有关厄贝沙坦与氢氯噻嗪的处方研发与工艺研究的论文
复方降压药物HT-1的制剂工艺研究
作者：黎湖升
指导教师：李永辉张彩云
摘要：目的：制备出一种治疗高血压的复方制剂。方法：通过查阅相关文献专利与分析对照药的理化性质，来制定这种复方制剂的处方，得到试验方向。从实验结果验证各个辅料、制备工艺和制备过程对处方的影响，筛选合适的辅料种类和用量，研究药物中活性成分的性质与作用机理，确定稳定的工艺和提高制剂的合格率。再根据对照药或药典给予的质量标准对其研发结果进行考核，确保研发结果有效准确。利用研发出的处方与工艺进行放大生产，通过测量脆碎度、崩解时间、降解产物、粒度大小分布、溶出度、含量均匀度等理化性质，验证制备工艺的可行性，并完善制备工艺。最终用符合质量标准的工艺，制备出复方片剂。将制备好的复方片剂与对照药的性质进行对比，检测复方制剂是否符合质量标准，确定制备出的复方片剂为合格的。结果：制备出的复方制剂符合质量标准。结论：该课题是使用一种系统有效的研究方法，所制备的复方制剂是合格的治疗高血压药物。
关键词：高血压；处方；工艺；
research on the preparation process of compound
HT-1preparation for hypertension
Author: Li Husheng
Tutors: Li Yonghui，Zhang Caiyun Abstract: Objective To establish a treatment using compound preparation for hypertension. Methods formulate the prescription through consult relevant literature、patent and analysis of reference drug’s physicochemical properties . Confirm the effect of various material and product process from the experimental result to select suitable material ang the dosage, study the mechanism of action of the active constituents,ascertain an stable process and improve the acceptability of the https://www.360docs.net/doc/e711602545.html,ing the developed formulation and technology for scale-up production , by measuring the friability, disintegration time, degradation products, particle size distribution, dissolution, content uniformity and other physicochemical properties, verify the feasibility of the technology .using qualified product process to produce the compound https://www.360docs.net/doc/e711602545.html,pare the prepared compound with the reference to detect whether the compound meets the quality standard.Results Conclusion This task used a systematic and effective method,and the prepared compound was qualified.
Key words:hypertension prescription crafts
目录
第一章前言 (1)
第二章处方分析与设计 (2)
2.复方片剂的质量标准 (3)
第三章处方筛选 (6)
3.1 辅料 (7)
3.2 优化处方 (8)
3.3 辅料实验 (8)
3.3.1 仪器与试药 (8)
3.3.1.1 仪器 (8)
3.3.1.2 试药 (9)
3.3.2 实验方法与结果 (9)
3.3.2.1 实验步骤 (9)
3.3.2.2 实验结果与讨论 (10)
3.3.3 仪器与试药 (12)
3.3.3.1 仪器 (12)
3.3.3.2 试药 (12)
3.3.4 实验方法与结果 (12)
3.3.4.1 实验步骤 (12)
3.3.4.2 实验结果与讨论 (13)
第四章工艺验证 (16)
3.3.3 仪器与试药 (16)
3.3.3.1 仪器 (16)
3.3.3.2 试药 (16)
3.3.4 实验方法与结果 (16)
3.3.4.1 实验步骤 (16)
3.3.4.2 实验结果与讨论 (17)
致谢 (19)
参考文献 (20)
第一章前言
高血压是脑血管病、心脏病、肾脏病发生的主要原因。从高血压被人们发现起，患病者的数量一直在迅速增加，据统计，我国在2012年，高血压患者的人数已达到2.5亿人。巨大的数值与飞快的增长速度让人们意识到高血压的致命性，各种预防与治疗高血压药物被人们研制出来。最早出现的利尿降压药到血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，和正在利用基因技术研发的中枢受体激动剂等，均是治疗高血压的药物，到如今，其发展历史已经有将近70年【1】。
本课题所研制的复方制剂中的两种主要活性成分均是有效治疗高血压的药物，口服有效，发挥活性不需要经过生物转化，且生物利用度不受进食影响。
其中活性成分Ⅰ是血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，不溶于水，高渗透性，按生物学系统分类为二类化合物，通过抑制血管收缩和醛固酮的释放来起到降压作用。活性成分Ⅱ是利尿药，微溶于水，高渗透性，按生物学系统分类为三类化合物，通过利尿排钠降压。两种活性成分的合并使用对其中任一种药品的药代动力学特性没有影响，不仅能更加有效的降血压，对患者的不良影响也能相互抵消。
如今在国内有关复方已有速释片，胶囊，分散片等剂型。在国内尚无缓释片的研究，多为速释片。主要的制剂辅料包括羟丙甲纤维素、乳糖等。
第二章处方分析与设计
在试验过程中，选择的对照药为赛诺菲-安万特生产的治疗高血压的复方速释片剂，我们采用质量设计原理来研发与对照药具有相同疗效的复方制剂。
我们主要通过减小原料药的粒径及采用超级崩解剂和吸水性膨胀辅料提高片剂溶出速率，从而提高生物利用度。
口服对照药后，活性成分Ⅰ的绝对生物利用度为60-80%，血浆峰浓度为1.5-2小时，血浆蛋白结合率大约为96%，几乎不和血细胞结合，其分布容积为53-93升，终末消除半衰期为11-15小时，药代动力学在10-600mg范围内呈线性和剂量相关。单口服剂量大于600mg时，其吸收与剂量不成比例。活性成分Ⅱ的绝对利用度为50-80%，血浆蛋白结合率为68%，表观分布容积为0.83-1.14L/kg，平均血浆半衰期为5-15小时。是否进食对两种活性成分的生物利用度均不影响。
药物溶出度通常是生物药剂学系统分类的II类药物的限速步骤。因此，对照药的溶出度已经被充分研究。
对照药在不同pH溶出介质（水，0.1N HCL，PH4.5+0.5%SDS，PH6.8+0.5%SDS）的溶出度，按照中国药典推荐的溶出方法测定，药品含量通过高效液相色谱仪来检测溶出。
对照药为双凸圆形片，薄膜包衣，呈浅粉红色，刻有心形图案。表2-1为对照药的理化性质。
表2-1 对照药的理化性质
规格150/12.5mg
有效期至2014.10
剂量（mg）150/12.5
平均片重（mg）260
分割线无
长径（mm）12.54
短径（mm） 6.55
崩解时间（s）385-400
含量%
活性成分Ⅰ101.3
活性成分Ⅱ100.1
通过对照药说明书与查阅的相关文献，初步推断药物中有两种主要的活性成分，用乳糖一水合物与微晶纤维素做稀释剂，羟丙基甲基纤维素为黏合剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂，微粉硅胶为防粘剂【2】。
2.复方片剂的质量标准
将要研制的复方片剂质量标准是根据对照药临床、药代动力学特性、体外溶出度以及理化性质来制定，且必须符合药典或对照药给予的质量标准。
初步决定复方片剂为薄膜包衣速释片。
关键质量特性是重要的质量标准指标，其中包括含量、含量均匀度、崩解时间、硬度、溶出度、有关物质、鉴别、微生物限度、溶剂残留。这些质量特性因为可能会受到处方或工艺的影响而改变，因此，它们将被作为重点对象在随后的处方及工艺研发过程中进行研究。
表2-2为根据对照的说明书制定的复方片剂质量标准。
2-2 质量标准限量
质量特性限量要求备注
溶出度30min的溶出度
≧75% 会影响到药物的药效和安全性，并且会随着处方和工艺的改变而变动，是整个试验过程中重点考察对
象
水分含量≦2.0% 影响药物降解与稳定性，还可能加速微生物的生长
物理性
质
外观无明显瑕疵与药物安全、药效无关，主要目的是为了让病人能
