取代基物化参数及其在药物定量构效关系中的应用

物理化学学报(Wuli Huaxue Xuebao )

Acta Phys.鄄Chim.Sin .,2006,22(4)：486~491

取代基物化参数及其在药物定量构效关系中的应用

周

原1,2,4

梅

虎1,2梁桂兆1,2

李志良1,3*

(1重庆大学生物工程教育部与重庆市重点实验室；2

重庆大学生物工程学院；3重庆大学化学化工学院,重庆

400044；

4

湖南工程学院化学化工系,湖南湘潭

411101)

摘要把取代基电性、立体及疏水性物化参数组合建立一种新取代基描述方法,对环尿素类和N,N ?二甲基?2?溴

苯乙胺类衍生物进行结构表征.对训练样本集通过逐步回归筛选变量,所建多元线性回归方程R 2分别为0.853

和0.960,留一法交互检验R 2cv 分别为0.723和0.901；用预测集样本作外部预测,所得Q 2

ext 分别为0.7617和0.7653.

结果显示：环尿素类化合物结构中苯环邻位立体、间位疏水、对位疏水及立体因素对该类药物抗HIV 活性产生阻抑作用；N,N ?二甲基?2?溴苯乙胺类苯环上取代基立体因素及对位给电子效应有利于提高肾上腺素能阻断活性.

关键词：环尿素类化合物,N,N ?二甲基?2?溴苯乙胺类衍生物,

取代基物化参数,

定量构效关系

中图分类号：O641

Physicochemical Parameters of Substituents and Its Application in

Quantitative Structure Activity Relationship for Drugs

ZHOU,Yuan 1,2,4

MEI,Hu 1,2LIANG,Gui ?Zhao 1,2LI,Zhi ?Liang 1,3*

(1Key Laboratory of Biomedical Engineering of Educational Ministry and Chongqing City ；2

College of Biomedical Engineering ；3

College of Chemistry and Chemical Engineering,Chongqing University,Chongqing

400044,P.R.China ；4Department of

Chemistry and Chemical Engineering,Hunan Engineering Institute,Xiangtan

411101,P.R.China )

Abstract

A novel substituent descriptor based on the 17different physicochemical parameters about the electronic,

hydrophobic and steric properties of substituents is used to describe the chemical structures of 22cyclic ureas and 22N,N ?dimethyl ?2?bromo(substituted phenyl)ethylamine derivatives,respectively.The variables are reduced using stepwise multiple regression(SMR)method for the training set,and the statistical results indicate that the correlation coefficient square for the two series of compounds in the multiple linear regression and cross validation using leave one out(LOO)is 0.853,0.960,0.723and 0.901,respectively.To validate the predictive power of resulting models,external validation

are performed for two testing sets with Q 2

ext values of 0.7617and 0.7653,respectively.The models obtained also shows

that the anti ?HIV activity of cyclic ureas is blocked by steric hindrance of ortho and para substituents and hydrophobicity of meta and para substituents,the biological activity of N,N ?dimethyl ?2?bromo (substituted phenyl)ethylamine derivatives may be improved by introducing the steric substituents and electronic supplying para substituents into phenyl ring.Keywords ：Cyclic ureas,

N,N ?dimethyl ?2?bromo(substituted phenyl)ethylamine derivatives,

Physicochemical

parameters of substituent,

Quantitative structure activity relationship(QSAR)

在新药研发过程中定量构效关系(QSAR)一直

是药物化学和药理学研究中心,同时也是药物设计

[Article]

https://www.360docs.net/doc/a211100943.html,

Received ：July 15,2005；Revised ：December 12,2005.

*

Correspondent,E ?mail ：zlli2662@https://www.360docs.net/doc/a211100943.html, ；Tel ：023?65106677；Fax ：023?65106615.

