激素类药物临床应用指导原则

激素类药物临床应用指导原则

第一章肾上腺皮质激素

【概述】

一、来源

肾上腺由皮质和髓质组成。肾上腺皮质组织从外向内依次为球状带、束状带和网状带。由于各带所表达的酶系不同，故合成和分泌的激素也不同：球状带分泌盐皮质激素，束状带和网状带主要分泌糖皮质激素和少量的性激素，上述激素总称为肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones）。

肾上腺皮质细胞主要利用血循环中的胆固醇合成肾上腺皮质激素。此类激素为环戊烷多氢菲的衍生物，属于类固醇激素（甾体激素）。糖皮质激素和盐皮质激素是21个碳原子的甾体，而雄激素含19个碳原子，雌激素含18个碳原子。

通常所指的肾上腺皮质激素为糖皮质激素和盐皮质激素。

二、生理作用

肾上腺皮质激素的主要生理作用有：

1．糖皮质激素：糖皮质激素的作用广泛而复杂，且随浓度不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理浓度的糖皮质激素还有抗炎、抗免疫等药理作用。

（1）糖代谢：糖皮质激素是机体调节糖代谢的重要激素之一，主要通过以下机制升高血糖：①抑制外周组织对葡萄糖的利用；②增加肝葡萄糖异生作用，使葡萄糖产生增多，一方面诱导糖异生的酶系，同时又促进蛋白质和脂肪分解、糖酵解，提供糖异生所需底物；③促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量；④减慢葡萄糖氧化分解过程。因此，糖皮质激素过多时可出现类固醇性糖尿病；而缺乏时则可发生低血糖。

（2）蛋白质代谢：糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡。长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，影响儿童生长发育。

（3）脂肪代谢：糖皮质激素可直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素等的脂肪分解作用来促进脂肪分解，增加血中游离脂肪酸的含量；同时因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，使体内总的脂肪量增多。超生理浓度的糖皮质激素可改变体脂的分布，形成满月脸和向心性肥胖。

（4）水和电解质代谢：生理浓度的皮质醇可通过糖皮质激素受体促进钠的再吸收和钾、钙、磷排泌，起到保钠排钾作用，但此为较弱的盐皮质激素样作用。皮质醇过多时可使11b-羟类固醇脱氢酶的结合能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失。糖皮质激素引起钾丢失的另一个原因是组织蛋白质分解增强，钾从细胞内释出。

2．盐皮质激素：肾上腺盐皮质激素主要包括醛固酮、皮质酮及去氧皮质酮等，其中醛固酮是最主要的盐皮质激素。醛固酮的主要生理作用是促进肾远曲小管潴钠、排钾，调节水盐代谢、血容量和血压。氟氢可的松（fludrocortisone）为氢化可的松的氟化衍生物，其影响糖代谢及抗炎的作用较氢化可的松强10~15倍，而潴钠作用为氢化可的松的100倍以上。

三、药理作用

1．糖皮质激素：

（1）抗炎：药理剂量的糖皮质激素能抑制感染性和非感染性炎性反应，有强大的抗炎作用，可对抗物理、化学、生理、免疫等各种原因所引起的炎性反应。但糖皮质激素在抑制炎性反应、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，并可致感染扩散加重。

（2）抑制免疫：药理剂量的糖皮质激素对免疫过程的许多环节均有抑制作用，如抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，破坏淋巴细胞，使血中淋巴细胞迅速减少等；动物实验结果显示，小剂量的糖皮质激素主要抑制细胞免疫，而大剂量的糖皮质激素则能抑制由B淋巴细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少，干扰体液免疫，但在人体尚未得到证实。

（3）抗休克：超大剂量的糖皮质激素可扩张血管，增强心肌收缩力；降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环；稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐受力。因而广泛应用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。

