肺动脉高压登记注册研究进展

李震南综述熊长明*审校

（北京协和医学院阜外心血管病医院，北京100037）

Understanding and being Inspired by the Pulmonary Hypertension Registry

LI Zhen-nan，XIONG Chang-ming

（Beijing FuWai Hospital，Peking Union Medical College，Beijing100037，China）

文章编号：1004-3934（2011）06-0788-04中图分类号：R543．2文献标识码：A

DOI：10．3969/j．issn．1004-3934．2011．06．010

摘要：近10年来，尽管在肺动脉高压的基础研究以及临床治疗方面已取得重要进展，但由于肺动脉高压的发病率较低，对该疾病的人口学特征、自然病程、生存率及预后等情况认识尚不足。肺动脉高压登记注册研究将有助于解决加深对上述问题的认识。现将针对国内外肺动脉高压登记注册研究进行简要综述，旨在了解国内外肺动脉高压登记注册研究的状况以及这些研究带来的启示。

关键词：肺动脉高压；登记注册研究

Abstract：Although we have witnessed major advances in the understanding of pulmonary hypertension（PH）during the last decade，the study of this rare disease is limited because of its infrequency．To improve our comprehension of PH，we can turn to registries built as large multicentre cohorts with long-term follow-up．Registries of this rare disease may provide important information regarding incidence and prevalence of PH，characteristics of PH patients，long-term outcome and survival．This article will focus on current registries within China and overseas，with the aim of understanding the progress of the registries and its possibilities for inspiration．

Key words：pulmonary hypertension；registry

由于发病率低的特点，人们对肺动脉高压认识非常有限［1］。在过去的10年中，尽管对肺动脉高压发病机制的认识有了很大进步，也有了几种新的肺动脉高压特异性治疗方法，但我们对这种罕见疾病自然病程的认识仅仅是在较小规模的观察基础上，同样，肺动脉高压的新型治疗也仅仅是经过样本含量有限的短期随机临床试验认可的。为了全面认识肺动脉高压，可以做登记注册研究，建立大规模多中心长期随访机制，从而更为全面的了解肺动脉高压。目前国外已有多个肺动脉高压登记注册研究正在进行之中，我国肺动脉高压登记注册研究尚处于起步阶段。

1肺动脉高压登记注册研究的意义

登记注册研究是一种通过用固定的表格收集保存特定人群资料用于研究分析的方法，主要用于初步研究分析疾病的临床特点及临床病程、观察诊治现状，了解疾病的预后及影响因素，发现目前肺动脉高压诊治过程中的不足，帮助确定临床研究中的方向及重点，进而有利于提高疾病的诊治水平［1-2］。登记注册研究属于非对照的观察性研究，有其固有的局限性，但对罕见疾病的研究中，登记注册可提供重要信息，如发病率及患病率、肺动脉高压患者自然病程特点（相对于参与随机临床试验的患者）、治疗模式（专业治疗中心与非专业治疗中心）、长期预后及生存率、影响预后的因素等。目前主要有三种类型的登记注册研究：非选择性登记注册研究、针对新发病例的登记注册研究、对新发病例给予干预的登记注册研究。

非选择性登记注册研究主要针对研究期间所有肺动脉高压患者（新发病例+已患病例）。这种登记注册研究提供的可靠信息包括一个国家或地区的患病率以及参与研究患者的发病特点，但不适合评估基线变量的预后因素，也不适合做生存分析。肺动脉高压患者的死亡率随着病程的延长不是恒定不变的，新发病患者的死亡率较高，随时间延长死亡率有所下降，因此，该类型登记注册研究中新发病例的生存状况往往不如已患病患者好，使得二者的生存对比分析失去意义［3］。

*通讯作者：熊长明，Email：xiongcm2000@yahoo．com．cn

针对新发病例的登记注册研究提供的可靠信息包括发病率、做生存分析、找出预测生存的基线变量以及得出危险预测方程。但不适合评估初始治疗后的时间依从性预后因素以及明确治疗目标。

对新发病例给予干预的登记注册研究可以做初始治疗后的时间依从性预后因素评估以及明确治疗目标，如肺动脉高压的治疗目标及预后因素评估———EFORT登记注册研究［4］。

