临床试验监查员的工作程序、技巧与SAE

临床试验监查员的工作程序、技巧与SAE

监查员的职责及工作程序

Clinical Research Associa CRA（临床监查员）Mornitor 监查员

一、监查目的：在临床试验进行过程中，申办者通过监查员对试验中心进行定期访视，以保证试验受试者的权益及隐私。同时确保试验按照GCP试验方案，标准操作规程及现行管理法规法律正确执行。

二、为什么要对临床试验进行监查？

为了确保：遵守试验方案；记录的准确性；记录的完整性；遵从现行法规及GCP的要求；试验药品的合理保存及处理；试验设备的可接受性；合适的患者入组；合理的预算支出；试验进展顺利；与各个部门的沟通。

三、选择合格的监查员

监查员是申办者与研究者之间的主要联系人，是由申办者指定的，有适当医学、药学或相关专业背景，并经过必要训练，熟悉GCP及现行管理法律法规，熟悉试验用药品临床前和临床方面信息以及临床试验方案和相关文件的人员。

四、监查的范围和性质：

1、4项评估指标、质量－GCP、数量、费用、时限、保证数据可靠及受试者的安全。

2、找出/联系/拜访/（潜在）的研究者。

3、确保研究中心有适当的人员和设备。

4、负责发送试验相关资料及药品记录。

5、保证按时启动临床试验。

6、确保研究者试验文件齐备。

7、与研究者讨论试验费用。

8、组织研究者会议。

9、确保按时高质量填写病例报告表。

10、进行原始数据核对。

11、监查试验进展保证试验按期完成。

12、发现试验中心问题及时采取改正措施。

五、监查员的职责：

（一）监查员应具备哪些素质：

1、技巧：有一定的组织能力，有解决问题的能力，有数学能力。有良好的交际关系、财务、计划等等。

2、特征：要有敏锐的直觉，有耐心，有医学常识，要注重细节，有灵活性，还要考虑周到等。

（二）监查员身兼数职：管理者，推销员，谈判者，研究者，行政管理者，鼓动家，外交家，培训员。

1、监查员是管理者，管理哪些我们不能真正控制的人。

2、监查员是推销员，向研究者推销临床经验。

3、监查员是谈判者，即要满足研究者的要求，同时要达到

申办者的目的。

4、监查员是研究者/稽查员，确保试验数据准确和有效。

5、监查员是行政管理者，一定要有原始记录，一定要发票，如果没有文件记录，就是没有发生。

6、监查员试外交家、鼓动家。

处理好申办者与研究者之间的关系，发动受试者接受临床试验。

7、监查员是培训师。

培训研究者及中心试验相关人员，监查员要有口才。

（三）未来的监查员：

电子临床试验－计算机技能。

（四）试验开始前－试验启动工作：

1、获得CTA，准备试验方案、CER、ICF。

2、确定研究中心，选择合格研究者。

3、获得IEC/IRB批准。

4、培训研究者及相关人员。

5、鉴定协议、发放试验用药品。

（五）试验进行中－监查法规：

1、监查试验进度。

2、确认知情同意。

3、审阅CRF。

4、核对原是资料（SDV）。

5、管理试验用药品，保证相关资源供应。

6、协助报告不良事件及SAE（严重不良事件）

7、备案及归档相关文件。

8、评估研究者/中心试验实施情况。

9、药品记数表格，患者首字母缩写，病人随访日期，记录人签字。

（六）试验结束后或提前终止应关闭中心，试验结束后，新药上市2年后资料销毁。

1、回收、销毁未用试验用药品及相关物品。

2、指导研究者按规定保存必备的试验文件。

3、向研究者解释其在试验结束后的职责。

4、确保申办者按协议支付全部试验经费。

5、试验结束报告。

（七）监测计划、研究者启动会资料

1、会议日程

2、试验者参加名单。

3、药品简介、幻灯片。

4、CRA介绍试验方案。

5、中英文试验方案。

6、胃肠道不良反应事件报告。

7、胃肠道安全委员会操作手册。

8、CRF填写，患者日记卡，病历记录样本。

9、病例报告表填写：不能用涂改液，最好用黑圆珠笔，病历号不变，患者姓名首字母缩写，数据不能空格，NK不明确，NA不适用。

六、报告严重不良事件（SAE）：

（一）SAE：任何药物剂量下发生的未预期的不良事件，患者需要住院或延长住院时间，导致严重或永久不良事件。（二）主要目的：保护法定受试者，法规规定的义务。（三）报告时限：24小时内报申办者，申办者7－15天内报告卫生部门。

