292004年华东六省一市麻醉学术会议暨上海市麻醉学术年会专题讲座汇编

局麻药的研究进展

傅　强

上海长征医院麻醉科（200003）

王新华

上海同济大学附属东方医院麻醉科（200120）

局麻药的最新进展都是由于布比卡因的急性、致命性的心血管副反应推动的。所有的局麻药均通过作用于心肌的钠通道和钾通道对心脏兴奋传导系统产生剂量依赖的冲动抑制。在蛋白结合位点未饱和前游离的局麻药浓度是较低的，但一旦蛋白结合位点饱和，游离局麻药浓度迅速上升，并产生一系列局麻药毒性。除了这个药代动力学特征外，更重要的是布比卡因选择性的心血管效应与布比卡因从钠通道缓慢分离有关。布比卡因毒性的另外一个重要特征是具有立体特异性，即R型异构体较S型心肌抑制效应强。

这些发现导致了两个并行的研究领域：临床研究和实验室研究。临床研究的目的是避免将大剂量布比卡因突然、快速的注射进入血管内，这也是局麻药毒性发生的绝大多数原因。目前没有完全可靠的方法能确定局麻药意外进入血管内，因此需要采取间隔时间够长、剂量逐步递增的方法使用局麻药以避免局麻药系统性毒副反应。实验室研究的目的是研究心血管毒性小、具有局麻药共同临床特点的新型局麻药。

在临床实践中酰胺类药物已较大程度取代酯类局麻药，寻找替代布比卡因的新型局麻药也是酰胺类药物。随着局麻药引起心血管毒性机理的明了，以及立体选择合成技术的发展，我们认识到单一镜像体药物具有更多优点。酰胺类局麻药，只有利多卡因不是手性药物，即在分子水平它以单一结构体形式存在。丙胺卡因、甲哌卡因和布比卡因均具有非对称的碳原子，即采用传统制造工艺将生成等量的S型（左旋）和R型（右旋）消旋混合异构体。罗哌卡因和levobupivacaine是两种新型酰胺类局麻药。两者均为纯S型（左旋）异构件。 Levobupivacaine是布比卡因的纯S型异构体。罗哌卡因是布比卡因的同功异质体，在同一位点前者是丙基，后者是丁基。

目前的研究进展并未局限于减少传统酰胺类局麻药的毒性反应。其它研究进展包括研制特异性阻碍神经冲动传递的新型局麻药，它能将神经阻滞的镇痛作用最大化而不影响其

它功能。许多这方面的研究集中在脊髓水平突触传递的调制上。但是改变局麻药物理化学性质能影响差异神经阻滞的程度，罗哌卡因的低脂溶性使其在运动神经阻滞程度上较布比卡因低。对更低脂溶性药物（与丁基-苯甲酸盐相比）的研究发现该药对感觉神经有高度特异性的阻滞，且镇痛作用时间可长达数周。作用时间的延长主要因为局麻药的剂型改变而非药物本身。目前有一些研究关注于局麻药的微球缓释剂型的开发。

本综述主要阐明新型局麻药的临床应用和局麻药微球缓释剂型的开发上。由于药物手性对于罗哌卡因和Levobupivacaine药理特性的重要影响，本综述还将就药物手性与局麻药的关系进行阐述。

1　手性与局麻药　

一个手性化合物一般至少含一个四价的碳（或硫）原子，有四个不同的原子或化学集团与其连接。如果一个分子含一个非对称的碳原子，则可能产生两个不同空间构型，互为镜像。这些立体异构件具有相同的原子组成和化学特性。一对立体异构体被称为镜像体，一般命名为S型（左旋）和R型（右旋）异构件。当一个化合物具有等量的两种镜像体称为消旋混合物。镜像体具有相同的物理-化学特性，所以它们具有相同的pKa和脂溶性等特性。但是由于它们立体空间结构互为镜像，药物作用分子靶位的立体选择关系，在药代动力学和药效学特性方面，它们具有明显差异。

