干燥综合征

疾病名：干燥综合征

英文名：Sjogren syndrome

缩写：SS

别名：autoimmune exocrine gland disease；exocrinopathy；干燥综合症；口眼干燥关节炎综合征；舍格伦综合征；斯约格伦综合征；自身免疫性外分泌腺病；Gougerot-Houwe syndrome；Gougerot-Mikulicz-Sjogren syndrome；Sjogren's disease；Sjogren氏综合征；古-豪二氏综合征；古-米-斯三氏综合征；自身免疫性外分泌腺体病；keratoconjunctivitis sicca；Sjouml gren综合征；干燥性角结膜炎

ICD号：N16.4*

分类：肾内科

概述：干燥综合征(Sj?gren syndrome，SS)是一种侵犯外分泌腺体尤以侵犯唾液腺和泪腺为主的慢性自身免疫性疾病。主要表现为口、眼干燥，也可有多器官、多系统损害。受累器官中有大量淋巴细胞浸润，血清中多种自身抗体阳性。本综合征也称为自身免疫性外分泌腺病(autoimmune exocrine gland disease)、斯约格伦综合征、口眼干燥关节炎综合征。常与其他风湿病或自身免疫性疾病重叠(图1)。早在1933年，瑞典眼科医生斯约格伦报道了19例干燥性角膜炎伴口干燥症和类风湿关节炎的病例，并提出本病是一个系统性疾病。因此，在西方医学中称本病为Sj?gren综合征。其后，各国学者也相继报道了相同的病例。本综合征分两类：①口、眼干燥等表现单独存在时为原发性干燥综合征(primary Sj?gren syndrome，PSS)；

②口、眼干燥等表现与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多动脉炎、皮肌炎等风湿病并存时，为继发性干燥综合征(secondary Sj?gten’s syndrome)。此处仅叙述PSS(简称SS)。

SS可累及全身各系统，肾脏为最常见的受累器官之一。SS肾损害大部分为小管间质性肾炎，小部分为肾小球肾炎。

流行病学：本病90%为女性，发病年龄在30～40岁。国外材料在老年人群中干燥综合征患病率为3%～4%，美国血库血抗SSB抗体阳性占1/1000，而被认为是仅次于类风湿关节炎的常见风湿病。国内1993年流行病学调查干燥综合征患病率为0.33%～0.77%，抗SSA、抗SSB抗体的阳性率为0.3%。说明我国本病的患病率不低于类风湿关节炎0.3%～0.4%的患病率。SS肾损害临床较为多见，占风湿性疾病肾损害的前3名，仅次于狼疮性肾炎，与系统性硬化症肾损相当。国外文献报道为20%～25%，国内报道为50%，也以女性多见。

病因：

1.遗传因素

(1)组织相容性抗原：近年来通过免疫遗传研究测定，某些主要组织相容

性复合体(major histocompatibility complex，MHC)基因的频率在干燥综合征患者中增高。人的MHC也称人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)，与干燥综合征相关的为HLA-DR3、HLA-B8。这种相关性可因种族的不同而不同。据报道在西欧白人干燥综合征中与HLA-B8、DR3、DRW52相关，在希腊则与HLA-DR5相关，在日本则与HLA-DR53相关，我国干燥综合征与HLA-DR8相关。男性患者则与DRW52相关。研究发现HLA基因与干燥综合征自身抗体的产生和临床表现也有相关性，如具有HLA-DR3、DQ1/DQ2的干燥综合征都具有高滴度的抗SSA、SSB抗体，临床症状较重，且都有血管炎的表现。这些均说明某些Ⅱ类HLA基因可能为干燥综合征易感性遗传标记，它们在干燥综合征的发病、临床表现与疾病持续中都起了重要作用。然而在非干燥综合征的健康人群中有相当一部分人也具有HLA-DR3或DR8。因此，遗传的基础仅是干燥综合征病因之一，尚需同时有其他因素参与方能造成干燥综合征的发病。

