药代动重点

药代动力学复习重点

药分六班

柳晓泉老师讲课部分（第一、三、四、九、十二章）：

第一章、概述

药物的体内过程：ADME，即药物的吸收、分布、代谢和排泄。

药物代谢动力学：定量研究药物（包括外来物质）在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律的一门学科。

第三章、药物的代谢研究

一、药物的代谢部位和代谢酶

1、肝脏为药物的主要代谢部位，含有许多Ⅰ相代谢酶及Ⅱ相代谢酶；此外许多肝外组织（小肠、肺、肾等）也参与了药物的代谢。

Ⅰ相代谢酶主要是氧化、还原、水解；Ⅱ相代谢酶主要是结合酶或甲基化、乙酰化，进而药物被排除体外。

2、最重要的代谢酶——P450酶，其生物学特性：（重要、43页）

1）P450酶是一个多功能的酶系：可以在催化一种底物的同时产生几种不同的代谢物； 2）P450酶对底物的结构特异性不强：可代谢各种类型化学结构的底物；

3）P450酶存在明显的种属、性别和年龄的差异；

4）P450酶具有多型性，是一个超级大家族：

5）P450酶具有多态性：按代谢速度快慢可分为强代谢型和弱代谢型。多态性主要是由于其基因缺陷所致，这种基因缺陷可能是由遗传变异所造成的。

3、EMS：强代谢型

4、PMS：弱代谢型

5、人肝微粒体中参与药物代谢的P450酶类型：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3A

二、影响药物代谢的因素：

1、代谢相互作用；

2、种属差异性；

3、年龄和性别的差异；

4、遗传变异；

5、病理状态。

第四章、经典房室模型理论

一、房室模型及其基本原理

1、房室模型中的房室划分依据：依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的，只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可以归纳成为一个房室。（可分为一房室模型、二房室模型、多房室模型）

2、药动学参数（主要出现在名解中，可用文字或公式回答，69页，同时掌握这些参数的意义）

1）名词解释：药峰时间、药峰浓度、表观分布容积、消除速率常数、消除半衰期、血药浓度-时间曲线下面积、生物利用度、绝对生物利用度、相对生物利用度、清除率。

二、一房室模型（掌握最后的计算公式以及参数相互之间的关系，推导过程无需掌握）

A、单剂量给药：1、静注给药：书本71页，公式4-27、4-29、4-31、4-35

2、静脉滴注：1）公式4-40、4-45；2)稳态水平高低取决于滴注速率，达到稳态所需的时间取决于药物的消除半衰期，而与滴注速度无关。

B、多剂量给药：1、名解：Css、（Cmax）ss、（Cmin）ss、稳态时的平均血药浓度、稳态水平分数、负荷剂量、累计系数（可用公式或文字回答）。

2、为什么经4-6个半衰期药物就已基本达到稳态浓度？（第78页）

三、掌握各房室模型动力学特征：（图结合文字）

一房室模型静注给药的血药浓度-时间曲线；二房室模型静注给药的血药浓度-时间曲线，

以及其动力学特征（第80、81页）

四、房室模型存在的问题：1、相对性、抽象性、主观随意性；

2、只适合于描述在体内为线性动力学特征的药物；

3、使用时应注意其前提假设。

第九章、药代动力学与药效动力学结合模型

一、大多数药物体内产生的作用是直接和可逆的，其主要特点为：

1、一旦药物达到作用部位即可产生相应的药理效应；

2、一旦药物从作用部位消除，其所产生的相应的药理效应也随之消失；

3、药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。

二、血药浓度-效应曲线的类型。

1、血药浓度-效应的S形曲线血药浓度-效应曲线呈S行曲线，其形状与体外的量效曲线的形状基本一致，给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系，这表明效〈〉应药量的变化平行于血药浓度的变化。

2、血药浓度-效应的逆时针滞后曲线某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的逆时针滞后环。给药后每一时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，这表明效应室不在血液室，因而出现效应滞后于血药浓度的现象。

3、血药浓度-效应的顺时针曲线某些药物血药浓度-效应的曲线呈现明显的顺势针环，给药后每一时间点上的浓度和效应也不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期内同样的血药浓度所对应的效应明显减弱，这表明药物在体内可能出现了快速耐受性。

