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尼伐他汀立项报告

一、项目概述[1]

1. 项目名称

通用名：尼伐他汀、依他他汀

英文名：nisvastatin，pitavastatin，itavastatin

结构式：

剂型：口服片剂，每天一次2、4、8毫克。

2. 技术来源

日本三共制药（Sankyo）研制，2003年底在***上市，Novartis AG公司获得开发销售的权利。项目代号：NK-104。

3. 作用机理[1-2]

(1) 对HMG-CoA还原酶的作用

尼伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA-RI)。通过抑制控制体内胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶的活性而阻断或减少体内胆固醇合成，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体增加，有效地清除体内LDL，这类药物的开发和应用被认为是防治心血管病的一个突破性进展。(2) 对LDL受体的影响

细胞表面特异性LDL受体，是清除LDL的主要途径，其合成速率与细胞内胆固醇含量呈负相关性。他汀类药抑制胆固醇合成，降低细胞内胆固醇含量，因而刺激细胞表面LDL受体合成和数量增加。LDL通过与肝内特异LDL受体和其它组织中LDL受体(LDL降解部位)的结合而从循环中清除，在溶酶体中LDL降解释出胆固醇并被摄入内质网状组织中。

(3) 对脂质和脂蛋白浓度的影响

LDL的前体是肝脏合成的极低密度脂蛋白(VLDL)，VLDL被脂蛋白酶水解变成VLDL残体，后者进一步水解变成LDL。上述3种脂蛋白均可被肝细胞表面LDL受体清除。一般情况下，VLDL和VLDL残体约50%被LDL受体清除，减少LDL的形成。循环中的LDL约60%～80%通过LDL

受体途径清除。所以LDL受体通过影响循环中的LDL形成率和清除率来控制LDL的水平。

图1. 他汀降血脂作用机制

4. 国内、外研发与市场现状

临床、流行病学研究和病理学研究表明，人类第冠心病和动脉粥样硬化的形成与演化过程中低密度脂蛋白LDL-C是一个主要危险因素，寻找降低LDL-C水平的药物一直是关注的热点。近年来，他汀即羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）的发现被认为是防治心血管病的一个突破性进展，短短10年中已占据世界80％的降血脂药市场，各大国际医药公司纷纷投巨资研究新的他汀药物，1999年底，全球各种他汀药物的总销售额已达105亿美元。

最近，AstraZeneca公司开发的罗苏伐他汀（Rosuvastarin，ZD4522）[3]和Novartis AG公司开发的尼伐他汀（nisvastatin）是国外最新研究的两个他汀类新药，临床资料表明它们是目前他汀类药物中疗效最好的，被称为超级他汀。其中罗苏伐他汀（商品名）已于2002年底在美国上市。国外专家预计这两个超级他汀的上市将改变目前他汀类药物的市场竞争格局。