(2)家族史：干燥综合征患者中有姐妹、母女同时患病者，这也提示了本病的病因中有遗传因素。

2.病毒 认为有多种病毒与干燥综合征发病及病情持续可能有关。如EB病毒、疱疹病毒6型、巨细胞病毒、逆转录病毒等。

(1)Epstein-Barr(EB)病毒：它是一种常见的感染人的疱疹病毒。有激活B 细胞高度增殖的性能，表现为高球蛋白血症，可转变成B淋巴细胞肿瘤。在干燥综合征的患者的泪腺、唾液腺、肾小管上皮细胞内有EB病毒的早期抗原(EA)和DNA，说明在干燥综合征患者体内EB病毒处于活跃复制状态，它不断激活B细胞增殖、分化，使疾病缠绵延续；另有一些学者从正常人的唾液腺活检标本中也测到EB病毒的DNA，因此认为以EB病毒作为

本病病因是值得怀疑的。

(2)逆转录病毒：属于逆转录病毒的人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者可出现口干、腮腺肿大等干燥综合征样症状，且30%的干燥综合征患者血清中测到了对HIV成分P24gag蛋白的抗体；在HTLV-1(人T淋巴细胞白血病病毒，为另一种逆转录病毒)感染者亦出现干燥综合征样症状，因此有人认为HIV感染可能是干燥综合征的病因。然而HIV患者虽有口、眼干燥，但血清中不具有抗SSA、SSB抗体，它们与HLA-DR3无关。另外，部分SLE患者血清中也出现抗P24抗体，故不能说明HIV或HTLV-1是干燥综合征的直接病因。

(3)丙型肝炎病毒：美国文献报道丙型肝炎病毒在干燥综合征中没有意义，除非伴随有混合性冷球蛋白血症或其他疾病，如膜增殖性肾炎。法国一份报道发现在原发性干燥综合征中，丙型肝炎病毒感染在10%左右，这些病毒可出现在唇唾液腺，从而认为丙型肝炎病毒感染是干燥综合征的病因之一。意大利学者认为丙型肝炎病毒在干燥综合征自身器官损伤方面没有作用，慢性丙性肝炎其淋巴细胞灶损伤形态与原发性干燥综合征不同。

3.性激素 干燥综合征患者体内雌激素水平升高，且干燥综合征患者大多数为女性，推测与雌激素升高相关。

发病机制：

1.细胞免疫

(1)淋巴细胞：

①外周血：淋巴细胞总数及T淋巴细胞CD4和CD8亚群的数目、比值在70%～80%的干燥综合征患者是正常，但它们的功能可能存在着异常。也有人报道显示CD8是减低的。CD8中有抑制功能的T细胞数目减少，造成B细胞大量增殖。CD5B标记的淋巴细胞在于燥综合征中增高达30%～40%

(正常人仅为15%～25%)，这种细胞属分化不良或不完全成熟的细胞，它们自发分泌IgM-RF和抗单链DNA抗体(抗SS-DNA抗体)。因此干燥综合征周围血中的T、B淋巴细胞存在着明显的分化、成熟及功能异常。

②唇腺中：在唇小涎腺组织间质内可以见到大量淋巴细胞聚集成灶，其中以T细胞为主，T细胞中又以具有活化标记的4B4/CD45RO的T辅助细胞占优势。4B4细胞是一种被活化后有辅助记忆功能的T细胞。唇腺中大部分的细胞和导管上皮细胞都表达了HLA-DR分子，进一步说明在干燥综合征唇腺组织内T、B细胞和导管上皮细胞均被活化。在干燥综合征的眼结膜的小泪腺组织中看到了完全相同的变化。

(2)自然杀伤细胞：自然杀伤细胞是一组体积极大的淋巴细胞。在干燥综合征外周血中自然杀伤细胞数目正常，但功能下降，在其外分泌腺体(唇腺)的单核细胞浸润病灶中缺乏这类细胞。

2.体液免疫 干燥综合征患者突出表现是高球蛋白血症和多种自身抗体，反映了其B淋巴细胞功能高度亢进和T淋巴细胞抑制功能的低下。

(1)高球蛋白血症(hyperglobulinemia)：95%患者的γ球蛋白都有不同程度的增高，大部分呈多克隆状。免疫球蛋白IgG、IgM、IgA均可增高，其中以IgG增高最多见，IgM或IgA也不少见。也可呈单克隆性增高。少数患者尿中可以出现κ或λ链片段。干燥综合征的高球蛋白血症较其他结缔组织病如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎更为突出。同时在唇腺的局部组织中B淋巴细胞也具有合成大量免疫球蛋白的功能。