2国外肺动脉高压登记注册研究

2．1美国原发性肺动脉高压登记注册研究（NIH reg-istry）

1981 1987年美国率先开展了第一个综合评价原发性肺动脉高压（相当于现在的特发性肺动脉高压、家族性肺动脉高压、食欲抑制剂相关性肺动脉高压）的多中心登记注册研究［1，5］。该研究登记了32个中心187例患者［5］，女性与男性比约为1．7?1。收录患者从出现症状到确定诊断平均约2年，诊断时平均年龄36．4岁，患者生存中位数为2．8年，其1年、3年、5年生存率分别为68%、48%、34%［6］。统计出肺动脉高压的初始症状主要包括：呼吸困难（60%）、乏力（19%）、胸痛（7%）、晕厥（13%）、心悸（5%）、下肢水肿（3%）。该研究评估了预后因素，并得出危险预测方程，其中3个主要预测变量包括平均肺动脉压、平均右房压和心脏指数，研究表明右心功能与死亡率密切相关［6］。该研究详细描述了原发性肺动脉高压流行病学特征［1］、临床特点、组织病理学特征、急性肺血管反应试验［7］、预后及影响预后的因素［6］，获得了原发性肺动脉高压的初步资料，成为肺动脉高压领域极其重要的研究成果之一。

在此研究期间尚无特异性的肺动脉高压治疗方法，患者仅接受传统治疗如利尿、强心、辅助氧疗、抗凝、扩血管治疗等［1］。这使我们在没有肺动脉高压特异性治疗条件下，更为直观的了解到原发性肺动脉高压自然病程、生存状况及预后等，但在诊治水平得到很大提高的时代背景下，该研究已不能准确反映出现肺动脉高压特异性治疗之后肺动脉高压的流行病学特点、临床病程、生存状态及预后信息等。

2．2瑞士登记注册研究

该登记注册研究收录了1999年1月 2004年12月瑞士9家医院诊断为肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）、肺疾病相关肺动脉高压的成年患者，共252例，平均年龄57岁，女性占60%，平均随访24个月。其目的在于描述瑞士肺动脉高压患者治疗及临床病程［8］。该研究收集了患者的心功能分级、6min步行距离（6-MWD）、血流动力学参数、治疗、预后相关数据，结果显示患者1年、2年、3年、5年生存率分别为85%、74%、71%、53%。肺动脉高压、CTEPH、肺疾病相关的肺动脉高压患者生存率相似，而结缔组织病相关肺动脉高压与人类免疫缺陷病毒感染（HIV）相关肺动脉高压生存率较低，预后较差。有90%的患者接受了口服或吸入肺动脉高压特异性药物治疗，仅有10例患者做了肺移植术，CTEPH患者中仅有7例做了肺动脉血栓内膜切除术，并达到预期手术效果，其生存率较以往文献报导有所改善。该研究结果表明，与传统肺动脉高压治疗相比，肺动脉高压特异性治疗使瑞士特发性肺动脉高压与CTEPH患者的总体生存率较以往有所改善，可运动耐量虽有短暂改善，但随病程延长仍然有所下降，提示我们虽然有了肺动脉高压特异性治疗，但肺动脉高压病情却仍然呈进行性恶化的趋势，还应加强该领域的研究［8-9］。

2．3法国登记注册研究

该研究登记了法国2002年10月 2003年10月期间674例成年肺动脉高压患者，其中，新发病患者121例（18%），女性与男性比约为1?9，平均年龄50岁。入选患者符合目前的肺动脉高压诊断标准［静息时肺动脉平均压（mPAP）＞25mm Hg（1mm Hg= 0．1333kPa）和肺毛细血管楔压（PCWP）＜15mm Hg］，且均接受当今的肺动脉高压治疗方法。对患者进行3年连续性随访评估，反映了肺动脉高压患者的自然病程。该研究数据显示法国肺动脉高压患病率约为15/百万，其中，特发性肺动脉高压患病率为5．9/百万。2002 2003年间，法国肺动脉高压发病率约为2．4/百万/年［10］。与80年代肺动脉高压传统治疗相比，当今肺动脉高压治疗使患者的生存率有所提高，但仍不容乐观，肺动脉压仍是一种致死率、致残率较高的疾病。新发病例中1年、2年、3年生存率分别为85．7%、69．6%、54．9%，所有患者的1年、2年、3年平均生存率分别为82．9%、67．1%、58．2%［11］，其中与新发病例相比，已患病者生存率较高，但这与新发病初期死亡率较高有关。在肺动脉高压自然病程中，大部分患者发病约27个月后才确定诊断，而此时多数患者已有明显的心功能及血流动力学异常，早期诊断可改善预后及生存状况［10］。性别、年龄、6-MWD、心输出量及心功能分级影响预后［11］。该研究提供了当今肺动脉高压特异性治疗时代的肺动脉高压特点及治疗、预后信息等，为临床诊疗工作提供参考。

