磷脂复合物对中药制剂口服吸收的影响

磷脂复合物对中药制剂口服吸收的影响
郑林;李毅;邓盛齐;陶静;任静
【摘 要】本文通过综述各类文献,分析了中药磷脂复合物的制备与鉴别方法,以及其
在生物利用度、药动学、药效学等方面的特点,探讨了磷脂复合物对中药制剂口服
吸收的影响研究近况,以期为磷脂复合物在中药制剂口服吸收的研究中提供参考与
借鉴.

【期刊名称】《中国抗生素杂志》
【年(卷),期】2015(040)006
【总页数】6页(P468-473)
【关键词】磷脂复合物;中药活性成分;理化性质;口服吸收;生物利用度
【作 者】郑林;李毅;邓盛齐;陶静;任静
【作者单位】成都大学四川抗菌素工业研究所,成都610052;成都大学四川抗菌素
工业研究所,成都610052;成都大学四川抗菌素工业研究所,成都610052;成都大学
四川抗菌素工业研究所,成都610052;成都大学四川抗菌素工业研究所,成都
610052

【正文语种】中 文
【中图分类】R9
中药经过几千年的临床应用及现代研究，表明其具有确切的药理活性及疗效，在治
疗各种疾病中发挥着越来越重要的作用。口服给药是中药制剂临床应用中最主要的
给药方式，药物通过胃肠道黏膜吸收进入血液是药效发挥的前提的主要形式。然而，
很多中药活性成分的理化性质如极性大、脂溶性差或相对分子量较大，造成口服后
很难吸收，生物利用度偏低。相当一些中药还对胃肠道有很大的刺激，不良反应较
多，这些都限制了中药在临床上的广泛应用。磷脂复合物(phytosome)是药物和
磷脂分子通过电荷迁移作用而形成的较为稳定的化合物或络合物。中药活性成分与
磷脂在一定条件下形成磷脂复合物后，可使药物理化性质发生改变，亲脂性明显增
强，作用时间延长，不良反应降低，同时可增强在胃肠道中的吸收，提高生物利用
度，增强药理作用，且磷脂复合物制备方法简单，成本低廉，近年来在中药制剂方
面的应用逐渐增多。本文系统综述了磷脂复合物对中药制剂口服吸收的影响研究近
况。
磷脂复合物主要是由于分子间作用力而形成，磷脂结构中磷原子上羟基中的氧原子
有强得电子倾向，而氮原子有强失电子倾向。因此在一定的条件下，具有给电子或
者得电子能力的药物分子可与磷脂分子间通过电荷迁移力、氢键作用或者范德华力
形成复合物或者络合物[1]。关于磷脂复合物的制备已有很多研究报道[1-4]，通常
的方法是将药物和磷脂置于非质子传递溶剂如芳烃、卤素衍生物或一些环醚中(如
四氢呋喃、三氯甲烷、甲醇、乙醚、二氧六环等)，通过加热、搅拌、回流等手段
处理而制得。制备好的复合物可通过蒸发或在真空下去除溶剂得到，也可用冷冻干
燥法或非溶剂沉淀法分离得到。反应溶剂的选择、反应时间、反应温度、反应物的
浓度、药物与磷脂的投料比等因素都会影响药物的结合率，可通过试验筛选出最佳
制备处方和工艺。复合物的鉴别一般采用薄层、紫外、红外、质谱和热分析等方法。
盂庆国等[5]用核磁共振氢谱和薄层层析法分析葛根素和磷脂反应的产物，得出结
论：产物为复合物而不是化合物。祝业光等[6]用红外和紫外法同样对葛根素和磷
脂反应的产物进行了分析，红外光谱分析表明，磷脂复合物的光谱为葛根素与磷脂
不同光谱的加合；紫外光谱分析可见磷脂复合物与葛根素吸收峰均在251nm波长
处。由此得出结论：葛根素与磷脂形成的是磷脂复合物。唐晓荞等[7]对灯盏花素、
卵磷脂和二者的复合物及物理混合物进行差示量热扫描，结果为复合物的相变温度
明显降低，物理混合物的相变温度出现重叠，但相变温度的范围并无明显变化。
中药活性成分与磷脂形成复合物后，可以改变中药活性成分的理化性质，如水分散
性质、溶解性能、油水分配系数、晶体特征、相变特征等均会有所改变。理化性质
的改变对中药制剂的口服吸收过程具有决定性影响。
2.1 中药磷脂复合物水分散性质