三、药效学参数Keo的意义：为药物从效应室中的消除速率常数，单位时间的倒数。用以反映药物从效应室中的消除速率。表示当Keo﹥α时，无明显滞后现象；当β＜Keo＜α时，在消除相时药物从效应室中的消除与其在血浆中的消除相平行；Keo＜β时，药物在效应室中的滞留时间长于骑在血浆中的滞留时间。

第十二章、新药临床前研究药物代谢动力学研究

一、导致药物体内外结果不一样的原因：

1、药物首关消除较强或代谢太快，半衰期太短；

2、药物不易通过肠粘膜被吸收，导致生物利用度太低；

3、药物不易通过生物膜二进入靶器官发挥疗效；

4、药物下体内形成的毒性代谢物。

二、临床前药动学研究实验设计的基本原则

1、实验药品：应与药效学和毒理学研究使用的药品相一致。

2、实验动物：一般采用健康成年动物。实验动物选择原则如下：

1）首选动物尽可能与药效学和毒理学研究使用的动物一致；

2）尽量在清醒状态下试验，动力学研究最好从同一动物多次采样；

3）创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿动物，另一种为非啮齿动物，其目的主要是了解药物在体内过程有无明显种属差异；

4）试验中应注意雌雄动物兼用，用以了解药物体内过程是否存在明显的性别差异；

5）口服类药物不宜用兔等食草类动物，因为这类动物的吸收不规则。

3、剂量选择：应设置3-5个剂量组，剂量选择可参考药效学和毒理学研究所用的剂量，其高剂量最好接近最小中毒剂量，中剂量相当于有效剂量，这样所得结果更有利于解释药效学和毒理学研究中的对象。设置三个剂量的主要目的是考察药物在体内的动力学过程是否属于线性。

4、给药方式和途径：应尽可能和临床用药一致，对于大动物如犬应使用和临床一致的剂型。

5、生物样品分析方法的痣选择：

1）色谱法：小分子药物首选方法；免疫学方法：大小分子均适用，多用于蛋白多肽类物质检测；放射性标记法：适于大小分子，灵敏度高，专一性不如色谱法，主要用于药物在体内的分布和排泄研究，解决物料平衡问题；微生物法：主要用于抗生素类药物的测定。（大分子药物首选免疫法、同位素法。小分子药物首选色谱法、同位素法）

2）生物样品的特点：取样量少、药物浓度低、干扰物质多及个体差异大。

三、临床前药动学研究方法

1、采样点的确定：一般在吸收分步相至少需要2-3个采样点，平衡相至少需要3个采样点，消除相至少需要4-6个采样点。整个采样时间至少应持续到3-5个半衰期，或持续到血药峰浓度Cmax的1/10-1/20。

2、药物的吸收：

1）吸收速度：通过血药浓度-时间曲线来反映。Cmax和tmax是反映药物吸收速度的两个最直观的指标和参数，常常用于评价药物的吸收。

2）吸收程度：通过血药浓度-时间曲线下面积AUC来反映。

3、影响血浆蛋白结合的因素：

陈西敬老师（第二、五、六章，重点以思考题的形式给出）：

第二章、药物体内转运

1、影响药物胃肠吸收的因素有哪些？

1）药物和剂型的影响

2）胃排空时间的影响

3）首过效应

4）肠上皮的外排

5）疾病

6）药物相互作用

2、简述常用的研究肠吸收的方法及其特点。（重要）

1）整体动物实验法：能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。但是存在以下缺点：

(1)不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制；

(2)生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；

(3)由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大；

(4)整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。这些缺点使整体动物模型和人体试验方法不适合应用于药物开发早期的快速筛选工作。

2）在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。

3）离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。4）Caco-2细胞模型法：Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。应用Caco-2细胞模型研究药物吸收具有许多整体和离体模型所不具备的优点：

(1) 由于Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息;

(2)Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可用来测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运;

(3)存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制;

(4) 可同时研究药物对粘膜的毒性;

(5) 试验结果的重现性比在体法好。

不足：1）酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响；2）缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。

3、研究脑分布的常用方法有哪些？

1）在体法

（1）快速颈内动脉注射技术

（2）静脉注射给药后脑部取样技术

（3）脑灌流技术

（4）脑血管灌流/除去毛细血管技术

2）离体法

（1）离体脑微血管片的制备

（2）药物摄取试验

3）原代脑微血管内皮细胞（BCEC）培养技术

（1）细胞摄取试验

（2）转运试验

4、平衡透析法与超滤法研究药物蛋白结合率的优缺点及注意事项。（简答题答点即可，论述则需展开）

1）平衡透析法:

优缺点：采用平衡透析法测定药物血浆蛋白结合率实验要求较低，简单易行，因此应用最为广泛。但缺点是比较费时，通常需要48小时左右才能达到平衡，故最好是在低温环境下

进行，以防蛋白质可能被破坏。

注意事项：

（1）道南（Donnan）效应：由于蛋白质和药物均带电荷，这样膜两侧药物浓度即使在透析达到平衡后也不会相等，这种现象就称之为道南（Donnan）效应。采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液，最大限度地降低这种效应。

（2）药物在半透膜上有无保留：药物与膜的吸附影响因素较多，结合程度取决于药物的特点及膜的化学特性，当结合程度很高时，就会对结果影响较大。设立一个对照组，考察药物与半透膜的吸附程度，如果吸附严重，就应该考虑换膜或者采用其他研究方法。

（3）空白干扰：有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定，如用紫外或荧光法，因此在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。

（4）膜完整性检验：透析结束后，要检查透析外液中是否有蛋白溢出，即检查半透膜的稳定性，如有蛋白溢出，需换膜重复实验。

（5）当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时，不易用此法。

（6）应防止蛋白质的破坏。

2）超过滤法：

优缺点：该法优点是快速，只要有足够的滤液分析即可停止试验，可用于不稳定的药物的蛋白结合率的测定。如果用微量超过滤装置，蛋白用量可少，故可用于在体的血浆蛋白结合率测定，但用量少的情况下，要特别注意与膜结合的问题。

注意事项：

（1）不同型号的滤过膜对结合率测定结果的影响。随着超滤膜截留蛋白分子量的增大而结合率降低。

（2）不同的超滤时间对结合率的影响。有实验结果表明，随着超滤时间的延长，结合率也有所增加。

（3）不同压力下超滤对结合率的影响。压力对结合率的影响是双向的。随着超滤时所受压力增大，即离心转速增加时，蛋白结合率会增大，但当滤过压力超过一定程度时会使部分药物蛋白结合物也渗漏过膜，使药物蛋白结合率降低。

5、什么是多药耐药现象，常见的药物外排转运体有哪些？试述转运体与多药耐药的关系。

多药耐药（MDR）现象最早在肿瘤细胞中发现。对药物敏感的肿瘤细胞长期用同一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。

常见药物外排转运体：P-糖蛋白（P-GP），5种多药耐药相关家族（MRP1、MRP2、MRP3、MRP4、MRP5），乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。

细胞与药物接触后，可通过多种方式产生耐药性，其原因之一是高度表达这些转运体蛋白，促进药物外排，降低细胞内药物蓄积。

第五章、非线性药物动力学

1、什么是非线性动力学？

临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体内的的转运和消除速率常数呈现为浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程，一

些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数。AUC、Cmax等也不再与剂量成正比关系。这些情况在药动学上被称之为非线性动力学。

2、若用某种药物存在非线性药物消除现象，如何设计一个实验予以证实？

1）lgc-t图形观察法：药物静注后，做lgc-t图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为下凸曲线则可初步判断为线性动力。

2）面积法：对同一受试者给予不同剂量，分别计算AUC值，若AUC与Xo间呈比例，说明为线性，否则为非线性。若AUC随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；若AUC随剂量增加较慢，血管外给药情况下可考虑为吸收出现饱和，及非线性吸收。

3、对于非线性消除的药物，试分别列出口服、静注和静滴给药的药后血液浓度变化的速度方程？(即dc/dt=?)