局麻药的不同镜像异构体在药代动力学和药效学方面的差异已被研究多年。Aberg第一个报告了布比卡因镜像异构体的麻醉作用和毒性反应，他认为R型（右旋）异构体较S 型（左旋）毒性更强。随后的研究证明S型（左旋）异构体具有较低的神经和心血管毒性。人体试验表明较消旋布比卡因更大剂量的S型（左旋）异构体才能引起神经毒性反应。

罗哌卡因是甲哌卡因和布比卡因的丙基同功异构体，且为纯S型（左旋）异构体。甲哌卡因、布比卡因与罗哌卡因的前体均在上世纪五十年代合成，前两者分别作为短效和长效局麻药被临床应用。而罗哌卡因直到布比卡因的心血管毒性被广泛发现后才开始重新研究。S型（左旋）异构体最初被选定为因为其较R型（右旋）异构体作用时间明显延长，后来的动物实验表明罗哌卡因较消旋布比卡因从钠通道解离速度更快，导致钠通道阻滞的时间缩短，进而减少心血管和神经毒性。目前罗哌卡因S型（左旋）异构体纯度达99.5%。2　罗哌卡因　

罗哌卡因（N-n-丙基　2’，6’—pipecoloxylidide）是酰胺类局麻药。在1996年注册为临床应用。除了具有较少的心血管毒性外，还发现该药若不小心注射入血管引起毒性反

应较易治疗逆转。罗哌卡因的物理-化学特性表现它的起效时间（与pKa相关）与布比卡因相似，其绝对效能（与脂溶性相关）和作用时间（与蛋白结合率相关）较布比卡因小。罗哌卡因的低脂溶性可能使该药对运动神经和感觉神经具有差异阻滞的效果，且被后来的实验结果证明。因此，罗哌卡因除了具有较低的心血管毒性外，还具备感觉、运动神经差异阻滞的作用。

在几乎所有形式的局部麻醉中，将罗哌卡因与布比卡因进行了比较。绝大多数实验结果表明该药在起效时间、效能和作用时间上与布比卡因相似。但是一些在使用最小局部镇痛浓度（MLAC）概念的硬膜外镇痛的实验中，学者质疑两种药物心血管毒性的差异可能主要与两药的效能差异有关，并认为两药的治疗指数相当。因此基于局麻药作用机制的基本原则，即局麻药先作用于局部，随后吸收进入体循环，它们的毒性反应很大程度上与注射部位相关。

常用于：1.浸润麻醉：罗哌卡因已经成功应用于腹股沟斜疝和胆囊切除术的术后镇痛。临床试验表明100mg的罗哌卡因和布比卡因能为腹股沟斜疝病人术后提供相当的镇痛效果。罗哌卡因的内在血管收缩作用能解释罗哌卡因较布比卡因的皮肤浸润麻醉时间延长2-3倍。一些学者也担心罗哌卡因的安全性，它是否会因为血管收缩导致微循环和动脉末端血供不足。已有一例报道使用0.75%的罗哌卡因进行阴茎阻滞时导致局部缺血，但无长期后遗症。因此罗哌卡因适合于组织浸润麻醉。2.大神经阻滞：报道有许多不同技术使用罗哌卡因进行臂丛神经阻滞的研究。其中绝大多数研究认为罗哌卡因与等剂量的布比卡因的临床结果相似，在0.25%浓度时两药都有感觉和运动神经阻滞不完全的现象。在较新的临床研究中发现在上肢或下肢神经阻滞时罗哌卡因较等量的布比卡因起效时间更短。Bertini等报道罗哌卡因具有更佳的阻滞效果，表现为病人术中阿片类药物用量较小，病人满意度高。尽管文献报道存在差异，但两药均能提供长效的局部麻醉。3.蛛网膜下腔麻醉：罗哌卡因在腰麻中应用相对较少。早期的评价包括两个椎管内注射无糖溶液的研究，目的是判断在硬膜外阻滞时意外将罗哌卡因注射入蛛网膜下腔时可能造成的副反应和后遗症。在最近的两个试验中，人们发现罗哌卡因可能较布比卡因更不适合于椎管阻滞。Gautier等应用罗哌卡因无糖制剂（溶液浓度较临床应用浓度低），发现感觉神经阻滞的起效时间和作用范围与布比卡因相似，但是感觉神经阻滞的作用时间和运动神经的阻滞的程度均较布比卡因低。这些发现，特别是作用时间的缩短，使学者认为罗哌卡因较布比卡因功效低，优点不突出。但是也明显的发现用罗哌卡因麻醉的病人小便恢复和运动功能恢复的时间较布比卡因短。McDonald等在健康志愿者中比较了两药重比重溶液的效果，两种溶液浓度较临床