中药活性成分磷脂复合物在水中的分散形态与脂质体类似，但二者的形成机制截然
不同，其内部结构存在差异。脂质体中药物包封于泡囊的亲水基团夹层中或分散于
泡囊的疏水基团的夹层中；磷脂复合物是一个整体，药物通过与磷脂的两性作用及
其在水中分散的特性，当其携带药物分子在水中分散时，分子间有序排列形成外观
类似脂质体的多层囊[8]。卫薇等[9]用溶剂法制备羟喜树碱磷脂复合物并测定其在
水中的分散性。取60mg羟喜树碱磷脂复合物和40μL大豆油，加10mL乙醇溶
解混匀，挥干有机溶剂，加入10mL预热至50℃的蒸馏水，用力振摇成乳。初乳
经探头超声5次(每次10s，功率300W)，得羟喜树碱磷脂复合物脂质纳米粒。采
用激光粒度分析仪测定脂质纳米粒的平均粒径、粒径分布和Zeta电位分别为
(200±10)nm、0.147±0.043、(-15.5±5)mV。可见磷脂复合物添加少量辅料，在
水中很容易分散成均匀的纳米粒。磷脂复合物在水中分散成与脂质体类似的胶团状。
药物以磷脂为载体后，在水中分散状态改变，导致药物在胃肠道中状态改变从而改
变了药物的溶解或吸收。
2.2 中药磷脂复合物溶解性能
中药活性成分与磷脂形成复合物后，在一定程度上改善了药物的亲脂性和亲水性，
大大提升了中药活性成分的溶解性能。贾东升等[10]在淫羊藿苷元磷脂复合物的制
备及其固体分散体研究中，对比了淫羊藿磷脂复合物和淫羊藿苷元在水和正辛醇中
的溶解度。结果发现，淫羊藿苷元磷脂复合物比淫羊藿苷元在水中的溶解度提升了
5.9倍，在正辛醇中的溶解度提升了1.6倍。李颖等[11]在研究中对比了葛根素磷
脂复合物和葛根素在水、0.1mol/L HCl和pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶解度，发现
葛根素磷脂复合物在3种介质中的溶解度分别是葛根素的2.08、1.42和1.82倍。
这些实验结果证明了磷脂复合物能有效提升中药制剂有效成分在各类介质中的溶解
度，提高活性成分的溶解度通常能改善药物在胃肠道中的吸收。
2.3 中药磷脂复合物油水分配系数
药物的油/水分配系数(P)与药物在生物膜中的分配有关，P在一定范围内的增大会
使药物进入生物膜的量增大，有利于药物的跨膜转运。药物形成磷脂复合物后，其
P均有较大程度的改善，从而增加药物的体内吸收，提高生物利用度[12]。王鑫波
等[13]用摇瓶法测定山楂叶总黄酮磷脂复合物在不同pH值中的P值。结果显示，
山楂叶总黄酮磷脂复合物的油/水分配系数值随着pH增大而增大，在pH6.0与
pH7.0间发生突变，pH6.0时达最大值，之后随着pH增大而减小。张春燕等测
定了黄芩素磷脂复合物油水分配系数，结果表明磷脂复合物对于黄芩素在正辛醇中
的溶解度提高了近7倍，在水中的溶解度提高了1.7倍，表观油/水分配系数也有
所提高。因此磷脂复合物能改善中药活性成分的溶解性能，通过影响其生物利用度
而影响药物的体内吸收。
2.4 中药磷脂复合物X-射线的衍射分析
X-射线衍射图显示中药活性成分多为结晶型，而形成复合物后呈现出无定型特性，
这可能是因为中药活性成分与磷脂的极性端定向结合，从而使药物处于高度分散的
状态，其自身的晶体特征被抑制[14]。卫薇等[15]分别将羟喜树碱、磷脂及二者的
物理混合物和复合物做X-射线衍射分析，结果表明羟喜树碱存在晶体衍射峰，具
有晶体性质。二者的物理混合物中，羟喜树碱的晶体衍射峰和大豆卵磷脂的无定形
特征均非常清晰，且无其他新生成的峰，表明二者间无相互作用。羟喜树碱磷脂复
合物为无定形特征，羟喜树碱的晶体衍射峰消失，表明发生复合反应后可能由于羟
喜树碱与磷脂极性端的定向结合而使两者实际上均处于一种高度分散的状态，其自
身的晶体特征被抑制。中药活性成分的溶解性能的改变与其存在的晶形状态有很大