尼伐他汀已于1999年11月在***注册，并在美国进行临床试验，2003年底在***首先上市。表1. 已上市的他汀类药物

序号通用名商品名研发公司来源

1 美伐他汀（Compactin）未上市东京农工大学 1976于真菌中分离

2 洛伐他汀

（lovastatin）美降之（Mevacor) 默克发酵

3 辛伐他汀

（Simvastatin）舒降之（Zocor）默克半合成

4 普伐他汀

（Pravastatin）普拉固（Pravacol）三共发酵

美百乐镇（Mevalotin） BMS

5 氟伐他汀

（fluvastatin）来适可（Lescol）诺华全合成

6 阿托伐他汀

（atorvastatin） Lipitor 辉瑞全合成

7 西立伐他汀（Cerivatatin） Lipobay 拜耳全合成

二、尼伐他汀知识产权状态分析

1. 国外知识产权状态

专利授权期1991年（***公开）以及1992年（US和EP）。无化合物专利保护。

2. 国内知识产权状态

申请号申请日申请人内容状态

CN93114352.7 93.11.11 ***化学工业株式会社中间体及其制备方法授权

CN93114352.7 99.7.22 ***化学工业株式会社中间体及其制备方法公开

3. 知识产权状态分析

国外专利申请在1991年，因此不属于无化合物专利保护。国内专利为制备方法专利，因此，只要不采用专利保护的制备方法，开发尼伐他汀即没有知识产权方面的问题。

4. 知识产权应对策略

采用其它方法制备原料药，如可采用罗素伐他汀或阿托伐他汀的现成方法，或采用期刊文献报道的方法[3-11]。

关注有关尼伐他汀的新的专利的公开，包括制剂、晶型等。

三、尼伐他汀的科技先进性与竞争性

1. 尼伐他汀的体外活性

尼伐他汀为单一对映体的全合成的HNG-CoA还原酶抑制剂。在相同条件下，抑制HNG-CoA还原酶的IC50的活性为[12]：尼伐他汀1.7nM，而普伐他汀5.9 nM；辛伐他汀2.8nM。抑制胆固醇的IC50分别为：尼伐他汀0.13nM；普伐他汀2.4nM；辛伐他汀0.36nM。尼伐他汀的活性强于普伐他汀和辛伐他汀。

表2. HMG-CoA还原酶抑制活性[1]

他汀类药物 HMG-CoA还原酶抑制活性（IC50nM）胆固醇合成抑制活性（IC50nM）实验材料

阿托伐他汀 7.0 - -

柏伐他汀 12 32 Rat hepatic microsomes

西立伐他汀 1.3 1 Human Hep-G2 cells

氟伐他汀 31 - -

8 52 Rat hepatocytes

2.5 79 Human Hep-G2 cells

- 52 Rat hepatocytes

洛伐他汀 27 32 Rat hepatocytes

13 29 Human Hep-G2 cells

12 30 Human Hep-G2 cells

9.2 50 Human Hep-G2 cells

4 146 Rat hepatocytes

2.3 5 Human Hep-G2 cells

2 - -

0.64 - -

尼伐他汀（NK-104） 1.7 0.13 Rat liver

普伐他汀 40 - -

37.7 198 Rat hepatocytes

26 100 Rat hepatocytes

8.9 - -

5.9 2.4 Rat liver

2.3 0.005 Rat hepatocytes

罗素伐他汀 11 1.12 Rat hepatocytes

辛伐他汀 3 12 Human Hep-G2 cells

0.94 - -

2.8 0.36 Rat liver

0.2 - -

2. 安全性

他汀药物良好的降脂效果已得到公认，但自从西立伐他汀因横纹肌溶解而撤市，他汀药物的安全性受到了怀疑。这主要是因为西立伐他汀、阿托伐汀、洛伐他汀、辛伐他汀在体内的代谢通过细胞色素P4503A4进行代谢和生物转换的，氟伐他汀通过P4502C9进行代谢，而研究表明尼伐他汀的代谢不通过细胞色素P450，因此发生药物相互作用可能性相对较小。动物试验[15－16]和临床研究[1]也证明其应用安全，耐受良好，副反应发生率与安慰剂相似。

3. 临床研究

研发尼伐他汀的Novartis AG公司宣称[13]，4mg的尼伐他汀可降低47％的LDL，8mg和16m g的较高剂量能分别降低53％和60％的LDL；除阿托伐他汀外，目前已上市的他汀降低LDL的程度在25－35％之间；而阿托伐他汀最多可降低50－60％的LDL，但一般患者服用阿托伐汀每天10-20毫克，12周后的TC下降27-33%、LDL下降27-38%。另外一个超级他汀――罗素伐他汀――据文献报道如使用最大的剂量（80mg）可降低65％的LDL。可见，新一代的他汀在降低LDL的能力方面显然强于第一代，尼伐他汀作为超级他汀其降脂能力优于除罗素伐他汀之外的其它他汀。

尼伐他汀降低LDL的能力尽管略逊于罗素伐他汀，但降低甘油三酯的作用可能是他汀类药物中

最强的[14]。另有报道认为尼伐他汀是能最有效地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，并升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平的药物之一。