2．4REVEAL

REVEAL（Registry to Evaluate Early And Long-term PAH disease management）是评估早期及长期肺动脉高压治疗的登记注册研究。

该研究是由美国发起的针对肺动脉高压的多中心，观察性登记注册研究，也是目前规模最大的肺动脉高压登记注册研究，样本量大，观察时间较长［12］。其目的在于阐明Ⅰ类肺动脉高压患者的人口分布特征及临床病程；评估Ⅰ类肺动脉高压各亚型的预后差异；对比符合（PCWP＜15mm Hg）与不符合（PCWP介于15 18mm Hg）传统血流动力学诊断标准的肺动脉高压患者的预后结果［11］；评估肺动脉高压治疗用药（单独用药及联合用药）的不同结果；明确影响短期及长期临床预后的因素；了解新发病例短期的治疗措施及相应疗效［13］。

该研究从2006年3月 2007年9月收录了2967例患者，其中2525例符合传统诊断标准的患者，239例PCWP为16 18mm Hg的患者。与符合传统诊断标准的患者相比，PCWP在16 18mm Hg的患者年龄偏大，肥胖者偏多，运动耐量更差，高血压、糖尿病、肾功能不全、睡眠呼吸暂停等并发症也多。在符合传统诊断标准的患者中，女性为2007例（79．5%），平均年龄53岁。从出现症状到确立诊断平均约2．8年。其中41．3%的患者接受一种以上的肺动脉高压特异性药物治疗［13］。该研究还登记了200例儿童肺动脉高压患者，确立诊断时平均年龄8岁，入组时平均年龄15．1岁，其中女孩134例（67%）。与成年患者相比，儿童患者女性比例偏低，运动耐量较好，心功能分级较好，心脏指数较高，合并疾病较少，预后较好［13］。

该注册研究将提供多家肺动脉高压中心不同地域的人口学、临床及血流动力学数据；了解不同类别肺动脉高压及不同年龄段、不同性别、地域及不同严重性的疾病特点、治疗措施［13］、肺动脉高压的监测方法［14］；明确各型肺动脉高压患者的功能代偿及生存状况；判断影响预后的临床指标［15］；为是否需要心肺移植手术提供决策。

目前，REVEAL研究正在进行之中，该研究将对所有收录患者至少随访5年，将提供对各类型肺动脉高压患者的长期随访数据结果，显示出不同治疗手段的最终效果。监测不同时期对肺动脉高压处理措施的变化。在大量流行病学数据的基础上，为肺动脉高压进一步的研究提供新的依据。

2．5TOPP（Tracking Outcomes and Practice PH）登记注册研究

目前对儿童肺动脉高压的认识还是基于专家共识以及少数几个单中心及多中心的研究。尚须开展大规模登记注册研究以提高对儿童肺动脉高压的认识。TOPP研究是第一个针对儿童肺动脉高压的登记注册研究［16］，由22个国家的38家中心参与的国际多中心前瞻性观察性非干预性研究，共登记了450例患者。入选患者的治疗由经管医生决定，该研究没有制定统一的诊断和治疗方案，也没有事先制定好随访日程。新发病患者与已患病者均参与研究（二者约为1?2）。新发病患者规定为入选前3个月内被诊断出肺动脉高压的患者。该研究要求所有参与研究的中心必须保护患者权利并获取知情同意。其入选标准为：自2001年1月1日起，年龄在3个月 18岁间，符合以下肺动脉高压诊断标准的患者：静息状态下mPAP≥25mm Hg，运动时mPAP≥30mm Hg，肺毛细血管契压≤12mm Hg。