（四）试验监查员：

1、确保试验者完成SAE表格，并将其在24小时内传到申办者。

2、当地申办者：检查报告的的完整性和正确性。

3、申办者总部：监察表格填写的完整性。

七、将受试者的权益放在首位

（一）提供祥实的ICF（按我国GCP要求）

（二）对试验操作是否严格按试验方案进行，要认真审核，及时纠正操作偏差

1、对试验方案要透彻了解

2、对操作重要环节要逐项把关。

（三）对不良事件报告要认真审核，研究者有两种倾向：1、与药无关的不报或漏报。

2、在签知情同意书至使用药时间内发生的不良事件不报或漏报。

（四）效期检查：做效期记录，定期检查

1、药品效期

2、试验中使用的试管或其它医疗器械的效期。

（五）药品管理

1、贮存条件的检查

2、药品发入记录

3、药品回收记录

（六）盲表管理，委派专人负责

（七）仪器校正：对长期试验，每年一次。

（八）注意沟通和信息传递。

八、试验监查的目的：

证实受试者的权益和健康受到保护，上报的试验数据准确，完整并可被原始资料政治；试验的实施遵从最新的试验方案、增补、GCP和现行管理法规。

医学翻译－临床试验术语解释.1

2007-08-15 12:18:10| 分类：默认分类| 标签：|字号大中小订阅临床试验

代表含义: 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/

或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。

Ⅰ临床研究

代表含义: 首次在人体进行研究药物的周密试验计划，受试对象是少量（开放20~30例）正常成年健康自愿者。目的是观察药物在人体内的作用机制。

Ⅱ临床研究

代表含义: 在只患有确立的适应症的病患者（盲法不小于100对）上进行的研究，目的是找出最佳的剂量范围和考虑治疗可行性

Ⅲ临床研究

代表含义: 确定研究药物的有效性和安全性、受益和危害比率。（试验组不小于300例。）

Ⅳ临床研究

代表含义: 新药获准注册上市后的大型研究，检察普遍临床使用时的不良反应和毒性。

药品临床试验管理规范

代表含义: 对临床试验的设计、实施和执行，监查、稽查、记录、分析和报告的标准。该标准是数据和报告结果的可信和精确的保证；也是受试者权益、公正和隐私受保护的保证。伦理委员会

代表含义: 是指一个由医学，科学专业人员及非医学，非科

学人员共同组成的独立体，其职责是通过对试验方案、研究者资格、设备、以及获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准或提出建议来确认临床试验所涉及的人类受试者的权益、安全性和健康受到保护，并对此保护提供公众保证。

申办者

代表含义: 发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。

研究者

代表含义: 实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。

协调研究者

代表含义: 在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。

监查员

代表含义: 由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。合同研究组织

代表含义: 一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定。

研究中心

代表含义: 指实际实施试验相关活动的场所。

多中心研究

代表含义: 是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。

安全性研究

代表含义: 观察评估药物副反应

有效性研究

代表含义: 观察评估药物有效性

预防研究

代表含义: 例如疫苗、抗生素

治疗研究

代表含义: 一般药物治疗研究、外科步骤

研究者手册

代表含义: 是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料

试验方案

代表含义: 叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。临床试验文件和资料的管理

2010-11-27 10:32:48| 分类：药物一期临床试验| 标签：

药物一期临床试验空军总医院液相色谱质谱联用液

相色谱专家液相色谱柱|字号大中小订阅临床试验文件和资料的管理

进行临床试验前，申办者必须提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的药学、临床前和已有的临床数据资料必须符合开始进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供该试验药物已完成和其他地区正在进行的与临床试验有关的疗效和安全性资料，以证明该试验药物可用于临床研究，为其安全性和l临床应用的可能性提供充分依据。