表3. 他汀类药物降脂能力比较

他汀类药物（mg ）脂质和脂蛋白的改变水平

阿伐辛伐洛伐普伐氟伐西立伐总胆固醇 LDL HDL 甘油三酯

.. 10 20 20 40 0.2 -22% -27% 4-8% -10-15%

10 20 40 40 80 0.4 -27% -34% 4-8% -10-20%

20 40 80 .. .. .. -32% -41% 4-8% -15-25%

40 80 .. .. .. .. -37% -48% 4-8% -20-30%

80 .. .. .. .. .. -42% -55% 4-8% -25-35%

具体的临床研究如下[14]，35例高血脂患者服用尼伐他汀，每天1、2、4毫克，或者每天两次每次1毫克，共4周，TC分别下降20%，28%，30%和26%。LDL分别下降32%、37%、43%和41%。266例高胆固醇患者分别每天服用1、2、4毫克，共12周，TC下降23%、29%、3 3%，甘油三酯下降22-30%。24例杂合子型家族性高血脂患者先服用每天2毫克共8周，后服用每天4毫克共8周。8周后结果TC下降30%，LDL下降40%；再服用4mg/d8周后，TC下降36%，LDL下降47%；TG、apoB明显下降。在临床研究中，除了GOT，GPT和CK分别有2. 3%，3.8%，5.4%升高外，其它不良反应很少发生。

尼伐他汀的临床应用安全，耐受良好，副反应发生率与安慰剂相似。已经报告的***266例病人的Ⅱ期试验资料显示4mg尼伐他汀降低LDL-胆固醇47.2%，甘油三酯30.4%，并增加HDL-胆固醇15.4%。8mg或16mg的剂量只有后者的1/5-10。4mg 尼伐他汀显示LDL胆固醇降低47%，较高的8mg或16mg有潜力得出53%与60%的更大降低。此外，这些Ⅱ期试验结果在***人Ⅲ期对比研究中得到证实，在该试验中LDL胆固醇降低是普伐他汀所见的二倍。

4. 结论

据文献资料的调研，主要基于尼伐他汀具有以下特点，因此，建议公司研制开发尼伐他汀。(1) 降脂的能力强，是能最有效地降低LDL水平、并升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平的药物之一。临床效果优于普伐他汀、辛伐他汀和阿托伐汀等他汀类药物，因此和罗素伐他汀一起被称为超级他汀。

(2) 代谢不通过细胞色素P450，没有导致横纹肌溶解及肌酸苷磷酸激酶水平升高的危险。

(3) 降低甘油三酯（TG）的作用是他汀类药物中最强的。一般他汀类药物降LDL的效果较好而降甘油三酯效果较差，所以常和贝特类药物合用，故有导致横纹肌溶解及肌酸苷磷酸激酶水平升高的危险。

(4) 文献报道其合成成本是所有全合成他汀类药物中最低的[17]，因此与阿托伐他汀、罗苏伐他汀等他汀药物竞争时具有价格优势。

四、尼伐他汀市场调研

1. 高血脂的危害[2,18-22]：高胆固醇血症是动脉粥样硬化和冠心病形成的主要原因。

心血管疾病是当今世界上威胁人类最严重的疾病之一，其发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病而跃居第一，1994年全世界死亡人数为5220万，其中1530万死于心血管疾病，占死亡人数的29%，预计到2002年将增至36%，已成为危害人类生命的第一杀手。在中国，随着传染病被控制，人民生活水平的提高，老年人口的增加，患心血管疾病的人群日益庞大，因此心血管药物的也日益

受到关注。据1991年动脉粥样硬化全国流行病学调查显示，我国现有动脉粥样硬化患者约1.2亿人，仅在北京一地，心脑血管疾病所导致的死亡已超过人口总死亡数的50%，每年夺走3000 0余人的生命，并产生更多的残疾患者。到2000年，国内60岁以上的老年人已达到1.3亿人，动脉粥样硬化在我国60岁以上人群中发病率高达79.9%。