更好的接受药物
气味无不良气味
脆碎度≤0.1% 确保药物的稳定性，保证药物运输或存储不会严重
受损。
片重240-260mg 与对照药一致
片厚 5.000-7.000mm
对照药中的两种活性成分均为生物药剂学系统分类的II类化合物，为低溶解性，高渗透性。
通过查阅文献测定两种活性成分的溶解度与溶出度【3】，来选择溶出介质与方法。
表2-3 两种活性成分在不同介质中溶解度
介质活性成分Ⅰ溶解度（mg/ml）活性成分Ⅱ溶解度（mg/ml）
水0.169 19.906
PH 1.2 38.651 17.720
PH 4.5 0.779 17.465
PH 6.8 14.866 17.013
表2-4 活性成分Ⅰ在不同介质中溶出度
时间（min）水0.1N HCL PH4.5+0.5%SDS PH6.8+0.5%SDS
10 9% 92% 54% 69%
20 10% 95% 66% 94%
30 11% 97% 71% 96%
45 12% 98% 78% 97%
表2-5 活性成分Ⅱ在不同介质中溶出度
时间（min）水0.1N HCL PH4.5+0.5%SDS PH6.8+0.5%SDS
10 77% 92% 84% 68%
20 94% 95% 94% 93%
30 96% 97% 96% 96%
45 97% 98% 97% 97%
由以上数据可知PH对活性成分Ⅱ的溶解度和溶出度影响不大，主要考虑活性成分Ⅰ在各个介质的溶解度和溶出度。
所以决定的溶出方法为中国药典中溶出度测定法的浆法，溶出介质选择0.1N HCL【4】。
第三章处方筛选
根据对照药的说明书与相关文献，制定了最初的处方【5】。
表 3-1 最初处方
处方处方中的作用
活性成分Ⅰ活性成分
活性成分Ⅱ活性成分
乳糖一水合物稀释剂
微晶纤维素稀释剂
羟丙基甲基纤维素黏合剂
交联羧甲基纤维素钠崩解剂
硬脂酸镁润滑剂
微粉硅胶防粘剂
通过最初处方，购买了天宇药业生产的活性成分Ⅰ和常州制药厂生产的活性成分Ⅱ做为原料药。采用这两种原料药进行试验和处方研究。
经过试验，得到原料药的物理性质的结果如下。
表3-2 原料的物理性质
原料药活性成分Ⅰ活性成分Ⅱ
性状白色结晶型粉末，无臭白色结晶型粉末
含量99.7% 99.9%
水分0.38% 0.03%
松密度0.2183g/ml 0.4575g/ml
振实密度0.2977g/ml 0.6405g/ml
压缩指数27% 28.6%
由表3-2可知，作为原料药的活性成分Ⅰ与活性成分Ⅱ水分含量较少，但是压缩指数较大，为蓬松细粉，流动性较差。
活性成分Ⅰ有两种晶型，分别为晶型A与晶型B，其中A为稳定晶型，B为不稳定晶型；活性成分Ⅱ有3种晶型，分别为晶型I、晶型II和晶型III，其中晶型I为最为稳定。
所以我们采用的原料药的晶型分别为：活性成分Ⅰ的A晶型，活性成分Ⅱ的I晶型。
根据《药物引湿性试验指导原则》【6】，将称重后的两种原料药分别放置在恒温25℃，相对湿度为80%的环境里， 48小时后，再次称量，统计前后增重。
由试验数据可知，两种原料药增重均小于0.2%，几乎无吸湿性。所以，在试验与存储过程中无需对湿度进行严格要求。
3.1辅料
处方中的辅料包括乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，硬脂酸镁，微粉硅胶。
乳糖，在处方中用做稀释剂。流动性较差，但是经过湿法制粒后，就能很好的改善流动性，并且具有很好的压缩成型性。
微晶纤维素，在处方中用做稀释剂。它为塑性材料，在压片过程中产生塑性形变，因此具有很好的压缩成型性，是直接压片的首选辅料。与乳糖合用时，它的塑性形变和乳糖的断裂成型的机制增加片剂的强度。
交联羧甲基纤维素钠，在处方中用做崩解剂。亲水性，遇水能快速膨胀到4-8倍。因为活性成分1与活性成分2均为难溶性药物，作为超级崩解剂，它能保证药物的高生物利用度。
羟丙基甲基纤维素，在处方中用做黏合剂。它具有增稠能力，能使凝胶点升高、水溶解度和表面活性下降。
硬脂酸镁，在处方中用做润滑剂。它特别适宜油类、浸膏类药物的制粒，制成的颗粒具有很好的流动性和可压性。
微粉硅胶，在处方中用做防粘剂。一种白色粉末状的无机化工产品，在试验过程中主要作用是防止物料在压片时粘冲。【7】
3.2优化处方
最初处方由对照药生产厂家给予的说明书与查阅的相关文献所得到的，存在较多的研发问题和制备难度。我们将通过实验优化改良，最终选择适宜的处方与工艺。
各个辅料在处方中的比例、用量，辅料本身的性质，都会影响到复方片剂的质量。所以我们通过查阅相关资料和实验结果来选择和确定辅料在处方中的用量和比例。
表3-3 处方用量
处方用量（%）备注活性成分Ⅰ60 对照药的剂量
活性成分Ⅱ 5
乳糖一水合物10.65 对照药说明书给出的量
微晶纤维素10.60
羟丙基甲基纤维素5-10 须经实验确定
交联羧甲基纤维素钠5-10
硬脂酸镁 3 取最大量
微粉硅胶0.75 对照药说明书给出的量3.3 辅料实验
通过平行实验确定羟丙基甲基纤维素在处方中的用量。
3.3.1 仪器与试药
3.3.1.1 仪器
电子天平：SPS202F 80104042 电子天平
湿法制粒机：SHK-B系列高配型湿法快速制粒机
整粒机：LZ-270 型多功能粉碎、制粒、整粒机
干燥箱：DHG-9013C 全自动干燥箱
快速卤素水分测定仪：HB43-S卤素水分测定仪
旋转压片机:PG-32旋转式高速压片机
振实仪：TAP-2S 振实仪
崩解仪：ZB-lE 智能崩解仪
3.3.1.2 试药
活性成分Ⅰ：齐鲁制药有限公司
活性成分Ⅱ：齐鲁制药有限公司
乳糖：美国Kerry Group
微晶纤维素：美国FMC
羟丙基甲基纤维素：北京恒泰开瑞科技发展有限公司
交联羧甲基纤维素钠：美国FMC
硬脂酸镁：上海科麦德实业有限公司
微粉硅胶：广州市新稀冶金化工有限公司
3.3.2 实验方法与结果
3.3.2.1 实验步骤
分三次实验，按表 3-4称取药物，放入湿法制粒机中,设置浆转速为3r/s，切割刀转速为25r/s混合3-5min后。缓慢加入纯化水制成颗粒。取出混合粉，过20目筛。置于60℃干燥箱干燥2h，测其水分不得超过1%即可取出。利用整粒机整粒。
测量休止角，压缩指数，记录结果。
再将整粒好的混合粉用旋转压片机进行压片。
测量崩解时间，记录结果。
表 3-4 称取药物量
处方用量（g）
实验一实验二实验三实验四实验五羟丙基甲基纤维素0 5 10 0 0 交联羧甲基纤维素钠0 0 0 5 10 活性成分Ⅰ60
活性成分Ⅱ 5 乳糖一水合物/微晶纤维素10.65/12.6 硬脂酸镁 1
微粉硅胶0.75
3.3.2.2 实验结果与讨论
表3-5 休止角
项目休止角
实验一40.27
实验二36.87
实验三34.83
实验四37.88
实验五38.02
表3-6 压缩指数
项目压缩指数
实验一13
实验二19
实验三17
实验四17
实验五16
表3-7 崩解时间
项目崩解时间（S）
实验一32
实验二212
实验三243
实验四15
实验五8
根据统计数据可以看出，羟丙基甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠能减小休止角，改善混合粉的流动性，但是效果不够显著。由表3-6压缩指数可以看出，羟丙基甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠能均能很好优化混合粉的可压性，但是加入过多的羟丙基甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠都会使可压性下降。
表3-7可看出，加交联羧甲基纤维素钠的量越多，崩解时间越长。
不加粘合剂交联羧甲基纤维素钠，压出的片剂容易破碎，硬度小，存在极大的安全隐患，故其崩解时间没有参考价值。
实验结果：根据实验数据，得到优化处方，如表3-8。
表3-8 处方
物料名称单剂量（mg）重量百分比%
活性成分Ⅰ150 60
活性成分Ⅱ12.5 5
乳糖26.625 10.65
微晶纤维素PH102 26.65 10.6
羟丙基甲基纤维素12.5 5
交联羧甲基纤维素钠12.5 5
微粉硅胶 1.875 0.75
硬脂酸镁7.5 3
总重250 100
硬脂酸镁在处方中为润滑剂，能使颗粒具有可压性，减小制片时与机器间的摩擦，但是过多的硬脂酸镁会使物料的流动性变差。它的用量会对片剂硬度及溶出度有影响，一般硬脂酸镁的量越多，药物的溶出度越小，制成的片剂硬度越低，崩解时间越长。所以我们要控制硬脂酸镁的用量，争取用最适宜的量进行制粒，从而完善处方与制备工艺。
3.3.3 仪器与试药
3.3.3.1 仪器
电子天平：SPS202F 80104042 电子天平
湿法制粒机：SHK-B系列高配型湿法快速制粒机
整粒机：LZ-270 型多功能粉碎、制粒、整粒机
干燥箱：DHG-9013C 全自动干燥箱
快速卤素水分测定仪：HB43-S卤素水分测定仪
旋转压片机:PG-32旋转式高速压片机
振实仪：TAP-2S 振实仪
崩解仪：ZB-lE 智能崩解仪
3.3.3.2 试药
活性成分Ⅰ：齐鲁制药有限公司
活性成分Ⅱ：齐鲁制药有限公司
乳糖：美国Kerry Group
微晶纤维素：美国FMC
羟丙基甲基纤维素：北京恒泰开瑞科技发展有限公司
交联羧甲基纤维素钠：美国FMC
硬脂酸镁：上海科麦德实业有限公司
微粉硅胶：广州市新稀冶金化工有限公司
3.3.4 实验方法与结果
3.3.