（4）其他：在血液与造血系统方面，糖皮质激素能刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加；大剂量可使血小板增多并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；可促使中性粒细胞数增多，减少淋巴细胞及嗜酸细胞。在中枢神经系统方面，能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等表现；偶可诱发精神失常；大剂量可使儿童产生惊厥。在消化系统方面，糖皮质激素可使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、增加食欲、促进消化，但大剂量可诱发或加重消化系统溃疡。

2．盐皮质激素：盐皮质激素可促进肾脏的潴钠排钾作用。大剂量盐皮质激素可导致血钾降低，出现低钾血症；可致钠潴留而使血压升高；增加H+、NH4+及Mg2+、Ca2+的排泄，造成代谢性碱中毒。

四、分类

1．按生理功能：可分为糖皮质激素、盐皮质激素和性激素三类。

（1）糖皮质激素（glucocorticoids）：糖皮质激素影响糖代谢的作用强，而对钠、钾的作用相对较弱。糖皮质激素的主要代表为皮质醇，又称可的索（cortisol）或氢化可的松（hydrocortisone），健康成人每天的皮质醇分泌量为15~25 mg，其合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）的调节。

（2）盐皮质激素（mineralocorticoids）：盐皮质激素的代表为醛固酮（aldosterone），健康成人每天的醛固酮分泌量为200 mg左右；盐皮质激素还包括去氧皮质酮（deoxycortone）和皮质酮（corticosterone）等。此类激素在体内有很强的保钠排钾作用。

（3）性激素（sex hormone）：主要为生物活性较弱的雄激素，如去氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和雄烯二酮（androstanedione），也分泌少量的睾酮（testosterone）。

2．按合成来源：可分为体内自身合成与体外人工合成两类。

（1）体内自身合成的肾上腺皮质激素：包括上述所有由肾上腺皮质细胞合成与分泌的类固醇激素。

注：表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的松为1计；等效剂量以氢化可的松为标准计。

（2）人工合成的肾上腺皮质激素：主要为糖皮质激素的合成激素如泼尼松（prednisone）、泼尼松龙（prednisolone）、甲泼尼龙（methylprednisolone）、氟泼尼松龙（fluprednisolone）、

曲安西龙（triamcinolone）、甲氟泼尼松龙、地塞米松（dexamethasone）、倍他米松（betamethasone）、对氟米松（paramethasone）、氟皮质醇、甲基皮质醇、甲氟皮质醇等。

3．按作用时间：可分为短效、中效与长效三类。

另外，还有外用的糖皮质激素类药物。

常用糖皮质激素类药物的比较见表1。

【适应证】

一、糖皮质激素

1．肾上腺皮质危象的治疗：最初24小时内可静脉滴注氢化可的松（磷酸氢化可的松或琥珀酸氢化可的松）100 mg/6 h，如果病情改善，可减至50 mg/6 h。在4～5天内，如呕吐停止并可进食，则改为口服维持量。但若并发症持续存在，则保持初始剂量或增加剂量；最大剂量可至800 mg/24 h。

2．慢性原发性肾上腺皮质功能减退症的治疗：为模拟生理昼夜分泌规律，宜将全日用量的2/3于清晨服，1/3于16：00（下午4时）服。成人每日的起始剂量为氢化可的松20～30 mg或可的松25.0～37.5 mg，后视病情酌情增减剂量（应激时剂量应增加）。血压偏低者，可以加用氟氢可的松（fludrocortisone）口服，0.05～0.20 mg/24 h。

3．先天性肾上腺皮质增生症的替代抑制治疗：此种治疗既可以补充肾上腺皮质功能不足，又可抑制ACTH的过量分泌，从而抑制肾上腺皮质增生，减少雄激素或其他中间代谢产物（如孕酮、17α-羟孕酮）的分泌。儿童患者一般选用氢化可的松10～20mg，晚上睡前服用。氢化可的松的半衰期较短，对儿童身高增长和生长发育的影响较小。成年患者可选用泼尼松或地塞米松：泼尼松每天5～10 mg，睡前服用；或地塞米松0.75～1.50 mg，睡前服用。上述剂量也可分为早上1/3，晚上2/3服用。服药后，需要根据ACTH、雄激素、17α-羟孕酮等水平和临床表现调整药物剂量。