目前，医学界公认高血脂与动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病之间存在明显的相关性。当血清胆固醇浓度升高时，动脉粥样硬化的发生也大幅度提高。

据美国心血管保健研究（CHS）的最新资料（选取了1914例年龄大于等于65岁的男女病人）显示，对于加入研究时平均年龄在72岁的病人中，观察到应用他汀类药物与心血管事件危险性降低56%以及各种死亡率降低44%相关。

罗得岛州普罗维登斯市布朗大学的Charles B.Eaton博士及其同事对2626例患有CVD（身体虚弱的老年心血管疾病）且年龄大于等于65岁的疗养院住院病人进行了1年的预后分析。研究对象包括1313例服用他汀类药物的患者，并且与1313例未服用他汀类药物者相互匹配。结果显示：每1000人一年的1年死亡率在未服用他汀类药物者中为404，而他汀类药物治疗组则为2 29。多变量分析显示，他汀类药物治疗组病人1年死亡的可能性较未服用他汀药物者减小31%。另外，他汀类药物治疗组发生死亡或入院的可能性降低12%。

美国心脏学会2002年科学会议上研究人员宣布，他汀类药物对老年人也有减少冠心病死亡危险性的有益作用。参与PROSPER（普伐他汀在老年高危病人中的前瞻性研究）研究的科研人员将5804例病人随机分为普伐他汀组（40mg/天）或安慰剂组，这些病人的年龄在70到82岁之间，患有心脏疾病或有心脏病危险因素。病人的胆固醇水平为4.0mmol/L到9.0mmol/L，平均随访3. 2年。结果显示普伐他汀组冠心病死亡、MI或中风混合终末事件发生408次，而安慰剂组为47 3次，前者降低了15%，药物治疗组的冠心病死亡率也下降了24%。

结论：服用他汀类药物可以大大降低心血管事件发生率，尤其对于老年人，可以显著降低动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病引起的死亡率。

2. 全球他汀类药物销售格局

自从第一个他汀类的药物洛伐他汀1987年由Merck公司推出，到2000年，降血脂药（降胆固醇药）成为全球第二大治疗药物类别，全年销售额达159亿美元，同期增长21％。他汀类降血脂药是降血脂药的主力军，主要品种有辉瑞的Lipitor（阿托伐他汀）、默克的Zocor（辛代地汀）、BMS的Pravachol／Mevalotin（普伐他汀）拜耳公司的Lipobay／Baycol（西立伐他汀）和诺华的Lescol（氟伐他汀）。从近几年他汀类药物几个主要品种的销售情况来看（2000年与1997年相比，其销售总额已经翻了一番多，并保持了每年25％－30％的增长速度。

