脆性组氨酸三联体基因和胃癌关系的研究进展
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肝细胞肝癌中脆性组氨酸三联体和p21蛋白的表达及意义
△郑州大学第一附属医院肝胆外科肝细胞肝癌中脆性组氨酸三联体和ｐ２１蛋白的表达及意义 河南省安阳地区医院普外科（安阳４５５０００） 赵守魁 范正军△ 王艳瑛△ 摘 要 目的：探讨肝细胞癌（ＨＣＣ）组织中脆性组氨酸三联体（ＦＨＩＴ） 蛋白和ｐ２１蛋白的表达及临床意义。方法：用Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ方法检测３６例ＨＣＣ、３２例癌旁和１４例正常肝组织中ＦＨＩＴ蛋白和ｐ２１蛋白的表达，并结合临床病理指标进行分析。结果：ＦＨＩＴ蛋白在ＨＣＣ中的表 达（０．９３４±０．６２２）低于癌旁（２．２９８±１．０５０）和正常对照组（２．４５７±０．９５８），差异有统计学意义（Ｐ ＜０．０１）；ｐ ２１蛋白在ＨＣＣ中的表达（２．６０４±０．３１６）高于癌旁（１．２４１±０．５４７）和正常对照组（１．０５６±０．１８６ ），差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。在高、中、低分化ＨＣＣ中ＦＨＩＴ蛋白表达逐渐减低；而ｐ２１蛋白在上述组织中表达逐渐增强， 差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。门静脉癌栓组中ＦＨＩＴ表达低于无门静脉癌栓组；ｐ ２１在门静脉癌栓组中表达增高，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。在ＨＣＣ中ＦＨＩＴ和ｐ２１的表达呈负相关（ ｒ＝－０．３２９，Ｐ＝０．０２７）。结论：ＦＨＩＴ的低表达与ｐ２１高表达和ＨＣＣ的病理分型和侵袭转移有关，ＦＨＩＴ基因的突变或缺失可能通过上调ｐ２１基因的转录而导致恶性肿瘤的发生。 主题词 癌，肝细胞 基因表达调控，肿瘤 原癌基因Ｐ２１蛋白 ＠脆性组氨酸三联体 【中图分类号】 Ｒ７３５．７ 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 １ ０００－７３７７（２０１２）０８－０９４９－０４Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ＦＨＩＴ ｐ ｒｏｔｅｉｎ ａｎｄｐ２１ ｐ ｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａＴｈｅ Ａｎｙａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｈｅｎａｎ（Ａｎｙａｎｇ ４５５０００）Ｚｈａｏ Ｓｈｏｕｋｕｉ Ｆａｎ Ｚｈｅｎｇｊｕｎ Ｗａｎｇ ＹａｎｙｉｎｇＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｆｒａｇ ｉｌｅ ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ ｔｒｉａｄ，（ＦＨＩＴ）ｐ ｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｐ２１ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＦＨＩＴ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｐ２１ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ３６ｏｆ ＨＣＣ，３２ｐａｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ １４ｎｏｒｍａｌ ｌｉｖｅｒ ｔｉｓｓｕｅｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ，ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅ－ｓｕｌｔ ｗａｓ ａｎａｌｙｚｅｄ ｃｏｍｂｉｎｅ ｔｈｅ ｃｌｉｎｃｏｐａｔｈｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｄｉｃｅｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅ ｅｘｐ ｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＦＨＩＴ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ＨＣＣ（０．