4.1 实验步骤
在处方中，使硬脂酸镁成为变量进行混合压片实验，对其复方制剂片的硬度，溶出度，崩解时间进行考察，得出结果。
分为四次实验，按表 3-9称取药物，放入湿法制粒机中,设置浆转速为3r/s，切割刀转速为25r/s混合3-5min后。缓慢加入适量纯化水制成颗粒。
取出混合粉，过20目筛。置于60℃干燥箱干燥2h，测其水分不得超过1%即可取出。利用整粒机整粒。然后进行压片，测其硬度，崩解时间和活性成分Ⅰ，活性成分Ⅱ两种药物的溶出。
表 3-9
物料名称重量（g）
实验一实验二实验三实验四硬脂酸镁0.3 0.5 1.0 3.0
活性成分Ⅰ60
活性成分Ⅱ 5
乳糖10.65
微晶纤维素PH102 10.6
羟丙基甲基纤维素 5
交联羧甲基纤维素钠 5
微粉硅胶0.75
3.3.
4.2 实验结果与讨论
表3-10 硬度
项目硬度（N）
实验一100.4
实验二96.52
实验三93.44
实验四79.2
表3-11崩解时间
项目崩解时间（s）
实验一225
实验二205
实验三229
实验四271
表3-12活性成分Ⅰ溶出度
时间（min）实验一实验二实验三实验四
10 92 92 91 89
20 99 98 96 96
30 100 100 98 97
45 101 102 99 97
表3-13活性成分Ⅱ溶出度
时间（min）实验一实验二实验三实验四
10 95 95 96 94
20 97 98 98 95
30 98 98 98 96
45 99 99 99 97 从实验数据可以看出，硬脂酸镁的越多，硬度越小，崩解时间越长，但是在0.3%-1.0%之间，硬脂酸镁的量对硬度与崩解时间影响不大。硬脂酸镁的用量在0.3-3.0%之间对溶出度基本没有影响。
得到优化后的处方
表3-14复方降压药物HT-1制剂片的处方
物料名称单剂量（mg）重量百分比% 活性成分Ⅰ150 60
活性成分Ⅱ12.5 5
乳糖26.625 10.65
微晶纤维素PH102 31.5 12.6
羟丙基甲基纤维素12.5 5
交联羧甲基纤维素钠12.5 5
微粉硅胶 1.875 0.75
硬脂酸镁 2.5 1
总重250 100
第四章工艺验证
活性成分Ⅰ与活性成分Ⅱ均为蓬松的、质地轻的白色粉末，流动性差，而且作为主要活性成分之一的活性成分1，它的粘性很大。若是直接混合压片，会导致片重与含量均匀度差异过大，压片过程中还会出现粘冲的现象。
所以我们决定用湿法制粒，干燥后压片，来进行关于复方片剂的研究。【8】4.1 仪器与试药
4.1.1 仪器
电子天平：SPS202F 80104042 电子天平
湿法制粒机：SHK-B系列高配型湿法快速制粒机
整粒机：LZ-270 型多功能粉碎、制粒、整粒机
干燥箱：DHG-9013C 全自动干燥箱
快速卤素水分测定仪：HB43-S卤素水分测定仪
旋转压片机:PG-32旋转式高速压片机
振实仪：TAP-2S 振实仪
崩解仪：ZB-lE 智能崩解仪
4.1.2 试药
对照药：赛诺菲安万特只要有限公司
活性成分Ⅰ：齐鲁制药有限公司
活性成分Ⅱ：齐鲁制药有限公司
乳糖：美国Kerry Group
微晶纤维素：美国FMC
羟丙基甲基纤维素：北京恒泰开瑞科技发展有限公司
交联羧甲基纤维素钠：美国FMC
硬脂酸镁：上海科麦德实业有限公司
微粉硅胶：广州市新稀冶金化工有限公司
4.2 实验方法与结果
4.2.1 实验步骤
一，称量
称取活性成分Ⅰ60g, 活性成分Ⅱ5g，乳糖一水合物10.65g，羟丙基甲基纤维素5g，交联羧甲基纤维素钠2.5g,。放入湿法制粒机。
厄贝沙坦氢氯噻嗪片
厄贝沙坦氢氯噻嗪片 【药品名称】 通用名称：厄贝沙坦氢氯噻嗪片 英文名称：Irbesartan and Hydrochlorothiazide tablets 【成份】 本品为厄贝沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂。其组份为：每片含厄贝沙坦150mg，氢氯噻嗪12.5mg。 【适应症】 用于治疗原发性高血压。该固定剂量复方用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。 【用法用量】 常用的本品起始剂量和维持剂量是每日一次，每次一片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(40mg+12.4mg)。对反应不足的患者，剂量可增加至每日一次，每次两片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(40mg+12.4mg)，且此剂量为每日最大服用剂量。通常，在开始治疗3周内获得抗高血压效果。 【不良反应】 厄贝沙坦常见不良反应为：头痛、眩晕、心悸等，偶有咳嗽，一般程度都是轻微的，呈一过性，多数患者继续服药都能耐受。罕有荨麻疹及血管神经性水肿发生。文献报道本品不良反应发生率大于1%的有：消化不良、胃灼热感、腹泻、骨骼肌疼痛、疲劳和上呼吸道感染，但与空白对照组比没有显著性差异。大于1%但低于对照组发生率的有腹痛、焦虑、神经质、胸痛、咽炎、恶心呕吐、皮疹、心动过速等。低血压和直立性低血压发生率约为0.4%。【禁忌】
对本品过敏者禁用。 【注意事项】 1.不能用于血容量不足的患者(如服用大剂量利尿剂治疗的患者)，开始治疗前应纠正血容量不足和(或)钠的缺失。 2.肾功能不全的患者可能需要减少本品的剂量。并且要注意血尿素氮、血清肌酐和血钾的变化。作为肾素-血管紧张素-醛固酮抑制的结果，个别敏感的患者可能产生肾功能变化。对严重肾功能不全(肌酐清除率≤30Ml/min)或肝功能不全的患者不推荐使用本品。 3.肝功能不全、老年患者使用本品时不需调节剂量。 4.厄贝沙坦不能通过血液透析被排出体外。 5.本品可以和其它抗高血压药物联合服用。 【药物相互作用】 1.本品与利尿剂合用时应注意血容量不足或因低钠可引起低血压。与保钾利尿剂(如氨苯喋啶等)合用时，应避免血钾升高。 2.本品与华法令之间无明显的相互作用。 3.与洋地黄类药如地高辛、β-阻滞剂如阿替洛尔、钙拮抗剂如硝苯吡啶等合用不影响相互的药代动力学。 【药理作用】 厄贝沙坦氢氯噻嗪复合制剂中的氢氯噻嗪可引起交感神经系统和肾素-血管紧张素系统激活，对抗降压作用，并降低血钾水平。而厄贝沙坦能够抵消由利尿剂诱发的代偿机制，从而加强利尿剂的降压效果，同时还能选择性阻断AT1亚型受体发挥降压作用。另外，厄贝沙坦能够减弱氢氯噻嗪诱发的血清尿酸升高和血钾降低。厄贝沙坦氢氯噻嗪(r)能有效降低轻、中或重度高血压病人的血压，降低程度与ACEI、β阻滞剂和钙拮抗剂等单独或联合使用氢
