身材矮小的诊断步骤

身材矮小的诊断步骤

一、询问病史包括患儿出生时的胎龄、娩出方式、身长和体重、有无窒息、畸形等情况;询问母亲的胎次、产次、妊娠及生产史,孕期健康状况,曾患疾病,接触风疹史,饮酒、吸烟史,分娩产程及经过,胎盘大小形状和组织状态,自然流产史等; 家族中父母及所有成员的身高情况, 父母的青春发育史;患儿有无受歧视虐待或环境中存在影响患儿精神心理的不良因素;喂养和食欲情况。收集患儿以往测量的身高记录,绘制身高生长曲线。

二、体格检查身体的测量方法应标准, 包括身高、体重、坐高、指距、头围、皮下脂肪厚度等。观察患儿发育是否匀称,头面部、躯干、四肢有无特殊。肌肉的发育、肌张力,全身各器官尤其性器官及第二性征的检查。

三、实验室检查X 线检查包括骨龄和头颅正、侧位片。若患儿疑有骨骼病变时,应进一步检查脊柱、胸廓、上下肢, 观察骨骺的生长和骨密度等。女孩身材矮小或有轻度畸形时应做细胞染色体核型分析, 以排除先天性卵巢发育不全。对内分泌疾病或垂体性侏儒者应检查甲状腺功能( F T3、F T4 和TSH) 和测定生长激素( 各种刺激试验) ,测定血中IGH1、IGFBP3 水平皆有助于判断GH - IGF 轴的功能。对疑为青春发育延迟性矮小及垂体功能障碍者可进行L HRH 激发试验和HCG 激发试验。

身材矮小的鉴别诊断

许多先天异常和病理因素能引起生长障碍(表1)。

表1身材矮小的病因学分类

内分泌异常骨病

GH缺乏症软骨发育不全

Laron型侏儒成骨不全

糖尿病脊柱畸形

阿狄森病代谢性疾病

甲状腺功能减低症粘多糖病

皮质醇增多症肾小管性酸中毒

性早熟抗D性佝偻病

假性甲状旁腺功能减低糖原累积病

遗传性(家族性) 矮小慢性系统性疾病

体质性生长和发育延迟消化吸收不良

宫内生长迟缓肝、肾、肺功能不全

中枢神经系统疾病先天性心脏病

颅面中线发育缺陷慢性感染

脑积水染色体异常

下丘脑、垂体肿瘤先天性卵巢发育不全( Turner综合征)

精神心理障碍21 - 三体综合征

组织细胞增多症其他染色体异常及畸形综合征

一、GH 缺乏症临床上矮小患儿以匀称性最多见。由于垂体GH 分泌缺乏或不足引

起的矮小称为垂体性矮小, 又名垂体性侏儒(pit uitary short stat ure) , 亦可伴有多垂体激素功能低下。根据下丘脑- GH - IGF 轴功能缺陷, 病因可分为:

1. GH 分泌障碍: ①大脑皮质功能障碍: GH 神经分泌功能不全(growt h hormone neurosecretorydysf unction , GH2ND) 和神经传递缺陷; ②下丘脑性GH 缺乏症: 如中枢神经系统炎症、外伤、肿瘤、浸润性病变和糖皮质激素或性激素诱发和特发性等; ③垂体性GH 缺乏症: 如解剖异常、脑外伤、GH 基因突变和特发性等。

2. GH 分泌后疾病: ①存在GH 抗体; ②GH 结合球蛋白显著增多; ③GH 受体缺陷; ④存在抗GH 受体抗体; ⑤GH受体后缺陷。

3. IGF1 合成缺陷: ①IGF1 产生部位缺陷; ②IGF1 结合蛋白变化; ③IGF1 抗体存在。

4. IGF1 不敏感: ①IGF1 受体数量减少; ②IGF1 受体缺陷; ③存在IGF1 抗体; ④IGF1 受体后缺陷; ⑤靶组织对IGF1不敏感。GH 缺乏症的部分患儿出生时有难产史、窒息史或者胎

位不正,以臀位、足位产多见。出生时身长正常,出生后5 个月起出现生长减慢,生长缓慢多于2 岁～3 岁后引起注意。随年龄的增长,生长缓慢程度也增加,体型较实际年龄幼稚。自