4．严重感染或炎性反应：如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重型肺炎、急性重型肝炎等，在有效抗生素治疗感染的同时，可加用糖皮质激素辅助治疗；但病毒性感染一般不用糖皮质激素治疗。

5．预防某些炎性反应后遗症：早期应用糖皮质激素可预防某些炎性反应后遗症的发生，如组织粘连、瘢痕挛缩等。

6．自身免疫性疾病：如风湿热、风湿性心肌炎、风湿性关节炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、结节性动脉炎、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等，加用糖皮质激素后可缓解症状，一般采用综合疗法。

7．异体器官移植：异体器官移植后所致的免疫排异反应。

8．过敏性疾病：如荨麻疹、枯草热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等，可通过糖皮质激素的抗炎、抗过敏作用而缓解症状。

9．休克：可用于治疗各种原因所致的休克，但须结合病因治疗和抗休克治疗。

10．血液系统疾病：如白血病、恶性淋巴瘤、再生障碍性贫血、粒细胞减少（缺乏）症、血小板减少性紫癜和过敏性紫癜等。

11．甲状腺危象：危象期间，如无严重感染等禁忌证，可在短期内应用糖皮质激素。严重的Graves 眼病，应用糖皮质激素可以减轻突眼和眼结合膜及球后组织充血水肿。

12．其他：如肌肉和关节劳损、严重天疱疮、剥脱性皮炎、溃疡性结肠炎等。

二、盐皮质激素

1．在重症原发性肾上腺皮质功能减退症中，须加用盐皮质激素，与糖皮质激素一起替代治疗。常用氟氢可的松（fludrocortisone），0.05～0.20 mg/24 h口服。

2．可用于低肾素低醛固酮综合征和自主神经病变所致的体位性低血压的治疗。

三、诊断用药

1．地塞米松抑制试验：可用于库欣综合征（皮质醇增多症）的诊断和鉴别诊断。1mg地塞米松抑制试验可用于库欣综合征的筛查；2mg地塞米松抑制试验用于库欣综合征的定性诊断，即与肥胖症进行鉴别诊断；大剂量（8mg）地塞米松抑制试验用于库欣综合征的分型诊断，即鉴别库欣综合征是ACTH依赖性的（主要包括垂体来源和异位ACTH综合征）还是ACTH非依赖性的（肾上腺病变所致）。

2．地塞米松-醛固酮抑制试验：用于糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症与其他类型的原发性醛固酮增多症的鉴别。

【应用原则】

应根据疾病的类型、患者病情、药物的作用特点和不良反应等确定糖皮质激素的种类、制剂剂型、给药剂量、给药方法及用药疗程。

【使用方法】

一、常用药物

1．糖皮质激素

（1）氢化可的松（hydrocortisone）：为一种抗炎作用较强的糖皮质激素，其抗炎作用为可的松的1.25倍，具有抗毒、抗休克和免疫抑制作用；此外，具有一定程度的盐皮质激素活性，有潴水、潴钠及排钾作用。其乙醇溶液注射剂及氢化可的松琥珀酸钠（每支135 mg，相当于氢化可的松100 mg）可用于静脉滴注；其口服片剂可用于肾上腺皮质功能减退症及免疫性疾病（如类风湿关节炎、支气管哮喘等）的治疗。醋酸氢化可的松注射剂可用于各种炎性反应，如脑膜炎、胸膜炎、关节炎、腱鞘炎以及肌腱劳损等的治疗（腔内或鞘内注射）。外用软膏剂可用于过敏性皮炎、脂溢性皮炎、瘙痒症等的治疗。滴眼剂可用于角膜炎、结膜炎等的治疗。