硝苯地平联合厄贝沙坦片治疗原发性高血压临床疗效评价
硝苯地平联合厄贝沙坦片治疗原发性高血压临床疗效评价 发表时间：2016-07-19T15:11:13.910Z 来源：《系统医学》2016年第2卷第8期作者：许波 [导读] 对硝苯地平联合厄贝沙坦片在原发性高血压患者中的治疗效果进行调查。 哈尔滨市道里区人民医院药剂科黑龙江哈尔滨 150010 【摘要】目的：对硝苯地平联合厄贝沙坦片在原发性高血压患者中的治疗效果进行调查。方法：抽选34例原发性高血压患者，患者入院后随机分为观察组和对照组，每组17例，观察组患者采用硝苯地平联合厄贝沙坦进行治疗，对照组患者采用卡托普利联合硝苯地平进行治疗。比较两组患者血压控制效果。结果：观察组患者治疗后舒张压水平平均为（91.2±5.6）mmHg，对照组患者治疗后舒张压水平平均为（97.3±3.4）mmHg；观察组患者治疗后收缩压水平平均为（135.6±5.3）mmHg，对照组患者治疗后收缩压水平平均为（141.2±4.8）mmHg，两组比较存在明显差异，P＜0.05，t值分别为3.83、3.22。结论：硝苯地平联合厄贝沙坦在原发性高血压患者中的治疗效果更为显著。 【关键词】硝苯地平；厄贝沙坦；原发性高血压 【中图分类号】R544.1 【文献标识码】A 【文章编号】2096-0867（2016）08-204-01 高血压是临床中常见的慢性疾病，发病率较高。本病与患者自身的饮食、生活习惯有着直接的相关性，近年来，本病的发病率不断升高且逐渐趋于低龄化，严重威胁居民的健康。高血压是一种不可治愈的疾病，药物治疗的目的在于控制疾病恶性发展。有研究发现，硝苯地平联合厄贝沙坦片在本病中的干预效果更为理想，我院在2015年4月-2016年4月间抽选34例原发性高血压患者，对硝苯地平联合厄贝沙坦片在原发性高血压患者中的治疗效果进行调查，现将研究结果总结如下： 1.资料与方法 1.1一般资料 抽选34例原发性高血压患者，患者入院后随机分为观察组和对照组，每组17例，所有患者均为2015年4月-2016年4月间入院治疗的人员。观察组患者年龄为45-69岁，患者年龄平均为（53.2±2.1）岁，男性10例，女性7例，患者病程3个月-8年不等，平均病程为（4.2±0.8）年；对照组患者年龄为45-69岁，患者年龄平均为（53.5±2.4）岁，男性9例，女性8例，患者病程3个月-8年不等，平均病程为（4.4±0.9）年。两组患者年龄、性别、病情比较无明显差异，P＞0.05。所有患者均知情且同意参与调查，本次研究通过医学伦理学会审批。 1.2一般方法 1.2.1对照组：患者予以硝苯地平缓释片10mg口服，一日三次，同时予以卡托普利片25mg口服，一日两次。患者治疗时间为一个月，饮食对服药无影响。 1.2.2观察组：患者予以硝苯地平缓释片10mg口服，一日三次，同时予以厄贝沙坦150mg口服，一日一次，饮食对服药无影响。治疗时间为一个月。 1.3观察指标 对两组患者治疗后舒张压、收缩压控制效果进行调查，舒张压低于90mmHg视为正常，收缩压低于140mmHg视为正常。 1.4数据统计 文中数据采用spss17.0软件进行处理，计数资料采用%表示，资料采用卡方检验，计量资料采用 ±S表示，资料采用t值检验，P＜0.05认为差异具有统计学意义。 2.结果 观察组患者治疗后舒张压水平平均为（91.2±5.6）mmHg，对照组患者治疗后舒张压水平平均为（97.3±3.4）mmHg；观察组患者治疗后收缩压水平平均为（135.6±5.3）mmHg，对照组患者治疗后收缩压水平平均为（141.2±4.8）mmHg，两组比较存在明显差异，P＜0.05，t值分别为3.83、3.22。 3.讨论 高血压患者需要终身服药控制病情发展，因此药物的选择将直接影响患者疾病的控制效果[1]。若患者血压控制不良很容易诱发其他并发症，例如冠心病、心肌梗死等等，威胁患者生命健康。 硝苯地平是一种二氢吡啶类钙离子拮抗剂，具有抑制Ca2+内流作用，能松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉,增加冠脉血流量，提高心肌对缺血的耐受性，同时能扩张周围小动脉，降低外周血管阻力，从而使血压下降。其能够在降压的同时维持心脏、脑、肾脏血流稳定，保持脏腑血液灌注，同时能够保证血糖正常代谢，不会影响患者内分泌[2]。硝苯地平同时还能够改善血管内皮细胞和心肌纤维的收缩功能，达到控制血压的目的。而且硝苯地平得不良反应一般较轻，初服者常见面部潮红，其次有心悸、窦性心动过速。个别有舌根麻木、口干、发汗、头痛、恶心、食欲不振等。 厄贝沙坦适用于原发性高血压和合并高血压的2型糖尿病肾病的治疗。是一种血管紧张素抑制剂，能够抑制AngI转化为AngⅡ，其不会对血管紧张素转换酶进行抑制，因此，在患者治疗的过程中不会出现咳嗽表现，安全性非常高[3-4]。厄贝沙坦治疗高血压通常建议的初始剂量和维持剂量为每日150mg，一般情况下，150mg每日1次比75mg每日能更好的控制住患者的血压变化，但针对进行血液透析的患者来说，药物初始剂量应减半，其他患者视情况而定。 在本次的调查结果中显示：观察组患者治疗后舒张压水平平均为（91.2±5.6）mmHg，患者治疗后收缩压水平平均为（135.6±5.3）mmHg，观察组患者血压控制水平明显好于对照组，证明了，硝苯地平联合厄贝沙坦能够有效控制血压。 总的来说，硝苯地平联合厄贝沙坦能够更好的治疗高血压患者疾病，抑制疾病恶性发展，效果理想，是临床高血压患者的较好选择。参考文献 [1]杨寿山. 硝苯地平联合厄贝沙坦片治疗原发性高血压临床疗效观察[J]. 中国社区医师(医学专业),2013,15（09）:56-57. [2]王亮,戴振华. 硝苯地平联合厄贝沙坦片与比索洛尔联合硝苯地平治疗原发性高血压临床分析[J]. 中国医药科学,2013,3（15）:81-82.
化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求.