应用浓度低，发现两药感觉神经阻滞的起效时间和作用范围相似，但是罗哌卡因运动神经阻滞程度较低，且恢复较快。同样McDonald等基于罗哌卡因作用时间较布比卡因短，尽管两药感觉神经阻滞的起效时间和作用范围相似，认为罗哌卡因较布比卡因功效低。这项研究还发现应用罗哌卡因后背痛等副反应发生率高。

但是在最近的研究中发现罗哌卡因含糖溶液无论在浓度和剂量上更适合于腰麻，目前已广泛用于临床。目前并无研究罗哌卡因和布比卡因哪种制剂更适合于腰麻，因此应用罗哌卡因进行腰麻还有待更多的研究。并有学者质疑局麻药作用时间的长短是否决定效能的高低，这有待进一步研究。

硬膜外麻醉和镇痛

早期关于罗哌卡因的研究，如较少的心脏毒性，运动神经阻滞程度较布比卡因阻滞时间短时等，引导学者评价该药在硬膜外阻滞中的作用。早期罗哌卡因的试验表明通过蛛网膜下腔途径能为手术提供长效、高质量的麻醉。但是罗哌卡因的低脂溶性和体内、体外试验表现出的较布比卡因的低效能，使某些学者将之与一些较低浓度的布比卡因比较。它们表现出感觉、运动神经阻滞的起效时间和范围相当，而在罗哌卡因稍高浓度时镇痛时间明显延长。但是在相同浓度两药的比较时，无论是起效时间、速度还是感觉神经阻滞时间的长短，均无明显区别。但是罗哌卡因运动神经阻滞强度和时间明显缩短。

罗哌卡因作为一个“镇痛药”，在产妇人群中进行了研究。母婴安全、病人运动功能较好的恢复和操作便利性均使该药广泛应用该领域，较低的心血管毒性和感觉、运动分离阻滞使该药较布比卡因表现出更多优越性。许多研究比较了两药在产妇中的应用，发现在相同剂量下它们具有相似的镇痛效果。一个该研究的meta-分析表明罗哌卡因较布比卡因更有利于阴道分娩和较高的新生儿评分。两药也证明与小剂量阿片类药物合用时有效。

但是最近有一些研究争论罗哌卡因和布比卡因相对功效问题。它们采用最低镇痛浓度（MLAC）概念比较两药的功效发现罗哌卡因较布比卡因功效低40%。结果支持这一假说，即罗哌卡因较布比卡因的优点，如运动神经阻滞程度低、心血管毒性小，一定与其功效较低有关。这种方法最先在1995年被Columb和Lyons描述，目的是判定局麻药的ED50，即使用固定体积（ml）的局麻药，测定50%病人有效时局麻药的浓度。与这些结论相反，许多作者质疑MLAC的方法是否能有效地比较局麻药的功效。认为没有关于两药的剂量-效应曲线研究，尚无法根据一个数据点推测整个曲线的形状。有实验结果表明两药在相同浓度时具有相等程度的镇痛效果，且罗哌卡因具有较多优点。

3　Levobupivacaine

在罗哌卡因研发时，人们尚未完全意识到布比卡因的心血管毒性与药物手性高度相关。但是，一旦认识到以后，纯S型（左旋）异构体-levobupivacaine即被研发替代布比卡因。在志愿者试验表明，纯S型（左旋）布比卡因较消旋布比卡因具有更好的耐受性，尽管在清醒大鼠它使QTS波形增宽更甚。