幼食欲低下。典型者矮小,皮下脂肪相对较多,腹脂堆积,圆脸,前额略突出,小下颌,上下部量正常,肢体匀称,高音调声音, 学龄期身高年增长率不足5cm , 严重者仅2cm～3cm , 身高偏离在正常均数- 2 SD 以下。患儿智力正常。出牙换牙及骨龄均延迟。青春发育大多延缓。骨龄延迟一般相差2 SD 以上。伴有垂体其他促激素不足者, 多为缺乏促性腺激素, 表现为没有性发育,男孩小阴茎小睾丸,女孩乳房不发育,原发性闭经; 若伴有ACTH 缺乏, 则常有皮肤色素沉着和严重的低血糖表现; 伴有促甲状腺激素不足, 则表现为甲状腺机能低下。部分病例伴有多饮多尿,呈部分性尿崩症。

二、宫内发育迟缓通常将足月儿体重低于 2. 5kg 者诊断为宫内发育迟缓

(intrauterinegrowt h retardation , IU2GR) 。目前本症可分为两类:一类是普通型的IU GR ,表现为匀称性矮小,另一类是不对称身材矮小(Russell - Silver 综合征) 。普通型的IU GR 无性别差异,除匀称性矮小外不伴有畸形。表现有消瘦、纤弱,腹部脂肪堆积;食欲一般,三角脸,小下颌,前额宽大,性发育异常,骨龄往往延迟。IU GR 患儿内分泌检查可有GH 分泌不足或分泌异常。据报道, 在IU GR患儿中,药物激发后GH 峰值低于10μg/ ml 的约占一定比例。男女均可能患Russell - Silver 综合征, 除出生体重低和身材矮小外, 常伴多种畸形或发育异常, 如: ①单侧肢体肥大, 左右两侧不对称, 可累及整个半边身体, 亦可仅为颅骨、脊柱或部分肢体; ②高额、宽眼距、口角下垂、皮肤血管瘤等;③颅面骨发育异常, 小脸, 三角脸, 亦可有第五指短小弯曲,并趾等; ②个别有精神发育迟缓,智能低下; ⑤可伴肾功能异常, 尿道下裂,皮肤色素沉着,低血糖,Wilm’ s 瘤。

三、体质性生长和发育延迟体质性生长和发育延迟或体质性矮小(constitutional

delay of growt h and p uberty) 多见于男孩, 在儿童矮小症中占1/ 3 以上。其父母可有青春期发育延迟的历史。性发育延迟愈明显者, 家族史往往愈显著。患儿内分泌功能检测一般皆正常, 但GH 水平经药物激发后, 可呈部分缺乏或暂时性缺乏现象。但延迟出现的自发性青春期发育, 仍可能使其终身高和性成熟达到正常水平,故此类患儿属正常生长发育中的一种变异。患儿出生时身长体重大多正常, 最初几年亦无异常, 但其后身高增长及成熟逐年减慢, 特别是青春发育前或即将进入青春期发育的时候(男孩于10 岁～11 岁前、女孩于9 岁～10 岁前的2 年～3 年内) 。性征出现可延迟数年,男可迟至16 岁～18 岁,女可迟至14 岁～16 岁, 骨龄落后与青春发动延迟相关, 亦与生长平行。本症的特点是迟到的自然青春发动后,

有身高增长的加速及循序推进的性发育过程,与正常儿童无异。可在20 岁或更迟达到成年终身高,并有正常的生育功能。

四、特发性矮小特发性矮小(idiopat hic short stat ure)

需排除所有已知的病因,无器质性疾病,患儿体态匀称,出生时身长体重正常, 矮小匀称。其GH 自然分泌(生理性分泌)及药物激发后的峰值在正常范围内, 通常矮小并不严重, 可在- 2. 2 ( ±0. 6) SD 水平, 身高增长的速度可近似正常儿童或稍偏缓, 其他内分泌激素及生化指标均无明显改变, 亦无青春发育延迟。近年来有人试用GH 治疗, 认为近期身高增长虽略加速, 但终身高仍不能达到标准。故对正常无GH 缺乏的家族性矮小, 有无必要使用长程昂贵的GH 药物治疗尚有争议。

