制药用水的风险评估和质量控制

ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
制药用水系统的风险评估与质量控制
张功臣 2012-09-25
September 24-25 2012 Beijing
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分类
? 制药用水系统是制药厂房设施的重要组成部分，从风险评估角度，因其介质与药品直接接触，其
对药品的质量有着直接的影响，属于直接影响质量的关键系统。
液态
制药用水系统需要调试和确认！
纯化水高纯水
气态
纯蒸汽无菌氮气无菌压缩空气
注射用水
无菌氧气
无菌二氧化碳
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系统的“质量”要求
一满足药典与法规的“质量”要求
二满足生产与工艺的“质量”要求
三满足投资与运行的“质量”要求
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系统的“质量”要求
一满足药典与法规的“质量”要求
二满足生产与工艺的“质量”要求
三满足投资与运行的“质量”要求
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系统的“质量”要求
一满足药典与法规的“质量”要求
? 药典与法规的质量要求是什么？
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药典对于制药用水的规定
? 制药用水的分类：
?原料水--制药生产工艺过程中使用的水。
例如：饮用水；纯化水；高纯水；注射用水； 9 工程上的制药用水特指“原料水” 。
?产品水--按制药工艺生产的包装成品水。
例如：抑菌注射用水；灭菌吸入用水；灭菌注射用水；灭菌冲洗用水；灭菌纯化水；
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原料纯化水的药典要求
项目
制备方法
性状 PH/酸碱度氨不挥发物硝酸盐亚硝酸盐重金属铝盐易氧化物总有机炭电导率
细菌内毒素
微生物限度
中国药典 2010年版
EP 7.0 欧盟药典 7.0版
USP 34 美国药典34版
纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸纯化水的原水必须为饮用水
馏法、离子交换法、反渗透法或其他馏法、离子交换法、反渗透法或其他；无任何外源性添加物；采
适宜的方法制备的制药用水
适宜的方法制备的制药用水；
用适当的工艺制备
无色澄明液体、无臭、无味
------
-----
酸碱度符合要求
------
------
≤0.3 μg/ml
------
------
≤1mg/100ml
------
------
≤0.06 μg/ml
≤0.2μg/ml
------
≤0.02 μg/ml
------
------
≤0.1 μg/ml
≤0.1 μg/ml
------
------
不高于10 ppb 用于生产渗析液时需控制此项目
-----
符合规定(1)
符合规定(1)
------
≤0.5 mg/l (1) 符合规定
≤0.5 mg/l (1) 符合规定
≤0.5 mg/l
符合规定（三步法测定）
------
<0.25 IU/ml 用于生产渗析液时需控制此项目
------
细菌、霉菌和酵母菌总数≤100CFU/ml 好氧菌总数≤100CFU/ml
菌落总数≤100CFU/ml
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原料注射用水的药典要求
项目
制备方法
性状 PH/酸碱度氨不挥发物硝酸盐亚硝酸盐重金属铝盐易氧化物总有机炭电导率细菌内毒素微生物限度
中国药典 2010年版
EP 7.0 欧盟药典 7.0版
USP 34 美国药典34版
注射用水为纯化水经蒸馏所得的水
注射用水通过符合官方标准的饮用水制备，或者通过纯化水蒸馏制备
注射用水的原水必须为饮用水；无任何外源性添加物；采用适当的工艺制备（如蒸馏法或纯化法），制备法需得到验证
无色澄明液体、无臭、无味
无色澄明液体
------
pH 5.0～7.0
------
------
≤0.2 μg/ml
------
------
≤1mg/100ml
------
------
≤0.06 μg/ml
≤0.2 μg/ml
------
≤0.02 μg/ml
------
≤0.1 μg/ml
≤0.1 μg/ml
------
------
最高10 ppb 用于生产渗析液时需控制此项目
-----
------
------
≤0.5 mg/l
符合规定（三步法测定）
≤0.5 mg/l
符合规定（三步法测定）
<0.25 EU/ml
<0.25 IU/ml
细菌、霉菌和酵母菌总数 ≤10CFU/100ml
好氧菌总数≤10CFU/100ml
-----≤0.5 mg/l 符合规定（三步法测定） 0.25E.U./ml(1)
菌落总数≤10CFU/100ml
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中国GMP对于制药用水系统的要求
? 2010版GMP 《第六节制药用水》
? 第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。
? 第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。
? 第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。
? 第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
? 第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 ? 第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，
并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。
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欧盟GMP对于制药用水系统的要求
? Water treatment plants and distribution systems
should be designed, constructed and maintained
so as to ensure a reliable source of water of an
appropriate quality. They should not be operated
beyond their designed capacity. Water for
injections should be produced, stored and
distributed in a manner which prevents microbial
growth, for example by constant circulation at a temperature above 70°C.
?
水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护
应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行
不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分
配方式应能防止微生物生长，例如，在70℃以上保持循环。
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制药用水系统组成与功能
生产单元：连续稳定地将原水“净化”成符合药典要求的制药用水。
储存与分配管网单元：以一定缓冲能力，将制药用水输送到所需的工艺岗位，满足其流量、压力和温度等需求，并维持水质符合药典要求。
存储单元
分配单元
用点管网单元
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制药用水分配系统没有“净化”功能
?ISPE建议不要安装主管网过滤器，以免引起微生物污染。
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典型纯化水机的工艺流程
Multi-media Active Filter Carbon Filter
Softening
Purified Water Tank
Chlorine Removal
5 μm Filter
Electric Heat Exchanger
Reverse Osmosis
Electrodeionization （EDI）
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典型多效蒸馏水机工艺原理图
不凝性气体排放
蒸馏水出口
工厂蒸汽入口
残液连续排放
工厂蒸汽出口
冷却水
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给水入口给水升压泵

典型纯蒸汽发生器工艺原理图
不凝性气体排放
给水循环工厂蒸汽入口
第二级预加热器
残液排放
未蒸发水循环
循环水箱
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第一级预加热器
工厂蒸汽凝液

储存与分配系统的关键参数
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分配系统的模块化设计理念
改造前 ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
改造后

微生物限度的比较
药典类型中国药典2010版中国药典2010版欧盟药典7.0版
制药用水类型纯化水注射用水纯化水
欧盟药典7.0版高纯水
欧盟药典7.0版注射用水
美国药典34版纯化水
美国药典34版注射用水
微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数≤100CFU/ml 细菌、霉菌和酵母菌总数≤10CFU/100ml 好氧菌总数≤100CFU/ml 好氧菌总数≤10CFU/100ml 好氧菌总数≤10CFU/100ml 菌落总数≤100CFU/ml（建议）菌落总数≤10CFU/100ml（建议）
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微生物的物化特性
生长条件
? 外部生长条件
-水
- 温度20-55°C (甚至110°C)
- 管壁光滑度（抛光度）
- 营养物质、微量元素、糖类、蛋白质
- 死角
- 流速
5
- pH酸碱度大约 5-9
4
- 时间
3
2
- 光照
1
? 内部生长条件
0 μm
- 微生物的内部结构、生长条件
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细菌生长周期曲线
时间VS 微生物
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