关联。
2.5 中药磷脂复合物差示量热扫描法分析
差示量热扫描法(DSC)显示中药活性成分磷脂复合物与中药活性成分相比，相变温
度有所降低，这可能是由于中药活性成分与磷脂的极性端结合后，磷脂的碳氢链可
自由转动，包裹了磷脂的极性部分，使得磷脂脂肪烃链间的有序性降低的缘故[4]。
左巨波等[16]分别测定盐酸小檗碱、磷脂、盐酸小檗碱和磷脂物理混合物及其磷脂
复合物，DSC扫描分析图谱(图1)可见，盐酸小檗碱有2个吸收峰，第一个吸收峰
在84℃，是盐酸小檗碱失去2个结晶水分子的脱水峰，第二个吸收峰在197℃，
是盐酸小檗碱熔解时的吸热峰。在卵磷脂的DSC曲线中，卵磷脂有3个吸热峰分
别为110，220和267℃，可能是卵磷脂中不同成分分解或者氧化的温度。在物
质的量比为1:1的物理混合物中，盐酸小檗碱在84℃的失水峰与磷脂的吸热峰混
在一起，加大了吸热量，显示为124℃，熔解峰没有变化，卵磷脂的峰还有247
和267℃ 2个吸热峰。从复合物的差示量热扫描图来看，复合物的相变温度明显
较盐酸小檗碱与卵磷脂低，降为78和156℃。可能是由于盐酸小檗碱与卵磷脂极
性部分的复合使得盐酸小檗碱高度分散于卵磷脂的分子中，从而降低了卵磷脂2
条疏水链间的有序性和盐酸小檗碱的相变温度所致。
磷脂与药物分子结合形成脂溶性的分子复合物，可使其脂溶性及油水分配系数显著
增强，有利于药物分子穿过生物膜；同时，由于磷脂与细胞膜的高度亲和性促进了
药物分子与细胞膜结合而促进吸收，提高药物的口服生物利用度。
3.1 促进极性大、水溶性高的成分的吸收
绿茶叶提取物主要含有活性成分茶多酚，具有独特的抗氧化和抗脂质过氧化性能，
但由于茶多酚具酚羟基，极性较大，易溶于水，脂溶性较低，口服吸收差。健康志
愿者口服相同剂量绿茶叶提取物和绿茶叶提取物磷脂复合物，以血浆中表没食子儿
茶素没食子酸酯(EGCG)为指标进行测定，结果显示，绿茶叶提取物磷脂复合物组
最高血药浓度是绿茶叶提取物组的约2倍。同时进行抗氧化性能的测定，结果显
示，与绿茶叶提取物相比，磷脂复合物的抗氧化效应峰提高了20%，抗氧化性能
增强了约2倍[17]。
Yue等[18]用HPLC测定老鼠口服氧化苦参碱磷脂复合物(OMT-PLC)后不同时间
氧化苦参碱的浓度，发现OMT-PLC的肝细胞渗透率更高。而韩玉梅等研究大鼠
口服苦参素磷脂复合物时发现，由于苦参碱磷脂复合物与苦参碱相比亲脂性增加，
从而增加了苦参碱在肠道中的吸收。
3.2 促进脂溶性低的成分的吸收
银杏叶提取物的主要活性成分为银杏黄酮和银杏内酯，现代药理研究表明其对心血
管系统有着广泛而显著的作用，具有活血化瘀通络的功效。由于银杏黄酮脂溶性低，
小肠透过性差，生物利用度低，大大降低了临床疗效。陈志鹏等[19]给予大鼠相同
剂量银杏叶提取物磷脂复合物(GBP)和银杏叶提取物(GBE)，剂量以所含槲皮素、
山柰酚、异鼠李素计，进行药动学研究。结果显示，GBP中槲皮素、山柰酚、异
鼠李素的Cmax分别为724.89、323.56和672.29ng/mL；而GBE中Cmax分
别为179.21、180.23和195.96ng/mL；与GBE相比，GBP中槲皮素、山柰酚、
异鼠李素的AUC明显提高了2～3倍。表明将银杏叶提取物制备成磷脂复合物，
可有效提高其脂溶性，促进银杏黄酮的吸收，显著改善其生物利用度。
李楠等[20]采用平行人造膜渗透性测定法比较了黄芩苷、黄芩苷磷脂物理混合物、
黄芩苷磷脂复合物的跨膜转运，发现磷脂复合物在吸收平衡前能促进黄芩苷的跨膜
吸收。周冲等[21]用HPLC法同时测定复合物在大鼠十二指肠、空肠、回肠、结肠
的吸收，发现莪术油磷脂复合物在大鼠肠内的吸收比莪术油提高了5倍。
3.3 促进相对分子质量高的成分的吸收