Levobupivacaine在最近才被引入临床应用，因此该药的使用经验较罗派卡因少。作为一个新药，Levobupivacaine在欧盟91/507决议保护下研发生产的。其第3.3条款说药物无论是水溶液还是盐溶液必须用毫克（mg）/体积浓度表明其有效成分。因此，0.5%Levobupivacaine含5mg/ml的纯药。而在该决议前，无论0.5%的罗哌卡因，还是0.5%的消旋布比卡因，均含5mg/ml的该药盐酸盐。因此，一个安瓿的Levobupivacaine较同浓度消旋布比卡因含更多局麻药分子。

与罗哌卡因相似，许多关于Levobupivacaine的研究也以消旋布比卡因作为比较对象。鉴于异构体具有相同的理化性质，因此可以期望两药的临床功效可能相似。但发现，S型（左旋）布比卡因较R型（右旋）布比卡因血管收缩活性更高，这对于某些血管床具有有害作用，如减少肾血流。但是在动物模型上注射Levbupivacaine未发现对肾血流有副作用。

常用于：1.浸润麻醉：在腹股沟疝修补术后镇痛中，发现0.25%Levobupivacaine和0.25%布比卡因具有相似的镇痛效果和病人满意度。2.大神经阻滞：在一项双盲对比试验中，于锁骨上臂丛阻滞时应用等剂量Levobupivacaine和布比卡因进行麻醉，发现两药神经阻滞临床特点相似。Levobupivacaine感觉神经阻滞时间略长，但无统计学意义。3.腰麻：在一项开放、非对照试验中，于下肢手术中应用Levobupivacaine水溶液进行腰麻。阻滞范围的差异性，有时造成手术麻醉效果不满意。与布比卡因相似，这可能与低比重局麻药溶液有关。

4.硬膜外阻滞：在非产妇人群，两项研究对比应用Levobupivacaine和布比卡因进行硬膜外阻滞，发现在下肢手术中15ml 0.5%的两种药物产生相同程度的感觉与运动神经的阻滞。两药用于下腹部手术的麻醉质量也相似。在产妇人群，研究对比应用Levobupivacaine和布比卡因进行剖腹产手术的硬膜外阻滞，发现0.5%的两种药物在阻滞特征、麻醉质量或新生儿评分方面无明显差异。而且，在产妇硬膜外镇痛中也有较多研究。两药产生的镇痛效应相似，但在一项研究中Levobupivacaine组更多的病人需要额外一次注射以控制疼痛，可能与该组病人宫颈扩张程度更大和该组病人的自然分娩比例高有关。

4　其它进展　

4.1　丁基-苯甲酸盐

丁基-苯甲酸盐（BAB）是氨基酯类药物，于1923年研制成功。由于该药极低的pKa、低水溶性、低硬膜通透性和快速水解的特性，认为不适宜于作为局麻药。但是，在发明60年后，BAB聚乙烯乙二醇悬浮液、BAB polysorbate-80（氨苯丁脂）悬浮液研制成功用于癌症病人的硬膜外镇痛，替代无水酒精或苯酚神经破坏药。最近，BAB已经被成功应用于癌痛和非癌痛。BAB具有对Aδ和C纤维的高度选择性，对膀胱排空和肠功能影响较小。BAB的低脂溶性导致药物不能扩散通过其它类型神经纤维的髓磷脂鞘，悬浮液的缓释特性使该药具有长时效。

4.2　阿替卡因

阿替卡因并不是一个新药，它在加拿大和欧洲部分国家被广泛用于牙科手术麻醉。它是酰基苯胺类局麻药，与酰胺类局麻药-利多卡因化学结构不同。牙科医生觉得该药较其它局麻药起效快、扩散广。但是一项随机、双盲对比研究中，发现阿替卡因与利多卡因在浸润麻醉、静脉区域麻醉（IVRA）和硬膜外阻滞中无明显差异。