霍英东基金[98?7?6],国家春晖计划教育部启动基金[99?1?4/38]及重庆应用基础基金[03?5?6]资助项目

鬁Editorial office of Acta Physico ?Chimica Sinica

April

486

No.4李志良等：取代基物化参数及其在药物定量构效关系中的应用学基础[1?4].通过药物构效关系研究,可实现目标分子

结构优化,获得较佳生物活性.通常认为：药物生物

活性是药物与受体分子间相互作用的结果,表现为

药物分子与受体分子相互作用的几个结构部分通过

各种作用力形成稳定的复合物,而这些作用力包括

电性、立体和疏水性作用.药物分子生物活性与分子

结构整体性有关,同时改变分子局部结构对其活性

会产生重要影响.对于具有相同母体结构的同源药物,如果在分子母体上引入不同取代基,会使药物分子在电性、立体性和疏水性等方面发生变化,从而对其活性产生影响.因此,以母体化合物为参考,探讨影响药物活性/药效的各种取代基效应,对认识取代基作用及建立结构与活性关系具有重要意义.

1原理与方法

1.1取代基的描述

Hansch等[5?6]认为生物活性是电子、立体和疏水三类物化参数的函数,取代基对生物性质的影响是由其电子、立体和疏水效应三者中某些或全部因素变化引起,这三种效应往往同时起作用且彼此独立可加,因此要将各种取代基效应严格定量地加以区分确非易事.文献[7?11]先后从不同角度研究取代基效应并提出多种取代基参数,这些参数在药物QSAR中得到广泛应用[12],但至今还没有一种公认“最好”取代基参数能普遍适用.对不同药物体系,选择取代基参数并非易事.Free和Wilson[13]认为生物活性受到取代基本身影响,可用有无指示变量探讨每一种取代基贡献,不需物化参数.然而对母体结构相同药物,其性能/活性差异取决于取代基种类与位置不同,即药物性能差异是取代基性质差异造成的.若以母体为参考,探讨取代基效应对药物活性影响,更有利于建立结构与活性之间关系.本文从电性、立体性和疏水性等方面搜集17种重要取代基参数[4,14?15].其中电子效应涉及诱导、共轭和场效应等[1,10?11],如Hammett电性常数(σm、σp)、Taft诱导效应参数(σ*)、场效应电性参数(F)、共轭效应参数(R)、诱导效应指

数(I)和偶极距常数(μ)等；立体效应参数有Taft(E s)、STERIMOL(L、B1~B4)、摩尔折射率(MR)、van der Waals体积(V W)等；疏水性参数采用π.可以认为：对母体相同而仅取代基种类与位置不同的药物体系,这些参数实际上反映药物结构中取代基对药物活性影响的不同侧面.在不同分子中有些作用表现得较突出,有些则贡献不大.如果取代基间无相互作用,则可将各种物化参数组合起来,从取代基对药物活性影响的17个方面加以衡量；若取代基间产生相互作用,则可用非线性方法处理.这种新方法称为取代基物化参数(physicochemical parameters of substitu?ent,SPCP)描述法.

1.2变量筛选与模型统计分析

用SPCP描述药物分子时,每位置上取代基结构特征可由17个物化参数表征,这样对取代基种类与位置不同的药物体系,所用描述变量共有17×n 个(n为取代位置数).由于这些物化参数间可能存在一定共线性,且并非每一个取代基物化参数都与药物活性相关,因此对变量进行筛选就显得尤为必要.本文采用SPSS统计处理软件对校正变量作逐步回归(SMR)分析.为控制模型稳定性和消除变量间共线性影响,对每变量计算方差膨胀因子(VIF)[16].VIF 定义为：VIF=1/(1-R2),式中R为某自变量与其他变量相关程度(经自由度校正).VIF为1.0,表示各变量间无相关性；VIF值在1.0~5.0间,表示相关方程可接受；若VIF大于10,表示变量间有明显共线性,导致回归方程不稳定.