得到国家药品监督管理局和伦理委员会批准

申办者在获得国家药品监督管理局批准并取得伦理委员会批文后才可以按照试验方案和GCP要求组织临床试验。

选择研究者并签署试验合同

申办者在经依法认定的药物临床试验机构范围内选择临床试验承担单位和研究者，认可其资格及条件以保证试验的完成。

临床试验开始前，申办者和研究者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书对随机双盲试验，耍预先规定破盲的条件和人员。

对试验的监查

申办者任命监在员，并为研究者所接受，监查临床试验

的进行。研究者不遵从已批准的方案、ccP或有关法规进行临床试验时，申办者应指出以求纠正，如情况严重或持续不政，则应终止研究者参加临床试验并向国家药品监督管理局报告。

质量控制和保证

申办者负责建立临床试验的质量控制和质量保证系统．并采用标准操作规程(s(慨)，以保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施。需要时，申办者可组织对临床试验的稽查以保证质量。

不良事件的处理和报告

申办者与研究者必须迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要的措施以保证受试者的安全，并及时向药品监督管理部门报告，同时向涉及同一药品的临床试验的其他研究者通报不良事件。

试验的中止

申办者中止一项临床试验须迅速通知研究者、伦理委员会和国家药品监督管理局，并述明理由。

总结报告

申办者负责向国家药品监督管理局递交试验的总结报告。

9 G凹对有关人员职责的要求镯黪

经济补偿和保险

申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗费用及相应的

经济补偿，也应向研究者提供法律上与经济上的担保，但由医疗事故所导致的除外。

试验资料的保存

I临床试验中的资料均须按规定保存及管理。申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后5年。面协议，述明在数据处理、统计分析、结果报告和发表论文方式等方面的职责及分工。&临床试验的文件和资料包括两方面内容。一方面是各项临床试验工作的依据性文件。GcP要求临床试验的每项工作和每个行为都要依据预先制订并获得

有关方面的同意或批准的书面文件，例如试验计划、试验合同、试验方案、标准操作规程(sta玎dard0∽m血n肿0ced 哦，SOP)及研究者手册等进行。另一方面是l临脒试验的记录性文件。GCP要求试验开展过程中的各项工作和行为，以及产生的各种数据资料都要及时而准确地进行记录，例如爱试者签署的知情同意书、伦理委员会批件、病人病历、cRF、各种测定或化验结果等原始资料、不良事件记录及报告、监查、

稽查记录和报告、药品计数记录等等。可以说临床试验的“产品，，就是各种数据和资料，以及依此而作出的试验药物的曼套性和有效性的评价结果。试验数据管理的目的在于把来

自受试者的数据迅速、完整、无误地人选报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。GCP的任务之一就是要保证这些数据的质量，即真实、完整、准确、可靠，因此ccP要求每项操作、每项工作、每项数据等都要及时而准确地做好书面记录。只有存在记录，才能证明相关行为发生过，才能在发生任何问题时追根溯源，也才能证明试验是严格按照GCP、有关法规及试验方案进行的。所以说，临床试验的资料和文件管理的重要性怎么强调也不过分。文件和资料的管理包括制订、批准、实施、记录、核查、归档和保存等内容。文件的管理CCP依据的是严密的文件和管理，试验档案也是GCP的最重要内容之一。一般来讲，临床医生(研究者)往往时间有限，因此最好任命研究助理(Study~rdinator旺sub一曲枷日狮，)、护士或秘书来负责各种文件和档案的管理工作。这些人员的作用是非常重要的：他们在承担其临床研究

职责时应当特别勤奋。对他们来说，通常每天8小时的工作时间并不能充分保证其尽职尽责。

每一试验项目的文件量很大，因此应当为每一试验预留足够的保存空间，以免混淆。为了避免遗失，文件柜应当上锁．文件可采用卷宗盒或打孔夹的形式保存n为了便于管理和查阅，可以将每个试验的文件、资料分类管理，例如主要分为以下类别：

·与申办者、监查员的联系文件(可细分为经济或技术合弱、赔偿或保随、—觳联系和不良事件类等)；

·研究人．基名单嚣艨历表；

·试验琢始资料；cRF(分为正在填写的耱已填写的)；药品接受、分发。清点、回救及销毁记录等。哪些人需要接触文件研究者及合作研究者应当能够随时参阅试验方案及其他有关文件如研究者手册等，因此最好人手一份。