９３４±０．６２２）ｗａｓ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ｐａｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｉｓｓｕｅｓ（２．２９８±１．０５０）ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ｃｏｍｐ ａｒｉｓｏｎ（２．４５７±０．９５８）（Ｐ＜０．０１）；Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐ２１ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ＨＣＣ（２．６０４±０．３１６）ｗａｓ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ｐ ａｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｉｓｓｕｅｓ（１．２４１±０．５４７）ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ｃｏｍｐ ａｒｉｓｏｎ（１．０５６±０．１８６）（Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＦＨＩＴ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｈｉｇｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｍｏｄｅｒａｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｗ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｗａｓ ｇｒａｄｕａｌｌｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ；Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐ２１ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ａｂｏｖｅ－ｍｅｎｔｉｏｎｅｄ ｔｉｓｓｕｅ ｗａｓ ｇｒａｄｕａｌｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ．Ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ａｌｌ ｈａｄ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ（Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆＦＨＩＴ ｐｒｏｔｅｉｎ ｗｉｔｈ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｅｍｂｏｌｕｓ ｏｆ ｐｏｒｔａｌ ｖｅｉｎ ｉｓ ｏｂｖｉｏｕｓｌｙ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｏｓｅ ｗｉｔｈｏｕｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｅｍｂｏｌｕｓ ｏｆｐｏｒｔａｌ ｖｅｉｎ；Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐ ２１ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ａｂｏｖｅ－ｍｅｎｔｉｏｎｅｄ ｔｉｓｓｕｅ ｗａｓ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ，ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｈａｄ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ（Ｐ＜０．