附件6： 化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求 一、概述 依据《药品注册管理办法》及相关规定、《注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案》制定本要求。 化学药品注射剂由于潜在的风险度高，对其批准后的处方工艺的变更应更加重视，需要全面评估变更可能导致的对药品质量、安全性和有效性的影响。 化学药品注射剂上市后的处方工艺变更一般包括但不局限于以下情形： 处方变更：包括变更辅料种类；变更辅料用量；变更辅料来源、型号或级别；变更原料药来源。 工艺变更：包括变更药品生产工艺；变更药品生产设备；变更药品生产过程质量控制方法及限度。 这些变更可能因其影响程度不同，而对药物的安全有效性和质量情况产生不同的影响，因此需要根据变更的实际情况，进行相应的研究工作，以评估对产品质量的影响，从而保证上市产品的质量。 有关内容可参考《化学药品补充申请研究技术指导原则》等技术指导原则。 二、处方变更相关研究的一般要求 （一）辅料种类变更 注射剂中的辅料可分为以下几类：渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。变更辅料种类包括增加、替换或删除已批处方中的一种或几种辅料。辅料种类的变更对药物质量、安全性和有效性通常会产生较大的影响，需要进行较为全面的研究工作。 需要强调的是，辅料选用应遵循以下基本原则：（1）应采用符合注射用要求的辅料。（2）在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能少。（3）应尽可能采用常用的注射用辅料。 使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等，有批准文号的还应提供批准文号或进口注册证。 对于注射剂中有使用依据但尚无符合注射用标准的国产或进口辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准；且应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。对新开发辅料、首次应用于注射途径辅料，由于存在一定的安全性担忧，应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和/或文献资料，以保证该辅料使用的安全性。 （二）辅料用量变更
厄贝沙坦氢氯噻嗪片-R-1801-10立项调研报告(可编辑修改word版)
厄贝沙坦氢氯噻嗪片-R-1801-10 立项调研报告
目录 1.基本信息 (4) 1.1注册分类 (4) 1.2药品名称 (4) 1.3分子结构（厄贝沙坦） (4) 1.4分子结构（氢氯噻嗪） (4) 1.5BCS 分类 (4) 1.6剂型及规格（全球上市沙坦类） (5) 1.7适应症 (5) 1.8用法用量 (5) 2.药物特点与作用机理 (6) 3.不良反应 (6) 4.药动学参数 (6) 5.参比制剂选择 (7) 5.1品种国内外研发历史沿革与目前使用情况 (7) 5.1.1品种国内外上市状态 (7) 5.1.2国外使用情况（包括临床使用情况与销售情况） (7) 5.1.3美国食品药品管理局《经过治疗等效性评价批准的药品》（橙皮书） 和日本《医疗用医药品品质情报集》（橙皮书）参比制剂收载情况 (7) 5.1.4国内使用情况（包括临床使用情况与销售情况） (7) 5.2国内上市情况 (8) 5.2.1国内该品种批准规格、文号情况 (8) 5.2.2原研产品进口情况 (8) 5.2.3原研地产化产品上市情况 (8) 5.2.4国际公认的同种药物进口情况 (8) 5.2.5国际公认的同种药物地产化产品上市情况 (8) 5.3参比制剂选择结论 (8) 5.4其他需要说明的问题 (8) 6.国内已申报情况 (8) 7.知识产权分析 (8) 8.项目技术评估 (8) 8.1原料来源的可靠性与合法性 (8) 8.2制剂工艺及技术分析 (9) 8.3质量标准来源 (9) 9.市场前景 (9) 9.1抗血压总体市场 (9)
9.2市场状态 (9) 10.经济效益分析 (9) 10.1药学研究成本 (9) 10.1.1原辅料成本 (9) 10.1.1.1对照品 (10) 10.1.1.2参比制剂 (10) 10.1.1.3试剂耗材 (10) 10.1.1.4试验仪器及设备 (11) 10.2临床试验成本 (11) 10.2.1预BE (11) 10.2.2 BE (11) 10.3预算表 (11) 10.4年毛利润估算 (12) 11.研究计划 (12)
厄贝沙坦氢氯噻嗪片说明书介绍
厄贝沙坦氢氯噻嗪片说明书介绍 厄贝沙坦氢氯噻嗪片商品介绍 通用名：厄贝沙坦氢氯噻嗪片 生产厂家: 浙江华海药业股份有限公司 批准文号：国药准字H20058709 药品规格：75mg:6.25mg_20片 药品价格：￥40元 厄贝沙坦氢氯噻嗪片说明书 【通用名称】厄贝沙坦氢氯噻嗪片 【商品名称】厄贝沙坦氢氯噻嗪片(倍悦) 【英文名称】IrbesartanandHydrochlorothiazideTablets 【拼音全码】EBeiShaTanQingLvSaiQinPian(BeiYue) 【主要成份】厄贝沙坦氢氯噻嗪片(倍悦)为厄贝沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂。其组份为：每片含厄贝沙坦75mg，氢氯噻嗪6.25mg。
【性状】厄贝沙坦氢氯噻嗪片(倍悦)为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 【适应症/功能主治】用于治疗原发性高血压。该固定剂量复方用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。 【规格型号】20s 【用法用量】厄贝沙坦氢氯噻嗪片(倍悦)每日1次，空腹或进餐时使用，用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。推荐患者可。 【不良反应】厄贝沙坦常见不良反应为：头痛、眩晕、心悸等，偶有咳嗽，一般程度都是轻微的，呈一过性，多数患者继续服药都能耐受。罕有荨麻疹及血管神经性水肿发生。文献报道厄贝沙坦氢氯噻嗪片(倍悦)不良反应发生率大于1%的有：消化不良、胃灼热感、腹泻、骨骼肌疼痛、疲劳和上呼吸道感染，但与空白对照组比没有显著性差异。大于1%但低于对照组发生率的有腹痛、焦虑、神经质、胸痛、咽炎、恶心呕吐、皮疹、心动过速等。低血压和直立性低血压发生率约为0.4%。 【禁忌】对厄贝沙坦氢氯噻嗪片(倍悦)过敏者禁用。 【注意事项】1.不能用于血容量不足的患者(如服用大剂量利尿剂治疗的患者)，开始治疗前应纠正血容量不足和(或)钠的缺
制剂处方工艺小试研究流程
l、目的:建立制剂处方工艺小试研究流程,规范操作,能最终确定处方工艺,达到处方合理,工艺稳定。 2、适用范围:适用于固体制剂研究所制剂处方工艺研发项目的小试研究操作。 3、该流程有关责任:固体制剂研究所、质量部。 4、规程内容 4、1处方工艺研究前的准备工作 4、1、1 硬件设施的确认:确认实验与检验所需的仪器就是否到位,就是否需要购买。 4、1、2通过了解原料药的性质、辅料的性质选择适宜的原辅料,并确认就是否需要购买。 4、1、3 进行原辅料相容性试验,研究药物与辅料间及药物与药物间的相互作用。 4、1、4 文献查找,查找可参照的文献资料,为研究提供帮助,缩短小试研究的时间。 4、1、5初步质量研究:制定初步的质量标准,并对检测方法进行方法学验证,验证出合适的方法以便对样品进行检测。 4、2 处方及工艺研究 4.2.1 处方工艺设计:在前期对药物与辅料有关研究的基础上,根据剂型的特点,结合已掌握药物的理化性质与生物学性质,制定几种基本的处方工艺,以便开展筛选与优化。 4.2.2 制备样品:根据设计好的处方工艺进行样品制备。 4、2、3 处方工艺基本性能评价:根据剂型的特点,选择影响制剂质量的相关项目,进行制剂的基本性能考察。如果考察不合格,则需重新设计处方工艺。 4、2、4 影响因素试验:选择制剂基本项目考察合格的处方的样品进行影响因素
试验,考察其稳定性。对于稳定性不好的处方可进行相容性试验,去除或替换掉对主药稳定性影响较大的辅料,以达到稳定性的要求。若无法达到稳定性要求则需重新设计处方工艺。 4、3 部门内部评估 4、3、1 在基本已经确定了处方工艺的情况下,部门内部对其进行评估 4、3、2 评估结果为可行,则进行下面的工作,不可行则需重新设计处方工艺。 4、4 工艺放大与重现 4、4、1 对已确定的处方工艺进行放大试验,并最终能达到中试的要求,并对放大后的样品进行基本性能评价。 4、4、2 工艺重现性:为保证制剂质量的一致性,一般至少需要对连续三批样品的制备过程进行考察。 4、4、3 影响因素试验:放大后的样品同样需要进行影响因素试验,考察其稳定性,同时进行内包材的相容性试验,选择适宜的内包材。 4、4、4 质量研究:进行质量研究,以选择适宜的方法,并在中试开始前完成。4、5 小试评估:对小试研究的成果进行分析评估,各项指标就是否符合要求,符合则小试结研究束,不符合则需要重新设计处方工艺。 5、小试研究完成后及时撰写研发项目的阶段性报告,并备案。 6注意事项 6、1在进行小试研究时,必须初步确定中试的处方与工艺; 6、2 在进行小试研究时,研发人员必须进行清洁方法摸索,初步确定清洁设备所用的溶剂与清洁方法。 7简易流程图如下:
(完整版)厄贝沙坦氢氯噻嗪片-R-1801-10立项调研报告
厄贝沙坦氢氯噻嗪片-R-1801-10立项调研报告
目录 1.基本信息 (4) 1.1注册分类 (4) 1.2药品名称 (4) 1.3分子结构（厄贝沙坦） (4) 1.4分子结构（氢氯噻嗪） (4) 1.5BCS分类 (4) 1.6剂型及规格（全球上市沙坦类） (5) 1.7适应症 (5) 1.8用法用量 (5) 2.药物特点与作用机理 (6) 3.不良反应 (6) 4.药动学参数 (6) 5.参比制剂选择 (7) 5.1品种国内外研发历史沿革与目前使用情况 (7) 5.1.1品种国内外上市状态 (7) 5.1.2国外使用情况（包括临床使用情况与销售情况） (7) 5.1.3美国食品药品管理局《经过治疗等效性评价批准的药品》（橙皮书） 和日本《医疗用医药品品质情报集》（橙皮书）参比制剂收载情况 (8) 5.1.4国内使用情况（包括临床使用情况与销售情况） (8) 5.2国内上市情况 (8) 5.2.1国内该品种批准规格、文号情况 (8) 5.2.2原研产品进口情况 (8) 5.2.3原研地产化产品上市情况 (8) 5.2.4国际公认的同种药物进口情况 (8) 5.2.5国际公认的同种药物地产化产品上市情况 (8) 5.3参比制剂选择结论 (8) 5.4其他需要说明的问题 (8) 6.国内已申报情况 (9) 7.知识产权分析 (9) 8.项目技术评估 (9) 8.1原料来源的可靠性与合法性 (9) 8.2制剂工艺及技术分析 (9) 8.3质量标准来源 (9) 9.市场前景 (9) 9.1抗血压总体市场 (9) 9.2市场状态 (9)
10.经济效益分析 (9) 10.1药学研究成本 (9) 10.1.1原辅料成本 (9) 10.1.1.1对照品 (10) 10.1.1.2参比制剂 (10) 10.1.1.3试剂耗材 (10) 10.1.1.4试验仪器及设备 (11) 10.2临床试验成本 (11) 10.2.1预BE (11) 10.2.2BE (11) 10.3预算表 (11) 10.4年毛利润估算 (12) 11.研究计划 (12)
厄贝沙坦片药品说明书
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商品名：苏适、吉加、甘悦喜、格平、若朋、科苏等 英文名：Irbesartan Tablets 汉语拼音：Ebeishatan Pian 本品主要成分为厄贝沙坦，其化学名称为2-丁基-3-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-1,3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮。 【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 【药理作用】厄贝沙坦片(苏适)为血管紧张素Ⅱ(Angioten- sinⅡ，AngⅡ)受体阻断剂，能选择性阻断AT1受体，对AT1受体的阻断作用大于AT2受体8500 倍，通过选择性阻断AngⅡ与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，发挥降压作用。同时能降低肺毛细血管楔压，降低心脏前后负荷，增加心输出量，对心衰可产生有益的血流动力学效应，并可延迟左心室肥厚的发生，防止和逆转左室肥厚。厄贝沙坦片(苏适)有降低尿微球蛋白的作用，能扩张肾脏出球小动脉，能预防肾小球硬化，对高血压合并Ⅱ型糖尿病或肾功能损害的患者有保护作用。本品不抑制血管紧张素转化酶(ACE)、肾素及其他激素受体，也不抑制与血压调节和钠平衡有关的离子通道。 【适应证】高血压。 【用法与用量】厄贝沙坦片(苏适) 口服，推荐起始剂量为0.15g，qd。根据病情可增至0.3g，qd。可单独使用，也可与其他抗高血压药物合用，对重度高血压及药物增量后血压下降仍不理想时，可加用小剂量的利尿剂(如氢氯噻嗪类)或其他降压药物。 【药物不良反应】头痛、眩晕、心悸等。偶有咳嗽，罕有荨麻疹及血管神经性水肿。一般程度都是轻微的，呈一过性，多数患者继续服药都能耐受。 【禁忌证】妊娠和哺乳期妇女及对本品成分过敏者禁用。 【注意事项】①开始治疗前应纠正血容量不足或钠的缺失。②肾素?血管紧张素?醛固酮系统功能受抑制，别敏感的患者可能产生肾功能变化，肾功能不全的患者可能需要减少本品的剂量，并且要注意血尿素氮、血清肌酐和血钾的变化。③过量服用本品后可出现低血压、心动过速或心动过缓，应采用催吐、洗胃及支持疗法。本品不能通过血液透析被排出体外。④本品与氢氯噻嗪、地高辛、华法林、硝苯吡啶之间无明显的相互作用，但与利尿剂合用应注意血容量不足或因低钠引起的低血压。与保钾利尿剂(如氨苯喋啶等)合用时，应避免血钾升高。与洋地黄类药如地高辛、B-阻滞剂如阿替洛尔，钙拮抗剂如硝苯地平等合用不影响相互的药代动力学。⑤肝功能不全，轻、中度肾功能不全及老年患者使用本品时不需调节剂量。 ⑥尚没有小于18岁患者用药安全性资料o 【临床评价】2000年3月一2001年1月，中国医学科学院阜外心血管病医院、解放军总医院等4 家医院共同完成的为期6个月(24周)的长期多中心开放性研究，评估本品治疗中国人轻、中度原发性高血压的疗效、安全性和耐受性。治疗组49 例，予厄贝沙坦150?300mg dˉl，安慰剂组56例，服药24周后，厄贝沙坦治疗组总有效率为89.8％(44／49)，显效率83.7％(4l／49)，有效率6.1％(3／49)。服药12周以后各
安博诺(厄贝沙坦氢氯噻嗪片)
安博诺(厄贝沙坦氢氯噻嗪片) 【药品名称】 商品名称：安博诺 通用名称：厄贝沙坦氢氯噻嗪片 英文名称：Irbesartan and Hydrochlorothiazide T ablets 【成份】 本品为厄贝沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂。其组份为：每片含厄贝沙坦150mg，氢氯噻嗪12.5mg。 【适应症】 用于治疗原发性高血压。该固定剂量复方用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。 【用法用量】 常用的本品起始剂量和维持剂量是每日一次，每次一片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(40mg+12.4mg)。对反应不足的患者，剂量可增加至每日一次，每次两片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(40mg+12.4mg)，且此剂量为每日最大服用剂量。通常，在开始治疗3周内获得抗高血压效果。 【不良反应】 厄贝沙坦常见不良反应为：头痛、眩晕、心悸等，偶有咳嗽，一般程度都是轻微的，呈一过性，多数患者继续服药都能耐受。罕有荨麻疹及血管神经性水肿发生。文献报道本品不良反应发生率大于1%的有：消化不良、胃灼热感、腹泻、骨骼肌疼痛、疲劳和上呼吸道感染，但与空白对照组比没有显著性差异。大于1%但低于对照组发生率的有腹痛、焦虑、神经质、胸痛、咽炎、恶心呕吐、皮疹、心动过速等。低血压和直立性低血压发生率约为0.4%。
【禁忌】 对本品过敏者禁用。 【注意事项】 1.不能用于血容量不足的患者(如服用大剂量利尿剂治疗的患者)，开始治疗前应纠正血容量不足和(或)钠的缺失。 2.肾功能不全的患者可能需要减少本品的剂量。并且要注意血尿素氮、血清肌酐和血钾的变化。作为肾素-血管紧张素-醛固酮抑制的结果，个别敏感的患者可能产生肾功能变化。对严重肾功能不全(肌酐清除率≤30Ml/min)或肝功能不全的患者不推荐使用本品。 3.肝功能不全、老年患者使用本品时不需调节剂量。 4.厄贝沙坦不能通过血液透析被排出体外。 5.本品可以和其它抗高血压药物联合服用。 【药物相互作用】 1.本品与利尿剂合用时应注意血容量不足或因低钠可引起低血压。与保钾利尿剂(如氨苯喋啶等)合用时，应避免血钾升高。 2.本品与华法令之间无明显的相互作用。 3.与洋地黄类药如地高辛、β-阻滞剂如阿替洛尔、钙拮抗剂如硝苯吡啶等合用不影响相互的药代动力学。 【药理作用】 厄贝沙坦氢氯噻嗪复合制剂中的氢氯噻嗪可引起交感神经系统和肾素-血管紧张素系统激活，对抗降压作用，并降低血钾水平。而厄贝沙坦能够抵消由利尿剂诱发的代偿机制，从而加强利尿剂的降压效果，同时还能选择性阻断AT1亚型受体发挥降压作用。另外，厄贝沙坦能够减弱氢氯噻嗪诱发的血清尿酸升高和血钾降低。厄贝沙坦氢氯噻嗪(r)能有效降低轻、中或
制剂处方工艺小试研究流程
XXXX药业有限公司 l、目的：建立制剂处方工艺小试研究流程，规范操作，能最终确定处方工艺，达到处方合理，工艺稳定。 2、适用范围：适用于固体制剂研究所制剂处方工艺研发项目的小试研究操作。 3、该流程有关责任：固体制剂研究所、质量部。 4、规程内容 4.1处方工艺研究前的准备工作 4.1.1 硬件设施的确认：确认实验和检验所需的仪器是否到位，是否需要购买。 4.1.2通过了解原料药的性质、辅料的性质选择适宜的原辅料，并确认是否需要购买。 4.1.3 进行原辅料相容性试验，研究药物与辅料间及药物与药物间的相互作用。 4.1.4 文献查找，查找可参照的文献资料，为研究提供帮助，缩短小试研究的时间。 4.1.5初步质量研究：制定初步的质量标准，并对检测方法进行方法学验证，验证出合适的方法以便对样品进行检测。 4.2 处方及工艺研究 4.2.1 处方工艺设计：在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点，结合已掌握药物的理化性质和生物学性质，制定几种基本的处方工艺，以便开展筛选和优化。 4.2.2 制备样品：根据设计好的处方工艺进行样品制备。 4.2.3 处方工艺基本性能评价:根据剂型的特点，选择影响制剂质量的相关项目，进行制剂的基本性能考察。如果考察不合格，则需重新设计处方工艺。 4.2.4 影响因素试验：选择制剂基本项目考察合格的处方的样品进行影响因素试验，考察其稳定性。对于稳定性不好的处方可进行相容性试验，去除或替换掉对主药稳定性影响较大的辅料，以达到稳定性的要求。若无法达到稳定性要求 .1