监查员每次监查时必须接触研究资料。除了核对准确性外，还要检查是否所有必备文件均存档并及时更新c如监查员发现遗失、信息不完整或有误时应通知研究者a 申办者委派的稽查人员及药品监督管理部门的视察、检查人员应当允许接触试验资料和文件。

研究者有责任严格控制接触文件的人员，以避免任何遗失或失密。

临床试验必须保存的文件

临床试验必须保存的文件是指可单独或综合地对试验的执行情况及产生的数据质量进行评估的文件。在I衄cA]P 指导原则的附录中详细列出了研究者和申办者必须保存的

最少文件的清单。我国ccP的附录中也列出了类似的必备文件清单。详细内容读者可以参考这两个规范的附录部分(参见本书附录篇)。下面重点介绍研究者应当保存的主要文件。病例报告表

cRn的设计、填写和更正等内容已在第3章的“病例报告表”部分进行了详细介绍，不再赘述，下面仅强调一下与CRFs有关的几点注意事项。

研究者有责任保证将在临床研究中观测和注意到的情况正确和准确地I芒录到病例报告表中。所有在病例报告表或其他垣始数据的复印件上所做的修改必须以不覆盖原I己录的方式进行，不能使用涂改液，应在有误的数据上划单线并插人改正的数据，同时注明原因。在改正的地方要注明13期和研究者的签字或姓名缩写。

要在病例报告表上记录试验值和参考值范围，或附件说明。偏离临床可接受的参考范围的数值或明显不同于过去试验值的数值必须进行评价并由研究者给予说明。

在研究中监查员要定期访问研究者并参阅记录在病例报告表中的数据。该访问的目的是更正错误，并将记录在病例报告表申的数据与通常在病人医疗记录中的原始数据作

比较。此外，监查员必须采取必要的措施以避免遗捕错误和逻辑上的不一致。

CRF容易丢失，因此应当保存得当。如果其页数太多、数量太大而在单一的案卷盒或档案夹中放不下时，可以将它们集中放在一个柜子中。为了避免混淆，要注意将不同研究项目的资料分开保存。

许多成套的嘶越来越多地采用无碳复写的形式，可以

同时生成2份或多份。监查员往往将最上面的一份(原件)收交申办者，复写件研究者自己留档用c研究者填写时既要注意相对用力，以免后面的副本不甚清晰，同时还要注意在相同几页的下面垫上硬纸板，以免印到下面的页数。为此，一些国外公司采用将一套cRr的硬质封底做大1倍的方法，其多出的部分对折过来，在研究者填写CSF时可当垫板使用，上面还可以简要印上CP,F填写说明或研究者备忘清单，供研究者每次填写时参考，非常方便。该方法简便易行，可供国内企业设计CRF时借鉴。

计算机采集和处理数据是可以接受的。然而当使用电子数据采集系统(Elec~o,fic data∞ph嘴，rJ)C)或电子数据处理系统(FJeetronic data p‘o。瞄’ng．EDP)时，必须建立标准操作规程。所设计的计算机系统应当在输人数据后，仍然可以修改．但是任何修改必须由授权人员进行．并记录在稽查档案中。计算机系统应当能够进行轨迹跟踪。输入计算机的试验数据必须具有充分的安全保障，确保这些数据的有效性．包括对数据打印签名和备份记录。如果在数据处理过程中有所改变，那么必须有文件记录。

原始文件

原始文件(s0呲e document，SD)是指原始的文件、数据和记录。例如医院记录、临床及办公室图表、实验室记录、备忘录、受试者日记及供评估用核对表、药房发药记录、自

动仪器记录的数据、经核实而视为准确副本的复印件或誊印件、缩微胶片、照相负片、微缩胶卷、磁性载体、X片、受试者档案以及保存于参与试验的药房、实验室和医疗技术部门中的记录等。监查员必须保证记录在CKF中的数据和原始记录中的一致，所有的数据都应当能够证实。

有时，研究者直接将某些数据填人CRF，这些部分也就变成了原始记录。但是一般情况下，更好的做法是将所有数据填人受试者病历档案，然后再据此填写CRF。受试者档案是原始数据，CRF可据其进行核对。这看起来繁琐，但是原m临床试验文件和资辩的管理《嗣静始数据核准(SDV)是GCP和法规要求的不可缺少的程序。