1.3模型验证

模型验证在QSAR建模中非常重要,其结果直接决定模型外部预测能力和真实有效性.交互验证(Q2)是目前广泛使用的模型验证方法.然Tropsha 等[17?19]最近研究结果显示：Q2与模型预测能力并无明显相关；预测能力评价只能通过外部样本集即测试集来进行.模型外部预测能力可用Q2ext来衡量[18], Q2ext=1-[Σtest i=1(y i-y^i)2]/[Σtest i=1(y i-y)2](1)

其中y i为测试集样本活性实验值,y^i为其估计值,y 为训练集样本活性平均值.根据样本活性由低到高排序,并每隔几个样本抽取一个作测试集,将样本分为训练和测试集两部分.对训练集样本用多元线性回归法(MLR)建模,内部验证采用留一法(leave?one?out,LOO),同时用测试集对模型外部验证.

图1环尿素类化合物分子结构图

Fig.1Molecular structure of cyclic

ureas

487

Acta Phys.鄄Chim.Sin.(Wuli Huaxue Xuebao ),2006Vol.22

2结果与讨论

2.1抗HIV 药物环尿素类化合物QSAR 研究作为一类抗人类免疫缺陷病毒(HIV)活性药物,

环尿素是目前活性最高非肽类HIV 蛋白酶(HIVPR)抑制剂之一,虽其药理活性较肽类HIVPR 弱,但因生物利用度良好、分子量较小、结构相对简单及生产成本低,若能通过结构优化提高活性,有望成为一类新高效抗HIV 药物.22个环尿素类样本抗艾滋病毒活性实验数据(IC90,90%抑制)来自Lam 等[20],采用活性负对数值(pIC=-lgIC)为活性标度(表1).首先用SPCP 对环尿素类进行结构表征,在环脲母体结构中由于取代基出现在两个对称苯环2(2′)、3(3′)、4(4′)三个位置(结构见图1),因此共产生出51个取代基物化性质,分别用V 1~V 51表示,其中V 1~V 17、V 18~

V 34及V 35~V 51依次为苯环2(2′)、3(3′)及4(4′)位17个物化性质描述子.把22个环尿素类样本按活性由低到高排序,并每隔四个样本抽取一个作测试集,选出17个训练样本和5个外部测试样本(表1).

采用SMR 法对训练集51个变量筛选,再用MLR 法建模,内部验证采用LOO,外部验证用测试集样本进行(见表2).为控制模型稳定性及消除变量间共线性,计算每变量方差膨胀因子(表2).结果表明：随着变量不断引入,回归方程复相关系数R 2及

调整值R 2A 不断增大；而LOO 交互验证结果表明模型6的R 2cv 最大(0.8152)；为保证模型稳定性及消除

变量共线性,要求模型中各变量VIF 不大于10,这样得到模型5,其回归方程为

pIC=6.699(±0.670)-1.472(±0.216)×π4{-0.745}-1.658(±0.305)×B 22{-0.530}-0.680(±0.149)×π3{-0.420}-1.660(±0.535)×MR 4{-0.528}+

1.264(±0.504)×B 14{0.473}

(2)

变量下标表示取代位置,()内为95%置信限,{}内为

标准化系数,下同.

通过外部测试集评价预测能力,各Q 2

ext 计算结果(表2)表明：模型4预测能力最强(Q 2

ext =0.7617).用

模型4线性回归方程

表1环尿素类化合物抗HIV 活性实验值与模型估计值Table 1

Observed and calculated activities of cyclic ureas

*

the sample of testing set ；Ref.1and Ref.2are the calculated values from Ref.[20?21]and Ref.[22],respectively;

The activity values in the table are -lgIC.