该登记注册研究结果将于2011年公布，总结儿童肺动脉高压的流行病学特点、临床特征［17］、血流动力学特征［18］、诊断治疗方法［19-20］、评估疗效及预后［19，21］。目前已有2008年1月 2010年2月的阶段性结果，其数据来自于21个国家的31家中心的456例入选患者，其中362例确诊患者。至2010年12月，已有520例患者入组，并将有更多的新发病例入组。该研究获取的信息将有助于修订儿童肺动脉高压诊断和治疗指南，进而有利于儿童肺动脉高压患者的规范化诊疗。

2．6CTEPH登记注册研究

1999 2004年的瑞士登记注册研究中涉及了CTEPH患者［8-9］，2001 2006年间英国肺动脉高压中心也登记了469例新发CTEPH病例［22-23］，但患者样本例数均偏少，不足以反映CTEPH的特点。

目前，在欧洲和加拿大进行的国际多中心、前瞻性、观察性CTEPH登记注册研究是专门针对CTEPH 患者的登记注册研究。其研究目的在于了解CTEPH 的发病特点及诊断程序，评价CTEPH现行的治疗措施及肺动脉血栓内膜剥除术后早期效果［24-25］。该研究由16个国家的27家肺血管病中心参与，收录2007年2月 2009年1月间符合CTEPH诊断标准的新发病患者，目前已收录679例，428例有手术适应证，其中386例患者接受了肺动脉血栓内膜剥除术。手术患者平均年龄60岁，男性占54．1%，其中189例（49．2%）患者发生围术期并发症：主要包括感染（18．8%）、持续性肺动脉高压（16．7%）、神经系统并发症（11．2%）、出血（10．2%）、肺再灌注损伤（9．6%）、心包积液（8．3%）。因院内围术期并发症死亡的占4．7%。1年死亡率为7%。术后肺血管阻力与预后密切相关。患者术后1年，平均肺动脉阻力由698达因·秒·厘米－5降至235达因·秒·厘米－5，平均6-MWD由362m增至459m。大多数患者心功能分级也有所改善［24］。目前，该研究继续收集有关CTEPH

术后效果及其他治疗效果的数据，并通过整理数据将CTEPH与特发性肺动脉高压的危险性做比较。该研究必将获得当今CTPEH患者的最新资料。

3国内肺动脉高压登记注册研究

目前，我国肺动脉高压登记注册研究仍处于起步阶段。2007年我国学者发表了有关中国肺动脉高压患者流行病学资料的回顾性研究论文［26］。该研究收录了1999 2004年阜外心血管病医院住院的特发性肺动脉高压和家族性肺动脉高压患者72例，并按照WHO功能分级（Ⅰ/Ⅱ和Ⅲ/Ⅳ）将其分为两组，收集临床及血流动力学资料，随访患者的生存状况。登记患者的平均年龄为35．9岁，女性比男性为2．4?1。超声估测平均肺动脉收缩压为98mm Hg。随访患者1年、2年、3年、5年生存率分别为68．0%、56．9%、38．9%、20．8%。此次研究结果与上世纪80年代美国原发性肺动脉高压登记注册研究结果相似，反映了我国肺动脉高压自然病程特点。由于此期间国内缺乏肺动脉高压特异性治疗，与2002 2003年的法国登记注册研究相比，随访患者的生存率明显偏低。通过该研究获初步了解我国肺动脉高压患者的流行病学特点。但近10年来，我国肺动脉高压研究取得了令人瞩目的进展，已有多种肺动脉高压特异性治疗药物进入临床实践，新的靶向治疗也在研究中，显然，该研究已不能准确反映我国新时期的肺动脉高压临床特点及生存预后特征。

为进一步了解我国近年来肺动脉高压流行病学分布特征以及特异性治疗时代肺动脉高压临床病程和生存预后特点，在国家重大科技支撑计划项目的支持下，由阜外心血管病医院牵头开展了中国肺动脉高压多中心、前瞻性登记注册研究。该研究已于2009年8月启动，由我国29个省市的55家大型医院参与，纳入2009年8月 2011年8月期间符合WHO第Ⅰ类和第Ⅳ类肺动脉高压诊断标准的患者，并对入选患者随访至2014年8月。可以预见，本次登记注册研究必将获得当今我国肺动脉高压流行病学分布特征、随访及预后资料，为制定符合我国国情的肺动脉高压的诊疗指南提供依据。

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收稿日期：2011-06-07