０５）．Ｎｅｇ ａｔｉｖｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗａｓ ｆｏｕｎｄ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅ ｏｆ ＦＨＩＴ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｐ２１ｐ ｒｏｔｅｉｎ（ｒ＝－０．３２９，Ｐ＝０．０２７）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ ｌｏｗ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＦＨＩＴ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｈｉｇｈ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐ２１ｐｒｏｔｅｉｎｗａｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｙｐｅ，ｉｎｆｅｓｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｔｈｅ ｃａｔａｓｔｒｏｐ ｈｅ ｏｒ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ＦＨＩＴ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｅａｄ ｔｏｔｈｅ ｈａｐｐｅｎｉｎｇ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｕｒ ｔｈｒｏｕｇｈ ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅ ｐ２１．ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇ ｅｎｅ ｐｒｏ－ｔｅｉｎｓ ｐ２１（ｒａｓ） ＠Ｆｒａｇ ｉｌｅ ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ ｔｒｉａｄ 肝癌的发生是一个多因素、多步骤的过程，原癌基因的激活、抑癌基因的失活和肿瘤细胞凋亡抑制发挥９ ４９陕西医学杂志２０１２年８月第４１卷第８期
胃癌的多种相关基因
胃癌的多种相关基因 研究发现胃癌与基因有些密切的关系，胃癌患者体内的某些特定基因与正常人的基因出现了不同的变化，★西安国医肿瘤医院★分析认为这些基因可能是导致胃癌的真正元凶。 核黏蛋白是胃黏液的主要组成成分，可由多种上皮细胞合成，直接或以膜包颗粒的形式分泌至细胞外，主要起保护细胞，参与细胞间黏附和免疫识别的作用。目前，已成功分离并鉴定出12种编码人类核黏蛋白的基因(MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC6-8、MUC11-12、MUC13)。Ho 检测正常、肠化生及胃癌的胃黏膜细胞黏蛋白基因表达情况，发现正常胃黏膜表达MUC1、MUC5、MUC6黏蛋白，肠化生胃黏膜表达MUC2和MUC3黏蛋白，而胃癌组织中则有MUC3、MUC4黏蛋白基因的高表达和MUC5、MUC6的低表达。提示胃黏膜癌变过程中黏蛋白基因的表达变化，可作为一项监测胃黏膜病变发展的指标。 研究人员检测了MUC1基因核心蛋白的表达，结果为正常胃黏膜均有MUC1基因的表达(100%)，而肠化生为75.9%，胃癌为63.0%，这些结果可能预示MUC1基因在人胃黏膜向肠化生病变、胃癌的演进中的表达率是减少的。MUC6基因的检测表明，正常胃黏膜(100%)，而肠化生(138%)，异型增生(70%)，胃癌为(7%)，可能提示MUC6基因在胃黏膜的癌变过程中是下调衷达的，尤其是在肠化生和胃癌组织中更明显。 应用免疫组织化学sP法对正常胃黏膜、肠化生、不典型增生、囊性扩张黏膜以及胃癌组织中MUC5AC核黏蛋白的表达进行检测发现，正常胃黏膜的浅表1/3范围内广泛分布MUC5AC核黏蛋白(100%)，而肠上皮化生、不典型增生、囊性扩张黏膜和胃癌组织中的阳性率分别为29.6%、100%、83.3%、40.0%，这一结果提示MUC5AC基因在胃黏膜的癌变过程中（正常胃黏膜—肠上皮化生—异型增生—胃癌）是下调表达的，正常黏蛋白基因表达的大量丢失，与胃癌发生可能相关，至少提示胃癌的恶变过程中涉及黏蛋白的基因的分子改变。总之，在胃癌的发生发展过程中，MUC基因表达异常有三种，第一种为正常核黏蛋白基因表达的丧失，第二种为某些核黏蛋白基因表达的异常增强，第三种为表达了在相应正常胃黏膜中不表达的核黏蛋白基因。