(2)自身抗体：由于B淋巴细胞多克隆的增殖，因此本病可产生多种自身抗体。

①抗SSA(Ro)抗体和抗SSB(La)抗体：它们与干燥综合征密切相关，也可出现在部分系统性红斑狼疮的患者，均属IgG型。抗SSA抗体识别的抗原

为细胞浆内的小RNA(hy5RNA)相连的60kD和52kD的蛋白质成分。这两种蛋白都属于核糖核蛋白复合物。对52kD起作用的抗体80%来自干燥综合征血清，对60kD起作用的抗体往往来自SLE。约85%干燥综合征同时具有对52kD和60kD起反应的抗体。抗SSB抗体识别的为47kD蛋白，它和60kD、52kD蛋白是不同的细胞内成分。凡有抗SSB抗体者都同时有抗SSA抗体。这是因为SSB分子和SSA连接在一起。SSB的RNA可能和多种蛋白相连，包括70kD、SnRNP的A和B/B蛋白、SSA的60kD蛋白。抗SSA、SSB抗体对干燥综合征的诊断起了极大的作用。

②类风湿因子(rheumatoid factor，RF)：RF是具有和IgG-FC段相结合性能的自身抗体，它出现在干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等多种自身免疫病。在干燥综合征中IgM-RF阳性率约占50%，低于RA(70%)，高于SLE(30%)。在我们的干燥综合征病例中RF阳性率占90%以上。IgM-RF 也可出现于一些肿瘤、感染等非风湿病。在此它只代表了人体免疫失调，而无特异性。

③其他：抗心磷脂抗体(ACA)(25%)，抗线粒体抗体(20%)，低滴度的抗双链DNA抗体(抗ds-DNA抗体)(10%)，抗RNP抗体等。

④抗器官抗体：干燥综合征患者还可出现抗腮腺导管抗体、抗甲状腺抗体、抗胃体细胞抗体等。

(3)免疫复合物：大约80%的干燥综合征有循环免疫复合物，它们是有大量自身抗体和抗原结合形成并因网状内皮系统清除功能障碍所致。血清冷球蛋白出现，往往代表着有腺体外的损害。

(4)细胞因子：干燥综合征周围血淋巴细胞分泌的细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ)和血清内各个细胞因子水平均无明显异常。另有学者报道了血清中IL-2和TNF-α的水平下降。唇腺上皮细胞及单个核细胞内有IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ的mR-NA表达。提示细胞因子参与了干燥

综合征局部、唇腺炎的发病过程。

(5)免疫功能异常，周围血中的T、B淋巴细胞存在着明显的分化、成熟、功能的异常。干燥综合征的动物模型有胸腺的过早衰退，抑制性T淋巴细胞功能下降，而B淋巴细胞功能亢进出现多种自身抗体，产生免疫损害。人的干燥综合征可能有类似发病机制。

3.病理本病的唾液腺、泪腺以及体内任何器官都可以受累。有两种主要病理改变。

(1)外分泌腺炎：在柱状上皮细胞组成的外分泌腺体间有大量淋巴细胞包括浆细胞及单核细胞的浸润，这种聚集的淋巴细胞浸润性病变是本病的特征性病理改变。它出现在唾液腺(包括唇、腭部的小涎腺)、泪腺(包括眼结膜的小泪腺)、肾间质、肺间质、消化道黏膜、肝汇管区、胆小管及淋巴结，最终导致局部导管和腺体的上皮细胞增生，继之退化、萎缩、破坏，以纤维组织代之，丧失其应有的功能。有人把唾液腺、泪腺以外组织中出现大量的淋巴细胞浸润称之为假性淋巴瘤(图2，3)。