表4：2000年治疗类别销售额

排名类别销售额（亿美元）占全球药品市场份额% 增长率%

1 抗溃疡药 174 5.5 13

2 降胆固醇和甘油三酯药 159 5.0 21

3 抗抑郁药 13

4 4.2 18

4 钙桔抗剂 98 3.l 2

5 非甾体抗炎药 95 3.0 26

6 ACE抑制剂 73 2.3 3

7 头孢菌素及其联合疗法 69 2.2 -5

8 抗精神病药 60 1.9 22

9 非麻醉止痛药 60 1.9 3

10 口服糖尿病药 59 1.9 26

表5：1998年全球10大畅销药

排名通用名销售额（亿美元）

1 奥美拉唑 39.61

2 辛伐他汀 39.45

3 氟西汀 28.18

4 氨氯地平 25.75

5 依那普利 24.0

6 洛伐他汀 23.0

7 阿伐他汀 22.0

8 舍曲林 18.36

9 帕罗西汀 17.49

10 Premarin

(雌激合剂) 16.46

表6：2000年全球10大畅销药

排名商品名通用名销售额（亿美元）占全球药品

市场份额% 增长率

1 Losec/Prilosec 奥美拉唑 61 1.9 9

2 Lipitor 阿伐他汀 54 1.7 44

3 Zocor 辛伐他汀 4

4 1.4 15

4 Norvasc 氨氯地平 33 1.1 33

5 Ogastro/prevacid 兰索拉唑 31 1.0 -1

6 Prozac 氟西汀 29 0.9 20

7 seroxat/Paxil 帕罗西汀 24 0.8 30

8 Zyprexa 奥氮平 24 0.8 65

9 Celebrex Celecoxib 24 0.7 12

10 Zoloft 舍曲林 22 0.7 21

合计 345 10.9 21

表7. 2003年的世界10大畅销药及其销售额预测

序号品名类型金额

1 阿伐他汀降血脂药 56.06亿美元

2 辛伐他汀降血脂药 53.25亿美元

3 洛伐他汀降血脂药 45.55亿美元

4 氨洛地平心血管药物 40.77亿美元

5 洛赛克抗溃疡药 36.29亿美元

6 伟哥/西地那菲性功能障碍药 34.98亿美元

7 氟西汀抗抑郁剂 34.68亿美元

8 普伐他汀降血脂药 32.79亿美元

9 兰索拉唑抗溃疡药 28.49亿美元

辛伐他汀(Simvastatin，商品名：悦宁定)默克公司研制，2000年的全球销售额为52.8亿美元，是最畅销的降血脂药，占他汀类的34.3%，位居世界畅销药品排名的第二位。普伐他汀(Pravast atin)为***三共公司研制，经三共许可，百时美施贵宝公司获生产许可权。2000年上述两家公司的全球销售额分别为17.19亿美元和18.17亿美元，普伐他汀的销售额占他汀类的23.0%。

阿托伐他汀（商品名：立普妥）1997年在美国上市后获得极大成功，由美国华纳兰勃特公司研制开发，与辉瑞公司联合销售。2000年的全球销售额为50.31亿美元，占他汀类的32.7%。预计该药2002年销售额可达60亿美元以上。

此外，被称为第三代他汀的“重磅炸弹”－超级他汀－即将上市，必将对市场造成巨大的冲击。一个是阿斯利康公司的罗伐苏他汀Crestor，另一个是***三共制药的尼伐他汀。由Pharma For um研究所的候选新药报告估计，其在***的销量将达到600亿日元(4.53亿美元)，预计其在世界范围内的年最高销售额将达40亿美元。阿斯利康公司已获得了其全球独家专营权，去年底已在美国上市。尼伐他汀由日产化学公司和三共公司开发的超级他汀，于1999年11月在***注册。国外研究结构一致看好这两个超级他汀的前景，预计它们将占据降脂药市场的主要份额，并且互相间展开激烈的市场竞争。下表为预计的2008年销售额预计，它们的销售额将2008年世界10大畅销药的前两位。

表8. 2008年畅销潜力产品销售额预计

品牌治疗范围公司预计销售额（亿美元）

1 罗素伐他汀（Crestor）降血脂阿斯特拉捷利康 37.76

2 尼伐他汀（pitavastatin）降血脂诺华/三协公司 31.88

3 Exanta 预防静脉栓塞

（ＶＴＥ）及中风阿斯特拉捷利康 22.80

3. 我国他汀类市场销售情况

1990年，我国首次从默克公司进口第一个他订类药品洛伐他汀（商品名为美降之）至今，先后又有其它两个他汀类品种进入中国市场，一个为辛伐他汀（商品名舒降之，默沙东公司生产），2000年该药约占国内整个降脂药市场的29.3%，其中默沙东的舒降之占83.8%，国内企业的产品份额占16.2%。另一个为BMS公司的普伐他汀（商品名美百乐镇、普拉固），2000年普伐他汀占整个国内降脂药市场的5.82%。国内海正药业和汕头滨制药厂等均有生产。这三个品种一进入中国市场便抢占了降血脂药物的市场份额，由于其确切的疗效受到广大医生的认可。洛伐他汀胶囊、片剂，辛伐他汀片剂和普伐他汀钠片剂被列入"1998年国家基本药物品种"。