靶向治疗胃癌药物有哪些
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率居消化道肿瘤的首位，每年约有17万人死于胃癌，是一种严重威胁人民身体健康的疾病。发现胃癌应该及时治疗，而靶向治疗是近些年比较常见的一种，那么靶向治疗胃癌的药物有哪些呢？ 胃癌由于早期症状不明显，多数患者在发现病情的时候都是中晚期，治疗效果不理想，即使手术治疗，也很容易复发，而且胃癌晚期，有些患者根本不能手术治疗，而放疗同属于局部治疗，无法杀伤游离在外的癌细胞，且具有一定的副作用，化疗虽然是晚期常见的治疗方法，但是由于副作用太大，使晚期本来虚弱的身体更佳虚弱，因此不少患者把治疗方向寄托在靶向治疗上。 靶向治疗是利用癌细胞特有而正常细胞没有的分子结构作为药物作用靶点进行治疗，称为靶向治疗，靶向治疗的药物也是比较多见的，如5-氟尿嘧啶，替加氟，丝裂霉素，阿霉素，顺铂或卡铂，亚硝脲类，足叶乙甙等。具体使用哪一种，这是医生根据患者的具体情况选择的。 专家介绍，不少靶向药物确有一定的效果，能缩小肿瘤，延长患者的生存期。但是靶向治疗有一定的副作用，且易耐药，建议治疗的时候及时配合对症的中医药，能起到增效减毒的作用，提高治疗效果。 对于胃癌中晚期的患者来说，除了西医治疗，中医药作为传统的治疗方法也发挥着重要的作用，中医采用天然的中草药，比较温和，不会对患者身体造成伤害，反而能有效提高患者的免疫力和抵抗力，使患者能抵抗癌肿的发展，从而控制病情的发展，提高患者的生存质量，延长患者的生存期。 特别是近些年，随着中医药的不断发展，中医在肿瘤上的作用越来越明显，受到患者和医生的重视。特别是那些年龄大，体质弱的患者，或者是晚期已经出现转移的患者，更加适合通过中医来治疗。 临床上，在中医治癌领域，三联平衡疗法具有不错的患者口碑，治疗效果不仅得到了患者及家属的认可；更是誉享国际，得到了国内外诸多知名肿瘤专家的称赞。该疗法是由出身于中医世家，拥有三十余载临床抗癌实战经验的袁希福教授，创立的中医药疗法。 该疗法注重从患者整体入手，采用天然中草药，通过对不同病人，病因病机的辩证治疗，起到“培元固本”“化痰散结”“排毒减毒”的功效，从而减轻病人痛苦，延长病人生命的效果。使很多被判死刑的患者依然获得了较长时间的生存期。 以上就是关于靶向治疗的介绍，通过上述介绍希望对大家有帮助，临床上治疗靶向的药物也是比较多的，但是毕竟靶向治疗会产生一系列的副作用，需要及时配合中药进行治疗，以减轻副作用，提高治疗效果。
胃癌细胞凋亡相关基因
胃癌细胞凋亡基因 西安国医肿瘤医院研究人员通过大量的研究分析发现，胃癌细胞凋亡是有相关基因控制的，目前发现的有以下三个基因：bcl-2基因、Bax和Fas/FasL。下面来详细介绍： 1.bcl-2基因 bcl-2基因编码26kD的膜蛋白，是第一个被确认有抑制凋亡作用的基因。bcl-2基因激活、过表达可抑制细胞凋亡，从而使细胞增殖和凋亡不平衡，而且会使具有遗传改变又得不到修复的细胞免于死亡而进入细胞循环，多种遗传成分改变可导致肿瘤的发生。因此，bcl-2在肿瘤发生发展中起着重要的作用。 乳腺癌中，高表达的Bcl-2与乳腺癌细胞凋亡指数呈负相关，而且与有丝分裂指数呈正相关，提示在细胞增殖活跃期，Hcl-2阳性细胞凋亡减少，即Bcl-2过表达影响了细胞凋亡。Nakamum检测了肠型胃癌、胃腺瘤、肠化生及非化生胃黏膜，发现在肠化生中Bcl-2蛋白表达量最高(77.1%)，胃腺瘤(37.5%)和肠型胃癌(10.8%)中较低。 因而认为，Bcl-2蛋白的过表达主要是在胃癌的早期阶段起作用，使转化细胞逃避凋亡，以进一步积累其他基因的异常。Lauwers采用单克隆抗体124检测正常、伴有肠化生的萎缩性胃炎及异型增生胃黏膜，发现正常胃黏膜仅在胃小凹与腺体交接处增生的干细胞中有Bcl-2蛋白的微表达，而在肠化生黏膜的过增生区域及胃小凹表面分化不良的细胞中均可检测到Bcl-2，这些分化不良的细胞正是胃癌癌前病变的一个特征。 