No.X Obsd.Ref.1Ref.2Cal.No.X Obsd.Ref.1Ref.2Cal.012?F 5.26 6.10 5.215 5.613123?NO 2 6.01 6.46 6.081 6.430024?F 6.22 6.08 5.878 6.078133?I 5.52 5.16 5.511 5.478032?Cl 4.95 4.55 5.032 4.808144?CH 2OH 7.247.197.4007.122043?Br 5.92 5.41 5.604 5.654153?CH 2OH 7.427.197.206 6.939054?Br 5.09 5.41 5.634 4.770164?OH 7.50 6.847.406 6.939063?Me 5.62 5.75 5.658 5.858173?NH 2 6.897.37 6.9727.075074?Me 5.37 5.75 5.333 5.31318*3?F 6.15 6.08 5.868 6.144084?CF 3 5.14 5.39 5.100 4.96419*3?Cl 5.89 5.55 5.668 5.756092?OMe 4.64 4.93 4.630 4.62920*4?Cl 5.35 5.55 5.693 5.111103?OMe 5.89 6.29 5.856 6.25321*3?CF 3 5.11 5.39 5.245 5.64111

4?OMe

5.12

6.29

5.164

5.877

22*

3?OH

7.27

6.84

7.417

6.695

表2变量筛选与模型统计分析结果

Table 2

Results of SMR and statistic analysis of the models

RMSEP ：root mean square error of prediction

Mod.π4B 22

π3

MR4

B 14

V W4

L 3

R

R 2

R 2

A

F R 2cv F cv R 2ext Q 2ext RMSEP 2 1.00 1.000.8050.6480.59812.9120.57339.400.15450.16470.69443 1.00 1.00 1.000.9080.8250.78520.4540.747312.820.73880.7419

0.38604 1.04 1.09 1.00 1.130.9240.8530.80417.4520.72337.840.75880.76170.37095 1.40 1.12 1.00 3.41 4.190.9520.9070.86421.3860.76157.030.75030.75330.37746 1.50 1.12 1.00 5.588.1311.33

0.9640.9300.88822.1020.8152

7.350.74740.7505

0.37957

1.70

2.29

1.06

5.58

9.7911.39 3.250.9720.9450.90322.1760.5118 1.350.67700.6809

0.4292

488

No.4李志良等：取代基物化参数及其在药物定量构效关系中的应用表4DMBPE 类衍生物活性实验值与模型估计值Table 4

Observed and calculated activities of DMBPE derivatives

*

the sample of testing set ；Ref.3and Ref.4are the calculated values from Ref.[3]and Ref.[24],respectively ；

The activity values in the table are -lgIC.

No.Y Z Obsd.Ref.3Ref.4Cal.No.Y Z Obsd.Ref.3Ref.4Cal.1H H 7.467.8907.3247.71512Cl Me 8.969.0799.0598.9222F H 8.167.9788.1678.15313Br Cl 9.009.1089.0279.1453Cl H 8.688.3788.6618.66614Br Br 9.359.2949.0869.3064Br H 8.898.7678.8488.86715Me Br 9.529.3179.3669.6395I H 9.258.8909.2129.16216*H F 7.527.5127.7787.7106Me H 9.308.7909.3799.20117*H Me 8.468.6208.4317.9717H Cl 8.168.2308.0447.99318*F Cl 8.198.3188.5968.4318H Br 8.308.4188.1458.15419*F Me 8.828.7088.8158.4089H I 8.408.7368.3418.43220*Cl Br 8.928.9068.9409.10510F Br 8.578.5058.6558.59221*Br Me 9.229.4979.1219.12311

Cl

Cl

8.89

8.718

8.923

8.944

22*

Me

Me

9.30

9.520

9.401

9.456

pIC =8.084(±0.456)-1.789(±0.361)×B 22{-0.571}-0.680(±0.179)×π3{-0.420}-1.194(±0.222)×π4{-0.604}-0.560(±0.369)×MR 4{-0.178}(3)

分别对17个训练样本和5个测试样本进行估计和预测,结果见表1.

对环尿素抗HIV 活性,文献[20?21]使用CLOGP 和MR 2为变量建立QSAR 模型,其回归方程为

pIC=9.81(±0.96)-0.47(±0.12)×CLOGP-1.99(±1.00)×MR 2

(4)

文献[22]用10个MEDV 矢量也建立QSAR 模型,各模型计算值同时列于表1.各QSAR 模型建模效果比较见表3.可见回归方程(3)在建模上略低于MEDV [22],但内部交互检验能力更强.与文献[20?21]比较,则内部建模能力与LOO 交互检验结果均相当；但上述文献均无外部检验,模型外推能力尚未可知,而本文的结果尚满意.