目前，国内只有洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀基本上仍为处方药在医院市场上流通。从我国近两年全国14个主要用药城市200多家医院他订类药物销售格局可以看出，他打类产品医院销售总额占降血脂类药品销售总额的比例从1999年的39．4％上升到2000年的41．7％，可见该类品种在降血脂药物中的地位十分重要。在销售的3个主要品种中，洛伐他订销售增长速度最快，2000年较1999年增幅达49．77％，辛伐他汀增幅则为10．97％，但普伐他汀则出现负增长趋，降幅7.84%。平均而言，他汀类产品销售呈现良性增长趋势，2000年较1999年增长达到两位数，为13.34%。

但是，国内虽然仿制了洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等，但与国际上他汀类药物市场的销售情况相比，国内销售一直处于低迷的状态，没有一个他汀类的药物进入全国大城市主要医院药品销售额领先的药物中，这可能与他汀类药物价格及医师用药习惯有关。进口或合资企业生产的普伐他汀钠价格昂贵（10mg, ￥8.9元，每日治疗平均需要￥22元），多数患者难以接受，严重限制了普伐他汀钠的广泛使用。目前，在7个进入“国家基本医疗保险药品目录”的降血脂药物中，他汀类药物就占了4个，将有助于此类药物在未来市场中的销售。

4. 尼伐他汀的市场竞争策略

根据尼伐他汀的特点，建议公司通过以下途径开拓其市场：

1) 从药效上看，尼伐他汀明显优于洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀，被称为超级他汀，因此，基于其良好降脂疗效以及超级他汀概念的市场宣传十分重要。

2) 尼伐他汀药效上的另一个其他他汀药物所不具备的特点是其降低甘油三酯（TG）的作用是他汀类药物中最强的，一般他汀类药物降LDL的效果较好而降甘油三酯效果较差，所以常和贝特类药物合用，故有导致横纹肌溶解及肌酸苷磷酸激酶水平升高的危险。而横纹肌溶解是人们对他汀类药物最为担心的安全性问题，它曾经导致了西立伐他汀的撤市，以及拜耳公司销售的惨痛失败。

3) 阻碍他汀市场发展的主要原因是其过高的价格，尼伐他汀的生产成本是全合成他汀（包括氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀）中最便宜的，因此建议致力研究并不断优化其合成工艺，使之与罗苏伐他汀的价格优势进一步扩大，并可将原料药出口国外。

五、尼伐他汀项目初步研究计划和开发风险

尼伐他汀为全合成他汀类药物，分子中含两个手性中心和一个反式双键，合成中需要较多的立体选择反应手段，并且合成路线较长，故合成工艺的技术含量很高。因此，公司如开发尼伐他汀，建议购买临床批件以及成熟的小试合成工艺，将精力集中于合成工艺的优化和中试工艺的开发。购买尼伐他汀临床批件（3（1）类新药）、全套技术资料、可放大的合成工艺及一定数量的原料药。