五、营养缺乏性矮小营养缺乏性生长迟缓(nut ritionalgrowt h retardation)

或营养性矮小最主要的病因是因贫穷而营养摄入不足, 但亦见于因主观自限饮食, 摄取营养不合理导致生长受累。患儿体重虽较同龄儿低,但其体重/ 身高之比常与非营养性矮小(家族性矮小、体质性矮小) 者相似, 故难以区别。营养缺乏生长迟缓病因可源于器质性疾患或非器质性病因。营养缺乏性生长迟缓可发生于任何年龄, 矮小程度较GHD 者轻, 无垂体性侏儒的典型体态, 而有营养不良的临床表现。内分泌检查常有GH 水平不低而IGF1 含量下降的分离现象, IGF1 水平降低可能与肝脏蛋白质合成减少有关。患者骨龄落后。营养缺乏生长迟缓属暂时性, 恢复足够营养摄入并调整饮食结构使之合理,则生长可加速。

六、精神、心理障碍性矮小

精神、心理障碍性矮小(psychosocial short stat ure) 常发生在有父母感情不和,离异家庭或单亲子女家庭, 患儿精神心理受挫, 影响了下丘脑-GH - IGF 轴功能, GH 分泌可正常或缺乏。本症机制复杂,可能与慢性营养缺乏及GH 神经分泌功能紊乱有关。典型症状是生长停滞,青春发育延迟,骨龄落后; 此外常有饮食及睡眠不佳或肠吸收不良, 消瘦, 性情孤僻, 饮食习惯及行为变异。本症可发生于学龄儿或年幼儿。患儿血IGF1、ACTH、糖皮质激素水平皆可低下,甲状腺激素尚正常。

实验室检查

一、X 线摄片骨骺发育虽有一定种族、性别的差异,在正常儿童间也会有变异, 但一

般均有规律。身高增长主要取决于长骨骨骺的变化, 包括骨化中心的形态和最后与骨干的融合等,所以可从骨骺发育来判断年龄,预测身高。通常骨龄测定以手腕部X 线摄片来判断,有时还可选择肩、肘、膝和踝关节加以判断。GH 缺乏者骨龄均延迟, 一般相差2SD 以上。另外可拍摄头颅正、侧位片,观察蝶鞍大小和颅骨、颅缝等改变。

二、血GH 测定血清GH 值较低,波动大,呈脉冲式分泌, 半衰期较短, 随机取血测定常不能区别正常人与GH 缺乏症, 故一次性标本测定无意义。临床上常采用药物激发试验进行诊断。激发试验前需禁食8 小时,但不必禁水。若GH 峰值< 5μg/ L ,为完全性GH 缺乏症; GH 峰值在(5. 1～9. 9)μg/ L 为部分性GH 缺乏; GH 峰值≥10μg/ L 为正常反应。

三、IGF1 测定GH 通过介导IGF1 产生生长效应, 是反映GH - IGF - 软骨轴功能的

另一种重要指标。外周血IGF1 可反映GH 的分泌及功能, 生长激素缺乏症患者血IGF1 水平降低,经rhGH替代治疗后升高。IGF1 浓度与年龄有关,亦受甲状腺素、泌乳素、皮质醇和营养状态影响。IGF1测定有一定的鉴别诊断意义, 如矮小儿童GH 增高, 而IGF1值低下,应该考虑有GH 抵抗。

四、类胰岛素生长因子结合蛋白3( IGFBP3)测定IG2FBP3 是IGF1 的连结蛋白, 循环血中95 %的IGF1 与IGF2BP3 结合,结合有高度亲和力和特异性,可调整IGF1 对细胞的增殖、代谢和有丝分裂的影响。其血浓度与GH 浓度密切相关,不同年龄其值略有差异。GH 缺乏、存在GH 抗体、严重肝病、营养不良均可引起IGFBP3 水平下降。