（这个我也不知道）

4、非线性药物动力学的动力学特征（P87页图）

?高浓度时为零级过程。

?低浓度时为近似的一级过程。

?消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度C0有关。

?AUC与剂量不成比例。

第六章、非房室模型的统计矩方法

1、什么是药动学数据解析的统计矩方法？与房室模型相比有何优缺点？

非房室模型的统计矩方法以概率论和数理统计学中的统计矩(Statistical Moment)方法为理论基础，对数据进行解析，包括零阶矩、一阶矩和二阶矩，体现平均值、标准差等概念，反映了随机变量的数字特征。在药动学中，零阶矩为AUC，和给药剂量成正比，是一个反映量的函数；一阶矩为MRT，反映药物分子在体内的平均停留时间，是一反映速度的函数；二阶矩为VRT，反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小。

优点：

1）限制性假设较少：只要求药时曲线的尾端符合指数消除。

2）虽然统计矩公式推导依旧复杂，但公式的使用与经典房室模型相比简单的多。

3）前提假设少，应用广泛。

4）对药物的情况了解不清楚时应用最好。

5）解决了不能用相同房室模型拟合全部实验数据的问题：

缺点：同一个AUC可能有无数条曲线，不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。

2、AUC、AUMC、MRT、VRT的意义是什么？

AUC：血药浓度-时间曲线下面积，常用于评价药物的吸收程度。AUC=

AUMC：指一阶矩血浆浓度时间曲线下面积。MRT＝AUMC／AUC

MRT：药物分子在体内的平均驻留时间，MRT=/AUC=AUMC/AUC

VRT：平均驻留时间方差，VRT=(第99页，公式6-9)

3、统计矩可解决哪些药代动问题？

解决了不能用相同房室模型拟合全部实验数据的问题。例如，有的实验对象其数据符合一房室模型，另有部分对象数据符合二房室模型，很难比较各参数。而用非房室模型分析，

不管指数项有多少，都可以比较各组参数，如AUC、MRT、Cl等。但是从另一个角度看，这也是非房室模型的缺点，不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。

杨劲老师（第七、八章）：

第七章：药物制剂生物利用度及生物等效性评价

一、理论知识：

1、生物利用度（BA）：指药物活性成分从制剂中释放吸收进入体循环的相对速度和程度（以AUC表示）。

2、生物等效性：指药学等效制剂或可替换药物在相同实验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异物统计学意义（推测临床治疗效果差异的可接受性）。

3、为什么Tmax与Cmax代表吸收速度而不是Ka？

药物吸收速度快，则其峰浓度高，达峰时间短，因此，Tmax和Cmax能直观准确的反应出给药后药物的吸收速度，具有实际意义。Ka为吸收速率常数，是药物在一定条件下的基本性质，为一固定值，通过它可算得Tmax和Cmax。固Tmax和Cmax不能代表Ka。（这是我自己写的，不可靠，谁有更好的答案，欢迎交流哇！）

4、BA/BE在创新药物研发中的应用？

1）比较改变新药处方、工艺后制剂是否能达到预期的生物利用度；确定处方和工艺合理性。

2）改变剂型，与原剂型比较来确定新制剂的给药剂量，也可通过BE研究来证实新剂型与原剂型是否等效。

5、BE试验中伪制药的生物利用度提高，是否可行，为什么？

不可行，生物利用度提高，则出现“不等效”结果。考察仿制药的吸收速度与程度（即生物利用度）是否与被仿制药一致是生物等效性研究最直接的目的，两者生物利用度的差异会影响到药物的疗效和安全性。

6、论述生物等效性与药学等效的相互关系。

7、论述生物等效和临床非等效的关系。

8、试举例阐明何种情况下生物等效性和临床等效之间不相关。

（6题、7题与8题结合起来答）

药学等效是指如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准（具有相同的溶出等效），则可以认为他们是药学等效的。临床等效是指在临床实验中药物的响应，包括临床疗效和不良反应等效。药学等效制剂不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异可能会导致药物溶出或吸收加快或减慢。生物等效用于替代临床实验，前提是药物经血液循环到达效应部位。随着溶出等效，生物的等效，临床等效的顺序，花费的金钱和时间增加，所得结论可靠性也递增。例如，枸橼酸铋钾，在胃肠道直接发挥作用过就无法通过生物利用度研究和等效性评价来代替临床试验。

二、BE试验中：

1、如何选择参比制剂？

进行绝对生物利用度研究时，选静脉注射剂作为参比制剂；进行相对生物利用度研究时，首

先考虑选择国内已上市的相同剂型的市场主导制剂或背仿制的制剂作为标准参比制剂。只有在国外没有相应制剂时，才考虑用其他类型的制剂作为参比制剂。

2、受试制剂的选择：

1）体外释放度，稳定性和含量合格；

2）安全性符合要求；

3）必须有主管部门的批文；

4）受试制剂应为中试放大产品，经稳定性检查合格，报送生产的同批制剂。

3、交叉设计的前提: 药物的清除率在个体间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数(找不到答案，这是我自己猜的，不可靠)