1、接受工艺（合成、制剂）转让，自行制备临床研究用药，开展临床研究并申报生产批件。

六、尼伐他汀的经济分析与评价

科研投入预算

购买尼伐他汀临床批件：400万

中试工艺研发及临床用药制备：100万

临床研究：500万

总计：1000万

尼伐他汀项目投入、产出分析

原材料成本估计：不高于5万元/公斤

以每日服用量4毫克计，原材料成本低于0.2元

预计售价：以每盒7片计算，每盒售价可定为50－60元

口服一日一片费用为：7.1－8.6元/每日

表9. 同类竞争产品价格：

通用名商品名剂型规格单位价格（元）生产商

尼伐他汀片剂 4mg×7片盒 50－60 双鹤药业

阿托伐他汀钙立普妥片剂 10mg×7片盒 61.00 辉瑞

阿托伐他汀钙阿乐片剂 10mg×7片盒 55.30 红惠

洛伐他汀美降之片剂 20mg×10片盒 31.2 默克

洛伐他汀美降之胶囊 20mg×12粒盒 37.4 默克

普伐他汀普拉固片剂 10 mg×7片盒 57 施贵宝

氟伐他汀来适可胶囊 20mg×7粒盒 30.4 诺华

氟伐他汀来适可胶囊 40 mg×7粒盒 40 诺华

辛伐他汀舒降之片剂 5mg×10片盒 19.5 默沙东

辛伐他汀舒降之片剂 5mg×10片盒 38 默沙东

辛伐他汀舒降之片剂 10mg×10片盒 54 默沙东

辛伐他汀舒降之片剂 20mg×7片盒 42.3 默沙东

辛伐他汀舒降之片剂 20mg×7片盒 62.2 默沙东

七、参考文献

1. NK-104，Drugs of the Future, 1998, 23: 847-859

2. 他汀类药物待临床应用及其前景展望，心血管病进展，2001年22卷第5期261－263

3. Artificial HMG-CoA Reductase Inhibitor, NK-104, Bull. Chem. Soc. Jpn., 68, No. 9, 199 5, 2649-2656

4. Stereoselective Reduction of Diketo Esters. A Novel Strategy for the synthesis of Artifi cial HMG-CoA Reductase Inhibitors, Bull. Chem. Soc. Jpn., 68, No. 9, 1995, 350-363

5. Synthesis of Artificial HMG-CoA Reductase Inhibitors Based on the Olenfination Strate gy, Bull. Chem. Soc. Jpn., 68, No. 9, 1995, 364-372

6. New Chiral Blocks for Introduction the side chain of HMG-CoA Reductase Inhibitors, T etrahedron Letters, Vol.33, No.29, 4183-4186, 1992

7. Synthesis of an HMG-CoA Reductase Inhibitor: a diastereoselective aldol approach, Tet rahedron Letters, Vol.28, No.13, 1385-1388, 1987

8. Stereoselective Reduction of Diketo Esters derived from tartaric acid, Tetrahedron Lett ers, Vol.34, No.3, 513-516, 1993

9. A Novel Synthetic Method of HMG-CoA Reductase Inhibitor NK－104 via a Hydroborati on-cross Coupling Sequence, Tetrahedron Letters, Vol.34, No.51, 8267-8270, 1993

10. A Novel Enantioselective Synthesis of HMG-CoA Reductase Inhibitor NK－104 and a Related Compoud, Tetrahedron Letters, Vol.33, No.49, 7525-7526, 1992

11. A New Synthesis of HMG-CoA Reductase Inhibitor NK－104 through Hydrosilylation-cr oss Coupling reaction, Tetrahedron Letters, Vol.34, No.51, 8263-8266, 1993

12. Pharmacological Profile of a novel synthetic inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutary-co enzyme A reductase, Arzneim-Forsch-Drug Res. 1997, 47:904-9

13. 2000年心血管系统新药研究开发回顾，《医药信息市场网络快讯》，第14期，2001年7月出刊

14. 洛伐他汀及其他他汀类药物

15. Six-month repeated oral toxicity study of NK-104 in rats. J Toxicol Sci 1998 Nov;23 Suppl 5:713-20

16. 28-day repeated oral toxicity study of a hypolipidemic agent, NK-104 in rats. J Toxic ol Sci 1998 Nov;23 Suppl 5:701-11

17. 他汀类降脂药物国外研发情况与市场前景评价，《中国医药情报》，第8卷，第1期，200 2，25－27

18. 北京安贞医院洪昭光，战胜疾病，关爱自己--21世纪，最珍贵的是健康，中国血脂健康网

19. 他汀类药物治疗能够减少老年病人心血管事件的发生，医药网，https://www.360docs.net/doc/e12478259.html,

20. 他汀类药物能够降低老年人冠心病死亡率，医药网，https://www.360docs.net/doc/e12478259.html,

21. 他汀类药物能够降低老年心脏病患者的死亡率，医药网，https://www.360docs.net/doc/e12478259.html,

22. 他汀类药物特别适合老年冠心病患者服用，医药网，https://www.360docs.net/doc/e12478259.html,