本品不宜长期和大量使用，否则可引起肥胖、高血压、水肿、高血糖、骨质疏松、伤口迁延不愈等不良反应，严重者可致医源性库欣综合征。

感染性疾患必须与有效的抗生素合用。库欣综合征、高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭、糖尿病、精神病、癫癎、胃十二指肠溃疡、肠道疾病或慢性营养不良的患者及手术后患者不宜使用；病毒性感染患者慎用；肝功能不全、有血栓形成倾向的患者应尽可能不用。单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性角膜炎患者或孕妇禁用。

（2）泼尼松（prednisone）：是广泛应用的免疫抑制剂，有抗炎及抗过敏作用，能抑制结缔组织增生，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎性渗出；与有效的大剂量抗生素联合使用，可有良好的降温、抗毒、抗炎、抗休克及缓解症状的作用。其水、钠潴留及排钾的作用较可的松小，抗炎及抗过敏的作用较强，不良反应较少，故比较常用。

临床上常用于各种急性严重细菌性感染（需与有效抗生素联合使用）、严重的过敏性疾病、自身免疫和结缔组织疾病、肾病综合征、重症支气管哮喘、血液病、肾上腺皮质功能减退症、剥脱性皮炎、神经性皮炎等。

生理剂量的泼尼松作为补充替代治疗。抗炎治疗的剂量及疗程因病种及病情不同而异，可根据皮质激素的分泌节律，采用隔日1次给药法，以减少不良反应。因该药需经肝脏代谢活化为氢化泼尼松或氢化可的松才能起作用，故肝功能受损者不宜应用。因其盐皮质激素的作用很弱，故不适于治疗原发性肾上腺皮质功能减退症。

（3）泼尼松龙（prednisolone）：疗效与泼尼松相当，但抗炎作用较强，水盐代谢作用很弱，故也不适于治疗原发性肾上腺皮质功能减退症。该药有注射剂、口服片剂、软膏、眼膏等剂型，用量及用法依病情而定。

（4）甲泼尼龙（methylprednisolone）：抗炎作用较强，潴钠作用较弱，作用同泼尼松。其醋酸酯混悬液分解缓慢、作用持久，可供肌内或关节腔内注射；甲泼尼龙琥珀酸钠为水溶性，可供肌内注射或溶于葡萄糖液中静脉滴注。

（5）曲安西龙（triamcinolone）：抗炎作用强于氢化可的松和泼尼松，而水、钠潴留作用较弱。适用于类风湿关节炎及其他某些结缔组织病、支气管哮喘、过敏性皮炎、神经性皮炎等的治疗。有口服制剂或肌内、皮下、关节腔内注射等制剂。

（6）地塞米松（dexamethasone）：抗炎、抗过敏作用较泼尼松强，有轻微的水、钠潴留和排钾作用，与血浆蛋白的结合率低。因其对垂体-肾上腺轴的抑制作用较强，临床上可用于药理抑制试验，以诊断库欣综合征并鉴别其病因。

长期大量服用可使血糖增高，出现医源性库欣综合征、精神症状、消化性溃疡等。

（7）可的松（cortisone）：药理作用同泼尼松，但疗效较差，不良反应较大。主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗。由于其潴钠能力较强，一般不作为抗炎、抗过敏的首选药物。因须经过肝脏活化再起作用，所以肝功能不全患者不宜服用，而应选用氢化可的松。

2．盐皮质激素：

氟氢可的松（fludrocortisone）：为氢化可的松的氟化衍生物，其糖代谢及抗炎作用较氢化可的松强15倍，而潴钠作用为氢化可的松的100倍以上。因此，可与糖皮质激素一起替代治疗重症原发性肾上腺皮质功能减退症；也可用于低肾素性低醛固酮综合征和自主神经病变所致的体位性低血压的治疗。

由于服用本药后潴钠而易出现水肿，妊娠、肝病、黏液性水肿患者本药的半衰期延长，为预防潴钠过度，应适当减少服药剂量，并于服药期间给予低钠高钾饮食。

二、使用方法

1．大剂量突击疗法：可用于严重中毒性感染及各种休克的治疗，宜大剂量短期使用。

2．一般剂量长期疗法：可用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等的治疗。用一般剂量产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持量，持续数月。

