养上，谁善于创新思维，谁的形象就好。 具体说来，创新思维对我们个人的直接影响、重要作用、乃至积极意义，可归纳以下几点。
1、创新思维能力的有与无，将决定一个人的发展前途。 两个大学毕业生同时被分配到一个公司。两年过后，A大学生被提拔为副科 长。B大学生对此心理很不平衡，他找到公司老总说：“我们两个不是一块来的吗？工作上我们都非常努力，怎么提拔了他，没提拔我啊？”老总非常有耐心，说：“小B,那好吧，我要给你说清楚了。但是，你来了这么久，你帮我干一件事吧。现在是下午四点整，你到街上隔壁的自由市场去一趟，看有什么东西卖的没有，回来跟我说一声。”小B说，“那好，我去看一下。”说完咚咚下楼了，不一会回来说：“老总，市场上有个农民推着手推车，正在卖土豆（马铃薯）。”老总问：“这一车土豆大概有多少斤啊？” “老总，我没问，我去问一下。”小B又转身跑下楼去，回来后说：“老总，这车土豆300多斤。”老总问，“大概多少钱一斤呢？”“噢，我还真没问，我再去问一下吧。”不一会回来说，“老总，八角钱一斤。”老总又问：“要是全部都买了，能便宜点不？” “老总，您等一会，让我再去问一下吧。”过有一会工夫，小B气喘吁吁 地上楼说：“老总，我问好了，6角钱一斤就卖的。”老总看小B前后跑了四趟，汗水出来了，端一杯热茶过去，说：“小B你先坐下，休息一会，”于是，又把提了副科长的小A叫了过来，说：“小A,你到隔壁市场去看一下，有什么东西要卖没有，回来给我讲一下。”小A既稳重又迅速地下楼了。不一会儿回来了，对老总汇报说：“有个农民推着一车土豆在卖。”“大约有多少斤啊？”“我顺便打听了一下，300斤多一点。” “那多少钱一斤呢？”“我还真问了一下，8角钱一斤。”“要是全部包了都买呢，他能不能少一点啊？” “我也问那位老农啦，他说6角钱一斤就卖。”老总说：“叫他进院里来吧，我们都买了。”小A紧接答道，“我已经叫到门口了，老总，就等您一句话啦。”…… 小B 一看到这个过程和结果，心里明白啦，气消了，走人了。 不言而喻，由于创新思维能力上的差异，导致了不同的结果或结局，踏实肯 干固然重要，但从某种意义说来，有无创新思维能力，即应变思维的能力，超前思维的能力，联想思维的能力等更为关键。这个故事深刻启示我们，只用体力工作的员工，只能够
雌激素的作用
半个世纪以来，没有任何一种治疗方法像雌激素替代疗法那样风云变幻，令人争论不已。然而可以肯定的是，半个世纪的临床应用，已经证明了雌激素替代疗法对缓解中老年妇女的更年期症状，预防绝经期相关疾病的积极作用。对于患有更年期综合征、骨质疏松的中老年妇女来说，雌激素替代治疗是必要的，而且还可以得益于心脑血管病的预防。但同时也发现了雌激素替代疗法严重的不良反应。因此，如何避免雌激素替代疗法的危险，兴利除弊，是摆在医生和患者面前的一个重大问题。 正确应用雌激素替代疗法的关键是严格掌握其适应症、禁忌症、恰当选用雌激素的剂型、剂量，严密观察其耐受性和不良反应。有关专家指出，近年来提出的个体化给药，是保证其安全性和有效性，防范危害的基础，也是最为重要的关键。 为什么要求个体化给药 任何药物都是利弊相依，雌激素替代疗法也不例外。对于雌激素来说，每个妇女的敏感性不同，而且自身的雌激素变化也不相同。有的妇女进入更年期以后，雌激素水平很快下降，而有的妇女雌激素水平下降却较为平稳。雌激素替代疗法的应用基础是建立在患者自身现有激素水平上的，由于每个更年期妇女体内的雌激素水平都不尽相同，对外源性雌激素的需求也是不同的，而且每个人对各种疾病的易感性也不同，其风险和患病几率也就不同，不能一概而论。 虽然对雌激素替代疗法的争议不断，但目前已经明确的是，适宜于进行雌激素替代疗法的患者，可以根据Brzeinsk评分系统对雌激素替代疗法的危险和益处进行评估，在利大于弊的情况下结合患者的具体情况给药。初始剂量宜小，并根据症状和不良反应情况进行调节，摸索出适宜的维持剂量；定期监测血浆雌激素水平，使血浆中雌二醇达到滤泡早期水平，雌激素和雌二醇之比大于1，即可以达到最好的疗效，避免危害。 如何进行个体化治疗 虽然从广义上说，任何有更年期症状和骨质疏松的中老年妇女，都是进行雌激素替代疗法的对象。但这些妇女在接受雌激素替代治疗之前，都必须进行有关的检查，以排除其治疗禁忌症。当确认患者没有治疗禁忌症之后，医生根据雌激素替代治疗的应用原则和患者的各项指标，制定出安全的治疗方案。个体化治疗的应用原则应兼顾药物的有效性、患者对药物的耐受性，以及药物的成本一效益比和合理的风险－收益比。 在为一位患者制定治疗方案时，必须要考虑的因素有：（1）是否有子宫；（2）年龄，包括生育年龄，以及确定患者是处于绝经前期、绝经早期，还是绝经5年以上；（3）卵巢功能衰退情况；（4）风险因素；等。 慎用和禁忌症包括哪些 雌激素替代疗法的禁忌症包括：（1）已知或怀疑妊娠；（2）原因不明的阴道出血、子宫内膜增生；（3）已知或怀疑患有乳腺癌；（4）已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤；（5）最近6个月内患有活动性静脉或动脉血栓性疾病；（6）患有严重的肝、肾功能障碍；（7）患有血卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮；（8）与孕激素相关的脑膜瘤。