因此推测，胃黏膜受损后增生加快，导致一些分化不良的细胞出现，这些分化不良的细胞又因Bcl-2蛋白的过表达而逃避凋亡，呈现生长优势，细胞寿命延长，基因变异积累的机会增加，为进一步向恶性细胞转化提供了条件。 2.Bax Bax是第一个被分离到的Bcl-2家族成员之一，与Bcl-2的同源区主要集中在BH1和BH2区。Bax的功能与Bcl-2相对，可促进细胞的凋亡。Bax与Bcl-2在体内的表达呈部位互补形式。Bcl-2倾向于分布在生长细胞、增殖细胞，而Bax倾向于分布在终末分化细胞、退化细胞，在凋亡旺盛的细胞中表达更强。 国外Komatauin报道，在胃黏膜癌变的早期阶段，即已发生Bax的表达异常。
HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗
HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗 中国专家共识 执笔人：北京大学肿瘤医院沈琳教授 上海交通大学医学院瑞金医院张俊教授 审校人：南京八一医院秦叔逵教授 北京大学肿瘤医院季加孚教授 四川大学华西医院步宏教授
分子靶向治疗兴起为晚期胃癌治疗提供了新的选择，随机对照临床研究已证实，抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗在HER2过表达晚期胃癌中的疗效显著优于单纯化疗。由中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)、中国抗癌协会胃癌专业委员会( CACA-GC)和中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会出台HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗中国专家共识，共识对HER2阳性晚期胃癌接受曲妥珠单抗治疗的相关问题，包括HER2检测、曲妥珠单抗治疗流程及相关注意事项及不良反应等进行了阐述。 1、胃癌HER2表达状态评价 对拟接受益妥珠单抗治疗的胃癌患者，治疗前必须检测肿瘤HER2表达状态。胃癌组织HER2检测及判定应在具备标准HER2检测条件并具有良好内、外部质量控制的病理实验室，由具资质的实验室技术人员及病理科医生进行。胃癌HER2检测步骤、评价标准、病理报告及相关注意事项参照《胃
癌HER2检测指南》进行。 HER2检测方法主要包括免疫组化(IHC)及原位分子杂交( ISH)，后者包括荧光原位杂交( FISH)及双色银染原位杂交( DSISH)。相关检测需选用SFDA批准的试剂盒。 胃癌标本HER2表达状态评价 胃癌细胞存在较高的异质性，HER2表达多见于底侧膜或侧膜，呈“U”型特征性表达t与乳腺癌不同。因此乳腺癌HER2评分标准不适用于胃癌。经调整的胃癌标本HER2免疫组织化学检测结果判读有标准可依。 当IHC结果为2(+)时，需行原位杂交检测明确HER2基因扩增情况，以辅助判断肿瘤HER2状态。通过混合探针杂交HER2基因和17号染色体着丝粒（CEP17）,选择扩增程度最高的区域，连续计数20个肿瘤细胞核内HER2和CEP17信号数，通过其比值判断HER2基因扩增情况。 胃癌标本HER2检测流程
p53基因与胃癌的关系
ｐ５３基因与胃癌的关系 樊毓综述于燕妮审校 【关键词】胃癌；p53基因；突变；基因治疗 胃癌的发生发展是多基因参与、多步骤进行的过程，而p53基因突变作为一种重要抑癌基因失活方式，在其中发挥了重要作用。本文介绍了p53基因的结构和功能，并对胃癌中发现的p53基因突变类型、方式、与多种因素之间的关系以及针对p53进行肿瘤基因治疗等方面研究进展进行简要综述。 肿瘤的发生演变是多阶段和多基因参与的极为复杂的过程，原癌基因的激活和抑癌基因的失活与肿瘤的发生发展密切相关，p53基因的缺失或失活与50％人类肿瘤的发生发展相关[1]。研究发现，难治的肿瘤p53基因突变率较高，而相对容易治疗的肿瘤较少发生p53基因突变。因此p53基因的抑癌作用倍受研究者的关注，近年来一直为医学生物学研究的中心课题之一，并冠以”明星分子”的称谓。医学科技工作者期望从p53基因的研究中进一步探求癌症发生机理，寻找一条有效的抑癌途径。在短短的20多年里，对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变。 