(2)血管炎：由冷球蛋白血症、高球蛋白血症或免疫复合物沉积所致。是

本病并发肾小球肾炎、周围和中枢神经系统病变、皮疹、雷诺现象的病理基础。

临床表现：SS以女性居多，约占90%，起病在40～60岁。主要表现为：

1.唾液腺受累 发生干燥性口炎，自觉口干、唇干、口渴，咀嚼困难及吞咽困难，尚伴有齿龈炎及龋齿。

2.泪腺受累 眼干，发生干燥性角膜结膜炎，常伴角膜溃疡。

3.其他外分泌腺受累 呼吸道及消化道干燥，易发生鼻干、咽干，易发生支气管炎、肺炎、慢性萎缩性胃炎、慢性胰腺炎，还可有阴道干燥，皮肤干燥，全身瘙痒。

4.腺外器官受累 肾及肺为主要受累器官，后者可有小气道功能减低、肺间质纤维化。肾脏受累的临床表现如下：

(1)SS小管间质性损害：

①肾小管酸中毒：以远端肾小管酸中毒(RTA Ⅰ型)为多见，占20%～25%，其中部分表现为不完全性RTA，而近端肾小管酸中毒(RTAⅡ型)较少见。RTA时可合并肾钙化、肾结石、尿路感染等。

②肾性尿崩：占50%，肾浓缩功能受损，有多尿、口渴等症状。

③Fanconi综合征：较少见，患者可出现葡萄糖尿、氨基酸尿、低血钾及RTA。

④肾钙沉着症：与RTA、高尿钙等有关。

⑤间质性肾炎：慢性间质性肾炎可出现轻度蛋白尿或镜下血尿，一般为小管性蛋白尿，24h尿蛋白定量大于0.5g者不足3%。也有发生急剧发展的急性间质性肾炎的报道。

(2)SS肾小球肾炎：除在慢性间质性肾炎基础上发生肾小球硬化外，SS肾损害很少累及肾小球，因此SS时发生肾小球明显受累时，首先应考虑继发性SS，如有报道50%伴有RA，5%～8%伴有原发性舍格伦综合征，5%伴有

系统性红斑狼疮(SLE)。肾小球病变常发生于SS确诊后的一至数年内，有明显蛋白尿，常表现为大、中、小分子混合型蛋白尿，半数可发生肾病综合征。国内报道31例SS肾损害，8例以肾小球疾病为主，临床表现为肾病综合征5例，占16%，肾小球肾炎3例，占9.7%，部分伴镜下或肉眼血尿。

(3)肾功能损害：SS肾功能损害多呈良性进展，一般为轻度肾功能损害。有坏死性血管炎者可发生严重肾功能损害。急性间质性肾炎可发生急性肾功能衰竭。大部分患者内生肌酐清除率可长期稳定，只有少数病程冗长者出现慢性肾功能不全。个别患者起病时即有发热、急性小管间质性肾炎及进行性氮质血症，病情进展迅速者，短时间内即发生肾功能衰竭。

并发症：可发生腮腺或颌下腺肿大，角膜炎，视力下降甚至失明；可发生慢性支气管炎及间质性肺炎，萎缩性胃炎；肝脾肿大，慢性活动性肝炎等；紫癜，桥本甲状腺炎，雷诺现象；中枢神经受损引起癫痫，精神异常；还可并发淋巴瘤，关节炎，肌炎等。