五、颅脑磁共振显象(MRI) MRI 可清楚显示蝶鞍容积大小,垂体前、后叶大小及异位等,对诊断GH 缺乏症有重要意义。根据上海市儿科医学研究所和新华医院资料,在27例GH 缺乏症中, 所有病例均显示垂体前叶缩小, 正常部位垂体后叶消失占96 % , 其中移位者占44 % , 垂体柄消失占37 % ,垂体柄中断占20 %。

六、染色体检查对女性矮小伴青春期发育延迟者应常规作染色体检查,以排除染色体病,如Turner 综合征。

治疗

目前对身材矮小的治疗主要是在明确病因的基础上进行病因治疗。无论特发性或继发性GH 缺乏性矮小均可用GH 治疗。自80 年代初采用重组DNA 技术生产rhGH以来, GH 治疗长激素缺乏性矮小得以逐步普及。GH 治疗GH 缺乏症可达到成人正常高度均值- 2SD 之内。但仍有较多患儿不能达到应有的成人高度。其原因有: ①诊断、治疗延迟; ②药物剂量不足;

③治疗时间较短; ④青春期提前; ⑤GH治疗中产生抗体, 影响疗效; ⑥未能及时处理低甲状腺素血症; ⑦原因不明,可能因受体或受体后缺陷。

一、治疗剂量目前多数学者推荐每周使用剂量为(0. 5 - 0. 7) U/ kg ,每晚临睡前皮下注射0. 1U/ kg 。最大效应是在开始初6 个月～12 个月,长期应用,生长速度减慢,此时每次可加大剂量0. 05U/ kg , 但总量不得超过0. 2U/ (kg ·24h) 。上海市儿科医学研究所采用进口GH 治疗20 例,其生长速率从原< 4cm/ 年加速到9. 2cm～13. 7cm/ 年,平均每年增长12cm。国产GH 治疗效果与进口药物类同。

二、应用方法采用皮下注射, 药物达到峰值时间为2h～4h ,血液清除时间为20h～40h 。皮下注射药物容积一般在0. 5ml～1. 0ml , 可选择在上臂、大腿前侧和腹壁脐周等部位注射。开始治疗年龄越小,效果越好。传统方法以患儿身高来指导治疗持续时间,骨骺闭合后停止治疗。近代研究表明,GH 在调节代谢方面具有重要作用。成人期继续GH 治疗后,患者精神状态改善,肌肉容量增加,脂肪减少,蛋白质合成增加, 腰椎骨密度增加, 血胆固醇降低, 肾小球滤过率增加, 患者体力和认识能力有所改善。

三、GH 治疗并发症

1. 局部反应:局部皮肤反应与GH 制剂纯度和个体反应性有关, 一般表现皮肤红、肿、痒, 严重的可有热、痛, 在第2天～3 天达高峰,后逐渐消退,1 周后消失。

2. 抗体产生: 抗体产生与制剂的纯度关系密切, 约有1 %～4 %病例可影响生长。

3. 低甲状腺素( T4) 血症:治疗前T4 浓度正常,治疗后可降低。根据上海市儿科医学研究所资料,治疗7 个月后,低T4血症达到45 %。临床偶有面部浮肿、无力、喜睡和学习成绩下降,大多数患者表现不明显。治疗应该补充甲状腺素。

4. 血转氨酶:一般轻度升高,随药物停用而逐渐消失。随着rhGH的大量供应, rhGH的治疗病种已经超越了生长激素缺乏症,Turner 综合征采用生长激素治疗显示出一定的疗效。每周rhGH使用剂量稍大,为1. 0U/ kg ,治疗应该从小年龄开始, 若患者年龄大于14 岁, 年生长速率小于2. 5cm 应停止治疗。对非GH 缺乏性矮小症采用GH 治疗有一些报道, 由于GH 对骨龄有加速成熟趋势, 对终身高的影响尚无定论,不能确认患儿的最终身高肯定受益。蛋白同化类固醇药物可促进生长, 常用有苯丙酸诺龙,该药物可明显加速骨龄, 加快骨骺融合, 对最终身高无明显改善。