1 p53基因结构及生物学功能 1．1 p53基因的结构人类p53基因定位于染色体17号染色体短臂(17q13．1)，约20 Kb长，由11个外显子和10个内含子组成，其中第1个外显子不编码，其上游400 bp处有启动子p1，下游1 kb处有启动子p2，二者为转录起始点。正常的p53基因又称野生型p53基因(wt－p53)，其功能的改变或缺失与大量不同种类的人类肿瘤细胞有密切关系，同时还被认为是细胞应激的关键性调控分子之一，能整合各种不同的细胞危急事件的信号，通过转录或非转录途径对这些信号做出包括细胞生长抑制或凋亡在内的不同反应[2]，监视细胞基因组的完整性。 p53编码的蛋白质是由393个氨基酸组成的、与细胞分裂周期相关的蛋白质，分子量53 KD，称为p53蛋白。p53蛋白是一种半衰期短的核内磷酸化蛋白，含有3个主要功能区[3]：①N端酸性转录激活区，含转录激活域(1～70)和含5个PXXP重复序列的富脯氨酸(60～97)。p53作为转录因子的转录激活功能依赖于转录激活域。PXXP重复序列区为SH3结合域，，参与信号传导，p53的某些非转录激活依赖性功能与此有关[2]。PXXP重复序列的缺失还可使野生型p53的转录激活功能减弱，从而使其诱导细胞生长抑制和凋亡的功能下降。②序列特异性结合区(中央保守区)，即是p53与DNA相结合的区域，p53与DNA序列特异性地结合是p53行使抑癌功能的中心环节。p53蛋白有5个进化高度保守区，其中4个(Ill～V)位于中央保守区内,并且是肿瘤细胞最常发生突变的区域，含有6个突变热点，占已知p53错义突变的40％。③C端既是独立的功能区域，是一段能控制p53与特异序列DNA结合的调控区域。p53蛋白的C端存在一个四聚化功能域，由β片层和α螺旋共同形成二聚体，完整的四聚体即是该二聚体的二聚
胃癌常见三个致癌基因
胃癌常见三个致癌基因 西安国医肿瘤医院研究人员发现导致胃癌的癌基因是比较多的，但是绝大多数患者中有三种基因是最为常见的，它们是Met基因、Ras基因和c-myc基因。下面我们来详细介绍： 1.Met基因 Met基因编码190kD的跨膜糖蛋白，属酪氨酸激酶生长因子受体家族成员，间质起源的细胞（成纤维细胞、平滑肌细胞）产生的肝细胞因子(HGF)或离散因子(SF)作为Met受体的配体，形成HGF/SF-Met内分泌信号系统。 HGF激活可使Met的两个相邻酪氨酸残基磷酸化，进而激活多个信号通路，从而促进细胞的增殖、分裂，腺管和分支结构的形成，血管生成以及肿瘤细胞的浸润和转移。Met的过表达在乳腺、卵巢、甲状腺、胰腺、胃、脑、前列腺、子宫内膜等多种器官的肿瘤和细胞系均有报道。 Soman等利用RT-PCR技术检测胃癌癌前病变各期胃黏膜细胞，发现浅表性胃炎(2/4)、萎缩性胃炎(5/7)、肠化生(2/5)、胃癌(1/2)各期均有tpr-met mRNA 的高表达。tpr-met重排基因是-met原癌基因活化的一种形式。所以认为，c-met 的激活及表达增高出现于胃黏膜病变的早期——在胃黏膜损伤后的炎症反应时即有过表达。 在此情况下，胃黏膜处于旺盛的增殖状态，DNA的合成和分裂活跃，易受各种致癌因子的损伤，发生染色体基因结构和功能的改变，使细胞具备了向恶性转化的条件。另有研究发现，在浅表性胃炎c—met蛋白表达率较低，而随着病变从肠化生_+异型增生_+癌变演变，阳性表达率逐步升高，以进展期胃癌最显著，同时胃黏膜增殖程度与c-met阳性表达强度关系分析，两者有显著相关性，表明-met蛋白表达反映胃黏膜细胞的增殖状态并具有恶变倾向。 有人研究了110例胃癌癌前病变和-met表达，结果也发现随着胃黏膜病变的进展，-met过量表达率逐渐升高。因此，c-met原癌基因蛋白的过量表达是与胃癌发生相关的蛋白表达异常。 2.Ras基因 Ras基因（K-ras、H-ras、N-ras）编码一种鸟苷酸结合蛋白（P21蛋白），其在细胞增殖分化信号从激活的跨膜受体传递到下游蛋白激酶的过程中起作用。
胃癌靶向治疗的研究进展(2020完整版)