则需重新设计处方工艺。 4.3 部门内部评估 4.3.1 在基本已经确定了处方工艺的情况下，部门内部对其进行评估 4.3.2 评估结果为可行，则进行下面的工作，不可行则需重新设计处方工艺。 4.4 工艺放大和重现 4.4.1 对已确定的处方工艺进行放大试验，并最终能达到中试的要求，并对放大后的样品进行基本性能评价。 4.4.2 工艺重现性：为保证制剂质量的一致性，一般至少需要对连续三批样品的制备过程进行考察。 4.4.3 影响因素试验：放大后的样品同样需要进行影响因素试验，考察其稳定性，同时进行内包材的相容性试验，选择适宜的内包材。 4.4.4 质量研究：进行质量研究，以选择适宜的方法，并在中试开始前完成。 4.5 小试评估：对小试研究的成果进行分析评估，各项指标是否符合要求，符合则小试结研究束，不符合则需要重新设计处方工艺。 5、小试研究完成后及时撰写研发项目的阶段性报告，并备案。 6注意事项 6.1在进行小试研究时，必须初步确定中试的处方和工艺； 6.2 在进行小试研究时，研发人员必须进行清洁方法摸索，初步确定清洁设备所用的溶剂和清洁方法。 7简易流程图如下：
厄贝沙坦氢氯噻嗪片(依伦平)的说明书
厄贝沙坦氢氯噻嗪片(依伦平)的说明书 面对心脑血管疾病，许多子女都不知道到底应该怎样给老人进行治疗，去医院输液进行血管的清理是个好办法，但是输液终究是对人体有害的。那么，药物治疗就成为最好的一种办法了，心脑血管疾病在老年病中是非常常见的一种，而且给老年人的身体健康造成了很大的威胁。最近推出了一种叫做厄贝沙坦氢氯噻嗪片(依伦平)的药物，在治疗心脑血管疾病上有着突出的功效。 【药品名称】 通用名称：厄贝沙坦氢氯噻嗪片 商品名称：厄贝沙坦氢氯噻嗪片(依伦平) 拼音全码：EBeiShaTanQingLvSaiQinPian(YiLunPing) 【适应症/功能主治】用于治疗原发性高血压。该固定剂量复方用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。 【规格型号】(150mg:12.5mg)*7s
【用法用量】本品每日1次，空腹或进餐时使用，用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。推荐患者可 【禁忌】对本品过敏者禁用。 【注意事项】不能用于血容量不足的患者（如服用大剂量利尿剂治疗的患者），开始治疗前应纠正血容量不足和(或)钠的缺失。 2.肾功能不全的患者可能需要减少本品的剂量。并且要注意血尿素氮、血清肌酐和血钾的变化。作为肾素-血管紧张素-醛固酮抑制的结果，个别敏感的患者可能产生肾功能变化。对严重肾功能不全（肌酐清除率≤30Ml/min）或肝功能不全的患者不推荐使用本品。 3.肝功能不全、老年患者使用本品时不需调节剂量。 4.厄贝沙坦不能通过血液透析被排出体外。5本品可以和其它抗高血压药物联合服用。 【有效期】18 月 【批准文号】国药准字H20057227 【生产企业】南京正大天晴制药有限公司
2020年厄贝沙坦片市场调查报告
厄贝沙坦片市场调查报告 自新中国成立以来，尤其是改革开放之后，我国的经济水平得到了长足发展，人们的生活水平不断提高。与此同时，人们的生活习惯也悄然随之变化。日益富裕的生活和不良的生活习惯使得以往少见疾病逐渐的困扰着我们的生活，尤其是经济发达地区的居民。 降压类药物基本情况 降压药物主要分为五大类：利尿剂（氢氯噻嗪）；钙离子拮抗剂CCB（硝苯地平、苯磺酸氨氯地平、非洛地平）；ACEI（卡托普利）；ARB（沙坦类）；β阻滞剂（美托洛尔、阿替洛尔）;其他有直接血管扩张剂（常药降压片）；a1受体阻断剂（哌唑嗪、特拉唑嗪）等，要结合患者具体的自身机体情况选择。降压药的共同作用就是降低血压，但不同类别降压药因降压机制不同而各有其侧重点，这些侧重点正是医生为不同病情患者选择不同降压药的依据。 1）噻嗪类利尿剂（如氢氯噻嗪）降低收缩压的作用优于舒张压，更适用于老年单纯收缩期高血压的患者或有心衰表现的患者，应用中要注意避免血钾过低，同时如果您有高尿酸血症或痛风情况，请务必告知您的医生，避免使用这类药物。2）β受体阻滞剂适用于高血压伴有心绞痛、心肌梗死、心衰、快速心率失常、青光眼和怀孕的患者，但如果您有哮喘或周围血管病则不要使用该类药
物。同时该类药物还会影响糖脂代谢，可增加糖尿病发病风险。3）ACEI类药物更适用于有胰岛素抵抗、糖尿病、左心功能不全、心力衰竭、心肌梗死的患者，同时，ACEI、ARB有利于防止肾病进展，但不可用于孕妇。4）长效CCB（如“拜新同”）有较好的防止脑卒中、血管性痴呆和抗动脉粥样硬化作用，对糖脂及电解质代谢无影响。5）α受体阻滞剂（前面没提到，但也较为重要） 厄贝沙坦片药理作用 厄贝沙坦是一种有效的、口服活性的选择性血管紧张素-Ⅱ受体(AT1亚型)拮抗剂。不管血管紧张素-Ⅱ的或合成途径如何，它应该能阻断所有由AT1受体介导的血管紧张素-Ⅱ的作用。其对血管紧张素-Ⅱ受体(AT1)选择性拮抗作用导致了血浆肾素和血管紧张素-Ⅱ水平的升高和血浆醛固酮水平的降低。给予无电解质紊乱的患者单独使用推荐剂量的厄贝沙坦时，血清钾不会受到明显影响。厄贝沙坦不抑制血管紧张素转换酶(ACE激肽酶Ⅱ)，在该酶的作用下能生成血管紧张素-Ⅱ，也能将缓激肽降解为非活性代谢物。厄贝沙坦的活性不需要代谢激活。 在使用与临床相关剂量时没有异常的机体或靶器官毒性作用的证据。在临床前安全性研究中，高剂量(鼠使用剂量为≥250mg/kg /日：恒河猴使用剂量为≥100mg/kg/日)的厄贝沙坦导致了红细胞参
厄贝沙坦氢氯噻嗪片说明书
亲爱的朋友，很高兴能在此相遇！欢迎您阅读文档厄贝沙坦氢氯噻嗪片说明书，这篇文档是由我们精心收集整理的新文档。相信您通过阅读这篇文档，一定会有所收获。假若亲能将此文档收藏或者转发，将是我们莫大的荣幸，更是我们继续前行的动力。 厄贝沙坦氢氯噻嗪片说明书 厄贝沙坦氢氯噻嗪片(倍悦)用于治疗原发性高血压。该固定剂量复方用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。下面是我们整理的，欢迎阅读。 厄贝沙坦氢氯噻嗪片商品介绍 通用名：厄贝沙坦氢氯噻嗪片 生产厂家:浙江华海药业股份有限公司 批准文号：国药准字Hxx8709 药品规格：75mg:6.25mg*20片 药品价格：￥40元 【通用名称】厄贝沙坦氢氯噻嗪片 【商品名称】厄贝沙坦氢氯噻嗪片(倍悦) 【英文名称】IrbesartanandHydrochlorothiazideTablets 【拼音全码】EBeiShaTanQingLvSaiQinPian(BeiYue) 【主要成份】厄贝沙坦氢氯噻嗪片(倍悦)为厄贝沙坦和氢氯
噻嗪的复方制剂。其组份为：每片含厄贝沙坦75mg，氢氯噻嗪6.25mg。 【性状】厄贝沙坦氢氯噻嗪片(倍悦)为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 【适应症/功能主治】用于治疗原发性高血压。该固定剂量复方用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。 【规格型号】20s 【用法用量】厄贝沙坦氢氯噻嗪片(倍悦)每日1次，空腹或进餐时使用，用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。推荐患者可。 【不良反应】厄贝沙坦常见不良反应为：头痛、眩晕、心悸等，偶有咳嗽，一般程度都是轻微的，呈一过性，多数患者继续服药都能耐受。罕有荨麻疹及血管神经性水肿发生。文献报道厄贝沙坦氢氯噻嗪片(倍悦)不良反应发生率大于1%的有：消化不良、胃灼热感、腹泻、骨骼肌疼痛、疲劳和上呼吸道感染，但与空白对照组比没有显著性差异。大于1%但低于对照组发生率的有腹痛、焦虑、神经质、胸痛、咽炎、恶心呕吐、皮疹、心动过速等。低血压和直立性低血压发生率约为0.4%。 【禁忌】对厄贝沙坦氢氯噻嗪片(倍悦)过敏者禁用。
化学药物制剂处方及工艺研究