3．小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退症和肾上腺皮质功能减退症患者，每日给予生理需要量，须长期治疗，并于应激、感染或手术前后增加剂量。

4．隔日疗法：根据糖皮质激素分泌具有昼夜节律性的特点，在长程疗法中对某些慢性疾病采用隔日一次给药法，即将48小时的用量在隔日早晨一次口服，可减轻药物对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制。

5．局部用药：用于眼病和皮肤病的治疗。

6．用药途径：需根据临床需要、药物剂型及病情来选择口服、肌内注射、静脉注射或静脉滴注，但须注意下述问题：

（1）糖皮质激素的口服吸收速度与其脂溶性程度成正比，而注射给药的吸收速度则与其水溶性程度成正比。

（2）糖皮质激素约90%以上与糖皮质激素结合球蛋白和血浆白蛋白结合而无生物活性，仅10%的游离部分具有生物活性。

（3）糖皮质激素在体内的分布并无选择性，但炎性反应部位由于血流量及血管通透性增加，该处的药物浓度可高于其他部位。

（4）糖皮质激素主要在肝脏灭活，淋巴细胞也有使糖皮质激素氧化或还原的能力。

（5）可的松在体内须转化为皮质醇才能产生生物活性，而地塞米松本身即具有生物活性。

（6）临床常用的几种糖皮质激素在体内的半衰期各不相同，可依据其半衰期长短而选择不同药物。

（7）糖皮质激素以代谢终产物的形式由肾脏排泄，但肾功能不全时不会引起血浆中活性激素水平的升高。

【慎用及禁忌】

1．慎用：心脏病或急性心力衰竭、糖尿病、情绪不稳定或有精神病倾向、青光眼、肝功能损害、单纯疱疹性角、结膜炎、血脂谱异常症、高血压、甲状腺功能减退症、重症肌无力、骨质疏松、胃十二指肠溃疡、肾结石、肾功能不全、结核病、凝血酶原过少症以及哺乳期妇女应慎用；长期使用可抑制儿童的生长和发育，故儿童也应慎用。

2．禁忌：既往或现在患有严重精神病、癫癎、活动性消化性溃疡，新近胃肠吻合术后、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、库欣综合征、严重高血压、严重糖尿病、妊娠、水痘、全身性真菌感染等以及对肾上腺皮质激素过敏者应禁用。

【不良反应】

长期应用大剂量糖皮质激素，可引起医源性库欣综合征的临床表现和其他不良反应，包括：

1．诱发或加重感染。

2．诱发或加剧胃十二指肠溃疡，甚至造成消化道大出血或穿孔。

3．高血压和动脉粥样硬化。

4．低骨量、骨质疏松、自发性骨折与骨坏死（如股骨头无菌性坏死）、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等。5．类固醇性糖尿病或糖耐量减低，或因血糖升高而加重已有的糖尿病。

6．血脂谱异常。

7．向心性肥胖、满月脸、多血质、皮肤紫纹、痤疮、多毛等，女性患者可有月经失调、不孕等。

8．兴奋、欣快感，严重时可有精神失常。

【用药注意事项】

1．因服用后有抑制免疫系统的作用，使患者更易感染，故应特别注意。

用药期间应定期检测血压、体重、血糖、血电解质、粪潜血，并进行眼科检查；长期大剂量应用时，还需定期行双侧髋关节X线片检查及骨密度测定，以便早期发现股骨头坏死（必要时行MRI检查）及骨质疏松；对感染（包括结核感染）者，应同时使用有效的抗生素；长期大剂量用药者在撤药前应进行下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能检查。

2．停药反应

（1）肾上腺皮质功能减退或肾上腺危象：如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，并可因严重的低钠血症而导致休克及神志改变，须及时抢救。

（2）反跳现象：因患者对糖皮质激素产生依赖性或病情尚未完全控制时，突然停药或减量过快可使原发病复发或恶化，常须加大糖皮质激素剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。