胃癌靶向治疗的研究进展（2020完整版） 摘要 胃癌在全球的发病率及致死率仍位居前列，针对胃癌的靶向治疗是研究热点，但让患者获益的治疗仍占少数。目前被批准用于晚期胃癌靶向治疗的药物仅有曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、阿帕替尼、帕博丽珠单抗及Nivolumab，且靶向药物的临床应用面临诸多问题。靶向药物的耐药、患者个体化的药物选择、靶向药物的合理使用等问题仍有待于进一步探究。本文就胃癌靶向治疗的研究成果及面临的挑战进行综述。 胃癌一直是威胁人类生命的主要恶性肿瘤之一，且基于我国的饮食特点、筛查意识的缺乏等原因，许多胃癌患者在发现时已进展至晚期。既往以化疗为基础的治疗仅能使晚期胃癌患者的中位生存期（mOS）延长7~11个月[1]。近年来，从基因水平寻找影响胃癌发生发展及预后的指标并开展靶向治疗，已成为晚期胃癌治疗研究的热点。目前针对人表皮生长因子受体-2（HER-2）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体-1（EGFR）、肝细胞生长因子（HGF）/酪氨酸蛋白激酶Met（c-MET）信号通路、免疫检查点等相关通路和靶点的药物和研究较多。现就近年来胃癌靶向治疗的新突破进行综述。 一、抗HER-2的靶向药物 HER-2属于表皮生长因子家族成员，通过激活RAS-RAF-MRK-MAPK通
路、PI3K-AKT等通路，最终加速肿瘤细胞增殖、生长及侵袭。 1．曲妥珠单抗（trastuzumab）： 曲妥珠单抗是一种抗HER-2的单克隆抗体。ToGA试验证实，曲妥珠单抗联合以顺铂为基础的化疗可以改善晚期胃癌患者mOS约1.2个月，亚组分析显示，患者生存期获益仅限于免疫组化（IHC）"3+"及"2+"及荧光原位杂交技术（FISH）"+"者（IHC"2+"~"3+"或FISH"+"者与IHC"-"~"+"或FISH"-"者比较，mOS 16.0个月比11.8个月）[2]。2011年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已明确推荐，胃癌患者在确诊时或接受曲妥珠单抗治疗前接受HER-2的检测（图1），对于符合条件的患者，推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。JFMC45-1102等Ⅱ期临床试验证实，对于既往未使用过抗HER-2治疗的晚期胃癌患者，二线或超二线使用曲妥珠单抗也可获益[3]。HER-FLOT[4]、NEOHX[3]等临床试验显示，曲妥珠单抗在术前转化治疗及新辅助治疗中也起到了一定的作用。曲妥珠单抗的主要不良反应包括中性粒细胞减少、厌食、贫血、周围神经病变、腹部绞痛，极少患者出现左心射血分数下降，也有患者出现治疗相关性肺炎或呼吸衰竭。因此，对于应用曲妥珠单抗的晚期胃癌患者应定期检测血常规、血生化、心脏的射血分数及胸部CT等，若有异常应及时暂停或停止治疗。曲妥珠单抗可以改善HER-2阳性患者的生存期，且不良反应发生率较低，目前已被批准用于指定患者的一线治疗，但即使是HER-2阳性的患者仍只有50%的患者有效，耐药问题仍待解决。
胃癌晚期使用靶向药效果如何
胃癌是源自胃粘膜上皮细胞的恶性肿瘤。占胃恶性肿瘤的95%。胃癌在我国发病率很高，死亡率占恶性肿瘤的首位。当胃癌到了晚期时，很容易出现其他脏器组织的扩散转移，手术切除的可能性很小，因此药物治疗成了重要的治疗方法，那胃癌晚期使用靶向药效果如何呢？ 靶向药是通过一种血管内皮生长因子的合成，抑制肿瘤血管的生存，使肿瘤细胞在生长过程中发生缺血、坏死，从而达到治疗胃癌的目的。相对于传统的化疗，靶向药在疗效和毒副作用方面都具有明显的优势，能控制病情发展，抑杀机体内的癌细胞，改善症状，延长患者生命。但是靶向药也会带来一定的副作用，如腹泻、恶心呕吐等，还易出现耐药性，患者在服用一年左右的时间就会耐药，达不到治疗的效果。另外并非所有的患者都能获得很好的疗效，一般临床上可以通过检测基因的方法，确定使用相应的药物达到良好的效果。不过靶向药的价格也是非常高的，患者在选择时一定要考虑自身的具体病情和经济状况。 胃癌病情复杂，尤其是当到了晚期时病情较重，患者单纯依靠靶向药物治疗效果可能并不理想，需要联合其他有效的治疗手段，如中医等。中医联合靶向药有助于减缓患者耐受的程度，缓解靶向药的副作用，还能抑制肿瘤，提高整体的治疗效果，进一步延长患者生命。对于不能或者不愿服用靶向药的患者，也可以考虑中医治疗为主。中医在治疗时使用中草药，所需的费用要低很多，且副作用小，像年龄大、身体弱的患者也能耐受。中医治疗胃癌从整体出发，能在一定程度上控制病情，也会帮助患者调理机体，提高患者的免疫力和抵抗力，对于提高生存质量，延长生存时间有积极的作用。 