文献[20?21]回归方程(4)中CLOGP 与MR 2的系数均为负,推测可能存在位阻,即刚性苯基不能被受体疏水腔所容纳.从所得回归方程(2)和(3)可见：环脲母体结构中两对称苯环上取代基对抗HIV 活性影响主要表现在邻位STERIMOL 宽度(B 22)、间位

疏水参数(π3)、对位疏水参数(π4)及摩尔折射(MR 4).由于其系数均为负,说明邻位立体性、间位疏水性、对位疏水性及立体因素对该类药物抗HIV 活性产生阻抑,这一结论与文献[20?21]相吻合.故可进一步推测：环脲母体结构中两个对称苯环上所连取代基,如果苯环取代基选择邻位STERIMOL 宽度值、间位疏水参数值、对位疏水参数值及摩尔折射率均小的,那么所合成化合物将具较高抗HIV 病毒活性.2.2N,N ?二甲基?2?溴苯乙胺类衍生物(DMBPE)

QSAR 研究

N,N ?二甲基?2?溴苯乙胺类衍生物是肾上腺素能阻断剂,其生物活性指标为大鼠半数有效量ED50,换算成摩尔浓度负对数即p C =lg (1/C 50)=lg[1/ED 50](C 50与ED 50单位为mol ·kg -1).其分子结构见图2,其中Y 和Z 为取代基,苯环上取代基不同将导致肾上

表3环尿素类化合物QSAR 模型比较Table 3

Comparison of the QSAR models of cyclic ureas

Ref.1and Ref.2are the values from Ref.[20?21]and Ref.[22],respectively ；N ：sample number ；m ：variable number ；nd ：not determined

Mod.N m R R 2F R 2

cv

F cv R 2ext Q 2ext RMSEP Ref.2

22100.9710.94317.905

0.633

1.894nd

nd

nd Eq.(3)

22

4

0.924

0.853

17.4520.72337.84

0.75880.7617

0.3709

图2DMBPE 类衍生物的结构图Fig.2Structure of DMBPE

derivatives

489

Acta Phys.鄄Chim.Sin.(Wuli Huaxue Xuebao ),2006

Vol.22

表5变量筛选与模型统计分析结果

Table 5

Results of SMR and statistic analysis of the models

Mod.B 4Y MR Z

σpY

V WY

B 3Z

B 1Z

R

R 2

R 2A

F R 2cv F cv R 2ext Q 2ext RMSEP 2 1.12 1.120.9710.9430.93398.580.90255.1370.75630.76240.28733 1.21

1.13

1.120.9800.9600.94987.390.90133.3000.75920.76530.2856424.77 1.15

2.0528.960.9810.9620.94662.840.89421.0440.76190.76780.28405

25.799.01

2.0729.708.660.9810.9630.94246.810.88814.2380.79210.7973

0.2654

腺素能阻断剂生物活性(p C )差异.22个活性数据源于文献[23](表4).由于取代基仅出现在Y 和Z 两个位置,用SPCP 表征结构时,共有34个变量,其中

V 1~V 17及V 18~V 34依次为Y 及Z 位置上的17个物化参数.将22个衍生物样本按活性由低到高排序,每隔三个样本抽取一个作测试集,这样得到15个训练样本和7个外部测试样本(表4).