应当避免采用只张片纸来记录原始数据，因其会增加研究者归档时的麻烦且容易丢失。但是，真正发生这样蛆情况时，无论该纸质地如何，是否正式，也应当作为原始记录保存。例如研究者正在餐厅吃饭时手机响了，一名受试者向其讲述其服药后的异常感觉，例如头晕或心率加快等。研究者随手将受试者提供的情况记录在烟盒纸或菜单的背面，那么该烟盒纸或菜单就是病人报告的不良事件的原始记录，必须作为原始资料存档。如果事后转抄到了正规纸张上，就不能算做原始资料。必须强调原始文件或资料的原始性，即第一次发生时的}己录。

受试者的档案至少应当包括如下信息

·进巍勰簸鹬对阃；

·褥寝端荆眙内鲞栝脚铺滇蕊帮；

·并发瘫；

·蒺瘸酾进蓑馈蓼酝

圭要疗效观测绪果；所毳不良事件及安全措施；

研究者不得做任何更改．即使收回的受试者It记状况欠佳，如被搞的皱皱巴巴或粘上了茶渍，研究者也不要将其誊写到另一份空白日记上。

在有些情况下，有些重要而不可复得的原始文件，应当留下副本，以免原始文件的遗失或损害。在复制时必须原汁原昧，不得作任何修改。研究者必须签字并标注口期证明其准确可靠。

如有可能，原始文件应当和CRF一起保存，以方便监查员监查时核对数据。

研究者手册

研究者手册(bv髑h鲫r’s b瑚h咣，m)是指一本与试验药物在人类受试者中的研究相关的该试验药物的临床和

非临床资料的轲二编。研究者手册包含下列内容：

·试验蕊物的物理、他学和药理性质；

·动勃实验囊芭轻进行豹临床试验资料；

·试验同黪移魔黢及蚕其厦摩j

·特殊薛试验方法、观测赢法殁注意枣臻；

·过爨袋用时，可能出现的藕景藏游动法等。

通过研究者手册，研究者可以清晰地理解设试验及试验药物的全貌。在评价不良事件与试验药物的因果关系时．研究者手册尤为重要。

在出现任何重要的有关试验药物的信息时，申办者应当补充或更新研究者手册并及时提供绘研究者。研究者手册及其更新版本应当提交给伦理委员会一份。

试验方案

试验方案的内容、制订原则、同意和批准以及遵循参见无论试验方案是申办者制订的还是合同研究者一起制订

的，最后的版本必须经研究者签名并标注日期，以示同意并将严格遵循。所有的试验方案应当在封面上注明定稿日期及版本。只有最后版本的试验方案保存在研究者档案中，并向伦理委员会提交。

试验方案需要任何修改时，必须提交伦理委员会再次批准才能实施。描述方案修改的书面文件必须经研究者和申办者签署并注明日期。给伦理委员会的请求函副本和伦理委员会的批准函应当保存在研究档案中。

与申办者签订的合同

与申办者签订的合同包括多项内容，例如委托协议、研究的分工和职责、对试验进度及记录的要求、经济协议、申

办者提供的条件、受试者的补偿或保险等。研究者在签署前必须认真阅读。合同一经签署双方必须遵照执行。

知情同意书压其更新

知情同意书的制订、同意、更改及伦理委员会的批准和获得请参见第8章“知情同意”部分。

知情同意书必须标注日期和版本。在研究者档案中要保留所有的既由受试者又有研究者或其他执行知情同意的人签名并注明日期的知情同意书原件，还要保留一份未填写的经伦理委员会批准的甜睛同意书。

受试者招募材料

任何受试者的招募材料(如在报纸或互联网上发布的广告或在医院或其他场所的告示栏中的招贴材料等)都应当预先提交伦理委员会审阅。理委员会批文

任何伦理委员会的批准或同意必须以书面的形式，并包括必要的信息(请参见第8章)。该文件必须由研究者保存在研究档案中。

研究者最好保留一份伦理委员会的委员名单，并确保法定要求的最少人数的伦理委员会委员参加了审批会议。

在研究过程中与伦理委员会的所有通信及材料(包括试验方案或知情同意书的修改、SAE的报告等)都应当记录和保存。有些伦理委员会可能会要求研究者提交试验的年度报告。在试验结束或中止时应当通知伦理委员会，该信件的副