化学药物制剂处方及工艺研究 化学药物制剂处方及工艺具有重要性、必要性以及特殊性，而对其管理是保证其特点为患者带来福音的先决条件之一。所以，通过对化学药物制剂处方工艺的研发现状进行了解，并且发现其中存在处方工艺缺乏详细备案数据、忽略成本等问题，并结合当前的药物行业发展现状，建立信息反馈机制，健全相关法律制度，是实现对药物进行有效管理的重要依据。 标签：化学药物制剂；处方工艺；管理 [Abstract] The formulation and technology of chemicals are important，essential and special，and the management of it is one of the preconditions of ensuring their features and bringing the gospel to patients，therefore，mastering the research status of formulation and technology of chemicals，finding out the issues of lack of detailed record data and neglecting cost in the formulation and technology，establishing the information feedback mechanism combined with the development status in the medicine industry and improving the related legal system are the important basis for realizing the effective management of drugs. [Key words] Formulation of chemicals；Technology of prescriptions；Management 随着制药行业的飞速发展，国内的药品制剂技术、药品管理水平等方面也在不断的发展与提高。而保证化学药物制剂疗效的前提是化学药物制剂的处方及工艺具有科学性和有效性，所以，在对药物制剂进行有效管理时，应该从化学药物制剂处方及工艺方面着手。对药物制剂的处方、工艺参数进行有效管理，是实现药物产业化的重要保障。从化学药物制剂处方及工艺的研发过程以及研发理念等方面进行综合分析，并针对其中存在的问题进行研究与探讨，是药物制剂管理的发展方向之一。 1 化学药物制剂处方工艺的现状 化学药物制剂处方工艺的发展进程是中国制药行业的核心内容之一，而且也是化学药物制剂生产的主要依据。随着新技术、新设备的研发与投入使用，化学药物制剂处方工艺愈加的完善，但是在实际的研发过程中，化学药物制剂处方工艺的设计理念并没有考虑研发成本，而且也没有对某一处方的详细数据进行备案[1]。例如口服固体制剂，其目前的药物制剂处方工艺在辅料、主药等方面比较重视，但是对于裂片、粘冲、弹片等现象并没有找到合理的解决措施，所以，化学药物制剂处方工艺还处在成长阶段。药物制剂质量标准、新型制剂产业化以及药物对患者的治疗效果都是影响药物制剂管理的因素之一，中国对药物产业化的审批工作比较繁琐，所以制药企业在制定化学药物制剂处方及工艺时，会为缩短审批时间，在辅料使用、压片等方面进行简化。监管部门对化学药物制剂处方及工艺并不能起到有效管理作用，而且也因此而影响了企业对上市药品进行工艺创
注射剂剂处方工艺研究信息汇总模板
注射剂处方工艺研究信息汇总模板 一、品种概述 1.1同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型规格和适用症。 1.2 申报品种获批上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。 1.3简述变更事项 简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未批准原因。 二、立题合理性 根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究结果，对该化合物，剂型变更处方工艺的立题合理性进行自我评价。 三、变更内容及理由 3.1 处方变更 以文字或列表方式说明变更前后处方组成，主要变化及原因。列表方式如下：范例： 以文字或列表方式说明变更前后生产工艺，主要变化（包括批量，设备，工艺参数等的变化）及原因。列表方式如下： 范例： 3.3 关联变更
说明关联变更的具体事项和理由。 四、变更研究 4.1 变更的合理性评价和风险分析 根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析，分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性。 4.2 处方变更研究 4.2.1 原料药的主要理化性质 提供原料的供应商、批准文号、质量标准，说明原料的来源和质量控制是否变更。 简述处方工艺变更相关的原料药的主要理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH值等），分析对制剂生产过程和质量控制的影响。 4.2.2 辅料的来源、级别、质量标准 提供辅料的来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料的详细信息，对于特殊的辅料应说明安全应用限度及其依据。 4.2.3 处方筛选研究 结合变更情况和原研产品处方，简述处方的研究开发过程和确定依据， 包括辅料种类和用量的筛选工作。 4.3 工艺变更研究 4.3.1 生产工艺 完整描述变更后的生产工艺。 4.3.2 工艺筛选研究 结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出关键的工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。 4.3.3 生产工艺验证和灭菌工艺验证 结合生产工艺变更情况，简述生产工艺验证情况小结。如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更部分进行研究验证，如果涉及的生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。 结合灭菌工艺变更情况，简述灭菌工艺验证情况小结。 范例：
注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板
注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板 一、品种概述 1.1 同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型、规格和适应症。 1.2申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期、包材，以及最近一次再注册的情况等内容。 1.3 简述变更事项 简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。 二、立题合理性 根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。 三、变更内容及变更理由 3.1 处方变更 以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，主要变化及原因。 范例： 以文字或列表方式说明变更前生产工艺、变更后生产工艺，主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及原因。 范例： 3.3 关联变更 说明关联变更的具体事项和理由。 四、变更研究 4.1 变更的合理性评价和风险分析 根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的
原则对变更内容进行风险分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。 4.2 处方变更研究 4.2.1 原料药 提供原料药的供应商、批准文号、质量标准，说明原料药的来源和质量控制是否变更。 简述与注射剂处方工艺变更相关的原料药的理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH值等）等，分析对注射剂生产过程控制和质量控制的影响。 4.2.2 辅料 提供辅料来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料信息。 对于特殊辅料，应简述安全应用限度和相关依据。 4.2.3 处方筛选研究 结合变更情况和原研产品处方，简述处方的研究开发过程和确定依据，包括辅料种类和用量的筛选工作等。 4.3 工艺变更研究 4.3.1 生产工艺 完整描述变更后的生产工艺。 4.3.2 工艺筛选研究 结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出相应的关键工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。 结合生产工艺变更情况，简述生产工艺验证情况小结。如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。 结合灭菌工艺变更情况，简述灭菌工艺验证情况小结。 范例：本品采用XXX灭菌柜，灭菌工艺为XXX，灭菌工艺验证包括空载热分布、满载热分布、热穿透、生物指示剂试验。验证采用的样品为XXX，规格XXX，采用XXX包装，装载方式为XXX，共设置XXX个温度探头，分布位置为XXX。空载热分布试验结果显示冷点为XXX，热点为XXX，温度波动为XXX，各点与平均温度的差最高为XXX，符合XXX的要求。满载热分布试验结果显示冷点为XXX，热点为XXX，温度波动为XXX，各点与平均温度的差最高为XXX，