采用SMR 筛选变量,MLR 建模,LOO 内部验证,并进行外部验证.为控制模型稳定性,消除变量共线性,计算每变量方差膨胀因子VIF(表5).结果表明：当引入三个变量时(模型3),回归方程复相关

系数R 2(0.960)和交互验证复相关系数R 2cv (0.901)接近最大,调整复相关系数R 2A 达最大(0.949),且三个

变量VIF 均在1.0附近,说明各变量间相关性不大,共线性影响很小.为考察各模型预测能力,用外部测

试集计算Q 2

ext (表5).尽管模型3外部预测能力(Q 2ext =0.765)略低于模型5(Q 2ext =0.797),但引入新变

量(V WY 、B 3Z )后,变量VIF 同步变大,共线性影响增加,模型4和5稳定性变差.用模型3回归方程

p C =6.319(±0.155)+1.341(±0.084)×B 4Y {1.063}+

0.555(±0.087)×MR Z {0.410}-0.531(±0.246)×σpY {-0.138}

(5)

分别对15个训练集样本和7个测试集样本进行估计和预测,结果见表4.

文献[3]使用物化参数Σπ和Σσ+为变量建立了QSAR 模型(N =22,R =0.917,F =50.10).文献[24]用三个分子距边矢量VMDE 建立QSAR 模型(N =22,

m =3,R =0.9675,F =87.83；R 2

cv

=0.9086,F cv =82.73).各模型计算值列于表5.结果表明：所得方程(5)内部建模能力优于文献[3]及[24](R 2=0.960),交互检验与文

献[24]相当.用模型3进行外部预测,Q 2

ext 为0.7653,

表明模型具有较强外推能力.

文献[3]回归方程中π系数为正,而σ系数为负,说明强疏水性和给电子取代基均能增大活性.本工作表明：肾上腺素能阻断活性主要受到对位STERIMOL 宽度(B 4)和间位摩尔折射(MR)影响,由于系数均为正,说明立体效应大有利于活性提高；而电子效应的影响体现在对位,因标准化系数仅为-0.138,故影响小于立体效应.用方程(5)对文献[22]中另外28个衍生物进行模拟与预测,结果见表6.

3结论

从取代基电性、立体和疏水性等角度考虑,将取代基对药物活性影响用相应物化参数表达,建立了

Ref.4：the values from Ref.[24]；The activity values in the table are -lgIC.

表628个DMBPE 类衍生物活性预测结果

Table 6

Results of predicted activities of 28DMBPE derivatives

No.Y Z Ref.4Pred.No.Y Z Ref.4Pred.No.Y Z Ref.4Pred.01F F 8.4548.14711I Me 9.3189.41821SH NH 29.3599.66402F I 8.7678.86912Me F 9.3749.19522OH Cl 8.7989.43703Cl F 8.8248.66113Me Cl 9.3909.47823SH Br 9.3609.85804Cl I 9.0119.38214Me I 9.3959.91724NH 2Cl 8.9909.47005Br F 8.9698.86215H OH 7.9327.81525Me OH 9.4039.30106Br I 9.1159.58416H SH 8.4058.17126Me SH 9.3759.65607I F 9.2499.15717H NH 28.1037.96027Me NH 29.4079.44508I Cl 9.2659.44018OH SH 8.9509.61528

SH

Me

9.353

9.675

09I Br 9.2829.60119OH NH 28.8159.40410

I

I

9.311

9.878

20

SH

OH

9.355

9.519

490

No.4李志良等：取代基物化参数及其在药物定量构效关系中的应用

一种新取代基描述方法即取代基物化参数(SPCP)描述法.采用按活性大小排序,将样本划分为训练集和预测集,用训练集进行定量构效关系建模和内部验证,用测试集进行更严格外部验证.用这种方法分别对环尿素类化合物和DMBPE类衍生物两个体系进行QSAR研究,经逐步回归筛选变量后,建立多元线性回归方程,R2分别为0.853和0.960,留一法交互检验R2cv分别为0.7233和0.901；用预测集进行外部预测,所得Q2ext分别为0.7617和0.7653.结果显示：环尿素类化合物中苯环取代基邻位立体效应、间位疏水性、对位疏水性及立体因素对该类药物抗HIV活性产生阻抑作用；DMBPE类衍生物苯环上取代基立体因素及对位给电子效应有利于提高肾上腺素能阻断活性.本方法简便,物理意义明确,可解释性强,对进一步药物设计有一定指导意义.

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