实验室检查：

1.血常规检查 轻度贫血(约25%)，多为正细胞正色素性贫血；不同程度白细胞减少(30%)；嗜酸性细胞或淋巴细胞增多(25%)；轻度血小板降低。

2.血生化检查

(1)ESR增快(90%以上)。

(2)白蛋白及球蛋白增高(50%)，主要为γ蛋白；少数有巨球蛋白或冷球蛋白血症。

(3)肾小球滤过功能轻度损害。

3.肾小管功能检查

(1)尿液不能酸化，尿pH≥6。

(2)尿钾、尿钙排泄增多，合并Fanconi综合征的患者可出现葡萄糖尿、

氨基酸尿、低血钾及RTA。

(3)部分呈高氯性酸中毒，可疑RTA者行氯化铵负荷实验。

(4)尿比重降低。镜下或肉眼可见血尿。

(5)血、尿β2-m增高。

4.免疫学检查

(1)抗SSA和抗SSB对SS诊断具有重要意义，但并非标志性抗体，75%抗SSA抗体阳性；60%抗SSB抗体阳性。

(2)IgG、IgM、IgA均升高，以IgG为明显。

(3)RF 75%～90%阳性。

(4)ANA 50%～80%阳性。

(5)C3及CH50下降。

其他辅助检查：

1.组织活检

(1)唇腺活检见特征性的淋巴细胞浸润。

(2)肾组织活检见肾间质淋巴细胞和浆细胞浸润。

①舍格伦综合征肾脏受累的特征性病变为慢性间质性肾炎，间质浸润细胞主要是CD4T淋巴细胞、浆细胞和组织细胞。光镜特点为细胞浸润为斑片状，肾脏损害程度呈多样化，可表现为肾小管性酸中毒、肾间质水肿和纤维化、肾小管萎缩、肾钙质沉着、肾动脉炎等。肾小球受累相对少见，常见于继发性舍格伦综合征患者。

②免疫荧光显微镜特点：免疫荧光染色结果各家报道不一，部分研究者认为肾间质和肾小球免疫荧光染色阴性，另一部分研究者报道肾小管间质有IgA、IgG、IgM、C3沉积。少数病人肾小球免疫荧光染色阳性，可以是仅沿毛细血管壁的IgA沉积，也可以是弥漫颗粒样IgA、IgG、IgM和C3的

沉积。

③超微结构特点：大多数电镜研究发现患者肾间质、肾小球无电子致密物沉积，但是有肾小管基底膜、肾小球上皮下、肾小球系膜及内皮下电子致密物沉积的个案报道。

2.其它检查

(1)唾液蛋白检查。

(2)唾液流量测定。

(3)Schirmer泪流量测定。

(4)腮腺造影、腮腺闪烁扫描和放射性核素测定。

上述检查有助于该病的早期诊断。

诊断：SS常隐袭发病，病程冗长，发展缓慢，早期诊断较为困难，诊断主要靠病史，对任何有口腔干燥、眼干燥、长期低热者应考虑到SS可能，并进行特殊检查，如Schirmer试验、泪膜破裂时间、角膜荧光染色、腮腺导管造影、唇黏膜活检等，血清学检查抗SS-A、抗SS-B抗体阳性有助SS诊断。如SS患者出现多饮、多尿、夜尿多、肾性糖尿、肾小管酸中毒、混合型蛋白尿、内生肌酐清除率下降等，则应考虑SS肾损害。对成年人原因不明的肾小管性酸中毒及肾性尿崩症及原因不明进行性肾功能损伤者均应注意检查有无本病。诊断本病有以下两种标准：

1.根据Bunim及Bloeh诊断标准 凡具备以下3项中的2项即可诊断：

(1)组织学检查及功能测验证实有唾液腺侵犯和分泌功能低下。

(2)泪腺被侵犯，功能测验证实有干燥性角膜结膜炎。

(3)合并另一种自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、SLE等。

2.1992年制定的舍格伦综合征国际诊断标准

(1)口干持续3个月以上。

(2)眼干持续3个月以上。

(3)Schivmer试验阳性：滤纸浸湿长度：正常为15mm/5min，＜5mm/5min 肯定不正常。或有角膜染色试验阳性：滴孟加拉红、裂隙灯检查角膜，一侧＞10着色点为不正常。

(4)唇活检示≥l灶性淋巴浸润4mm2，凡有≥50淋巴细胞聚集为一灶。

(5)唾液流量减低：未经刺激唾液流量＜0.05ml/min为减低；或腮腺造影异常：表现为腮腺管不规则、狭窄或扩张，碘液淤积于腺体末端如葡萄状；或唾液腺闪烁显像异常，表现为：①显像时间延迟：正常口腔放射性(呈半月型)出现时间(TO)＜10min，腮腺放射性高峰时间(Tp)＝20～

30min，口腔放射性＞腮腺放射性时间(Top)＝40min。②唾液腺放射性摄取量减少。③由唾液腺分泌到口腔的放射性强度降低。

(6)抗SS-A或抗SS-B抗体阳性。在除外淋巴瘤、HIV感染、结节病、移植物抗宿主病后，符合其中至少4条者即可诊断SS。本病有时易被漏诊或误诊为其它结缔组织病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性硬化症等自身免疫性疾病，故在诊断其它结缔组织疾病时应考虑本病的可能。鉴别诊断：要注意与引起腮腺肿胀的疾病鉴别。