中医治疗能够将治疗与调理同时进行，注重补充患者的元气，应及时配合治疗，由于出身于中医世家，袁希福自幼便接触中医，熟读中医古典名著。此后，其还曾先后至北京中医药大学及中国中医研究院深造，为从事中医治疗肿瘤打下坚实的理论基础。从医近40年来，袁希福接诊各类肿瘤患者数万名，其中不少都是复发患者，或病属晚期，甚至是被判“死刑”的末期患者。尽管无法挽救每一位患者的生命，但他尽力帮助患者减轻痛苦，延长生命，甚至有些患者实现了临床康复或长期的带瘤生存。 为了更好的弘扬国粹中医，让中医造福更多的肿瘤患者，在袁希福的号召下，郑州希福中医肿瘤医院先后组织召开五届百位抗癌明星中医康复经验交流大会，每次大会的召开无论是对肿瘤患者的康复、对传承弘扬中医文化，亦或是对中医事业发展，都是一件好事，促使人们对中医由不了解到了解、由误解到理解、由曲解到通解。 部分参考案例： 案例1：郭曲梅（化名），女，胃癌 2013年10月，郭曲梅突然开始发烧，空腹吃了一些ABC退烧药后，发现有些胃痛，大便还黑。但由于没有做胃镜也没能查出什么异常，但在2014年3月，郭曲梅在吃苹果的时候胃痛再次发作，且又出现了黑便，于是这次前往第二人民医院、市中心医院检查，结果是：胃间质瘤，且已肝转移，腹腔转移，伴有腹腔积液。 由于病情危重，郭曲梅老伴坐立不安，四处寻访专治肿瘤的医院。终于在一次偶然的机会下，从一位八十岁的食管癌老太太那里他获悉了郑州希福中医肿瘤医院的信息。 2014年7月4日，夫妻二人到郑州寻求袁希福院长诊治。初诊时，也只是抱着试试看的态度，可就在服用20天的中药后，发现症状有所好转。本来胃部
HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗中国专家共识
HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗中国专家共识 执笔人：北京大学肿瘤医院沈琳教授；上海交通大学医学院瑞金医院张俊教授 审校人：南京八一医院秦叔逵教授；北京大学肿瘤医院季加孚教授；四川大学华西医院步宏教授 分子靶向治疗兴起为晚期胃癌治疗提供了新的选择，随机对照临床研究已证实，抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗在HER2过表达晚期胃癌中的疗效显著优于单纯化疗。由中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)、中国抗癌协会胃癌专业委员会( CACA-GC)和中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会出台HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗中国专家共识，共识对HER2阳性晚期胃癌接受曲妥珠单抗治疗的相关问题，包括HER2检测、曲妥珠单抗治疗流程及相关注意事项及不良反应等进行了阐述。 1、胃癌HER2表达状态评价 对拟接受益妥珠单抗治疗的胃癌患者，治疗前必须检测肿瘤HER2表达状态。胃癌组织HER2检测及判定应在具备标准HER2检测条件并具有良好内、外部质量控制的病理实验室，由具资质的实验室技术人员及病理科医生进行。胃癌HER2检测步骤、评价标准、病理报告及相关注意事项参照《胃癌HER2检测指南》进行。 HER2检测方法主要包括免疫组化(IHC)及原位分子杂交( ISH)，后者包括荧光原位杂交( FISH)及双色银染原位杂交( DSISH)。相关检测需选用SFDA批准的试剂盒。 胃癌标本HER2表达状态评价 胃癌细胞存在较高的异质性，HER2表达多见于底侧膜或侧膜，呈“U”型特征性表达t与乳腺癌不同。因此乳腺癌HER2评分标准不适用于胃癌。经调整的胃癌标本HER2免疫组织化学检测结果判读有标准可依。 当IHC结果为2(+)时，需行原位杂交检测明确HER2基因扩增情况，以辅助判断肿瘤HER2状态。通过混合探针杂交HER2基因和17号染色体着丝粒（CEP17）,选择扩增程度最高的区域，连续计数20个肿瘤细胞核内HER2和CEP17信号数，通过其比值判断HER2基因扩增情况。 胃癌标本HER2检测流程 目前胃癌标本HER2检测流程应参考《胃癌HER2检测指南》的推荐。检测方法应首选IHC，当IHC结果为2(+)时，则进行ISH检测；IHC结果为0或3(+)时均不需要再行ISH检测。 其他值得注意的问题 建议在所有晚期胃癌患者中，开展HER2的IHC检测。对胃镜活检标本而言，