1.系统性红斑狼疮 虽然该病与SS的共同之处是两者均为自身免疫性风湿病，抗核抗体、抗RNP抗体、抗SSA抗体和抗SSB抗体阳性，但通过检查抗dsDNA抗体、抗Sm抗体及临床表现不难鉴别。应注意60%的病人两病重叠。

2.类风湿关节炎 两病的共同特点是均可出现类风湿因子阳性，类风湿关节炎的关节病变是一种侵蚀性关节炎，与SS鉴别较易，但应注意有60%～70%类风湿关节炎病人与SS重叠。

3.流行性腮腺炎 多见于儿童，呈流行性，与感染源接触经2～3周潜伏期才发病，病情不反复。症状在1周左右减轻，有时也可伴有关节炎，关节

炎也可在数周内减轻。

4.化脓性腮腺炎 多见于成人及糖尿病患者，在机体抵抗力下降时发病，大部分为一侧性，有发热、白细胞增加及局部明显的炎症表现。

5.腮腺恶性肿瘤 单侧性缓慢增大，如侵犯面神经，可引起面神经麻痹。

6.慢性肉芽肿 由结核、结节病、霉菌引起的腮腺慢性肉芽肿，鉴别较困难，有时需依靠病原学及病理检查加以鉴别。

治疗：目前对SS尚无根治方法，主要为对症治疗。全身治疗可采用肾上腺糖皮质激素及细胞毒类药物等免疫抑制剂，也可应用免疫调整剂如左旋咪唑、泛癸利酮(辅酶Q10) 、胸腺素等。

1.一般治疗 对干燥症状明显的眼部和口腔干燥难受者，可用0.5%～1%甲基纤维素生理盐水点眼或2%浓度该药漱口，鼻腔干燥以生理盐水滴鼻为宜。并发感染者应积极应用抗生素治疗。

2.皮质激素 无全身及肾功能损害症状时应不用或慎用皮质激素类药物。当出现较严重的进展性肾功能损害或肾小球炎症改变时可用肾上腺皮质激素治疗。药物剂量应视病情轻重而定。出现肾病综合征时泼尼松的剂量为1mg/(kg?d)或以上，可单独用或与细胞毒类药物合用。小管间质病变伴短期内肾功能恶化者可使用较大剂量肾上腺皮质激素，也可使用甲泼尼龙大剂量(0.5～1.0g/d)冲击治疗，同时合并使用环磷酰胺冲击治疗。

3.环磷酰胺 治疗剂量为2～4mg/(kg?d)，缓解后需维持治疗。可单独使用或单独使用皮质激素治疗，效果不佳时可两药联合使合用。肾功能迅速恶化的间质性肾炎也可用环磷酰胺冲击治疗。

4.胸腺素 常用量5mg/次，隔天1次，肌内注射，3个月为一疗程，很少有毒性反应。

5.纠正酸中毒及电解质紊乱 对RTA者需长期补充碱性药物及电解质，积

极控制尿路感染及肾结石形成。

6.中医药治疗 雷公藤及其制剂对SS及SS肾损害有效。中药养阴生津类与其他治法配合使用，可明显改善临床症状。常用药物有生地、麦冬、石斛、沙参、玉竹、天花粉、元参、首乌、土茯苓、紫草等。

7.肾替代治疗 当发生终末期肾功能衰竭时，可行腹膜透析及维持性血液透析。肾移植的时机、疗效及肾病的复发等目前尚无经验。

预后：SS肾脏损害患者总体预后较好。即使发生肾功能衰竭者进展亦缓慢。但对肾间质淋巴浆细胞浸润严重者，应警惕淋巴瘤发生的可能，对合并其他风湿性疾病者应加强随访。

预防：目前病因尚不完全清楚，但与EB病毒感染有关，与遗传因素有关。积极防治EB病毒感染应对预防本症发生有积极意义。