4、服药方式：空腹

5、实验设计方法的比较：平行、序贯、交叉。

1）交叉实验：是在同一受试者中不同时期服用受试制剂和标准参比制剂。优点：由于采用自身对照，可消除实验周期对实验结果的影响，能降低实验个体间差异，凸显实验目的。缺点：受试者顺应性低；数据丢失对数据处理麻烦；试验周期长；可能会有后遗效应。

2）平行实验：优点：受试者顺应性提高；试验周期缩短；对于缺失数据处理方便；没有后遗效应。缺点：实验变异大。

3）序贯实验：同交叉实验，是基于个体内变异小于个体间差异的原理，会有后遗效应。

6、交叉设计中的清洗期和后遗效应：

清洗期：交叉实验设计中两个周期的间隔称为清洗期，至少间隔药物的7~9个清除半衰期。如果清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生干扰。存在不等性残留效应，第二轮数据就无效了。

后遗效应：在生物等效性试验交叉设计中，由于清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生的干扰称为后遗效应。

7、受试者选择伦理要求与实验要求有冲突时：

对涉及人体的实验，学术上或是社会的利益绝不应该优先于受试者的健康。

赫尔辛基宣言，最新宣言中规定：每一项设涉及人体的生物医学研究，必须仔细评估对受试者可能预见到的危险性，并与可能预见的受试者和其他人的收益比较傲后方可进行，关注受试者的利益，必须总是超过科学与社会的利益。

8、实验统计方法：方差分析是为了获取实验的然变异、90%置信区间和双侧t检验，是一个结论的两种表达形式。

第八章、临床药物动力学

1、受试剂量

1）单剂量：爬坡实验。

2）费事剂量递增方案：

A、实验过程同一受试者只能接受一个剂量实验，不得参加剂量递增和累计实验。实验从低剂量组开始，每一剂量组至少有3例受试者。

B、在完成一次给药后：

a、若某一剂量组3例受试者均未出现剂量限制性毒性（DLT），则递增到下一剂量

组。

b、再出现1例或1例以上的患者发生DLT，则终止实验；若未出现DLT，则递增

到下一剂量组。

c、如果某一剂量组有2例受试者出现DLT，则终止实验。此剂量的前一剂量视为

最大耐受剂量（MTD）。

2、DLT与MTD的概念（见上题）

3、一个完整的创新药物的临床药物动力学研究包括哪些内容？

单次给药、多次给药、食物、性别、年龄、药物、肝功能、肾功能、疾病的临床研究。

4、健康志愿者单次给药的临床药物动力学研究和生物等效性研究的区别？

1）目的不同：获取药代动力学信息，例如是否线性、是否蓄积等为目的，为二期临床制定方案提供参考。

2）受试者不同：男女各半。

3）无参比制剂。

4）剂量不同：高中低三个剂量。

5）单剂量、多剂量。

5、TDM：治疗药物检测，即利用血药浓度检测数据对个体病人给药剂量进行调整，使临床用药更加安全有效。

治疗窗：权衡疗效和不良反应后获取的统计学范围

6、群体药代动力学（PPK）：将经典的药物动力学理论与统计模型结合起来而提出的一种药物动力学理论。群体动力学可将病人的个体特征与药物动力学参数联系起来，并作为病人临床个体化给药的依据。

7、NONME：上世纪70年代由Sheiner等药动学专家提出的一种临床药动学参数计算方法。与传统的药动学计算方法不同的是，该方法将传统的药动学模型和群体模型结合起来，并将受试者的药时数据和生理、病理因素（如性别、年龄、身高、体重、肝肾功能等）作为病人药动学参数变异的来源。

第九章药代动力学与药效动力学结合模型

一、药物在体内所产生作用的特点大多数药物在体内所产生的作用是直接和可逆的，这种作用类型的主要特点有三：

1、一旦药物到达作用部位即可产生相应的药理效应；

2、一旦药物从作用部位消除，其所产生的相应的药理效应也随之消失；

3、药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。

二、血药浓度-效应曲线的类型

1.血药浓度-效应的S形曲线可用TDM监测血药浓度-效应曲线呈S形曲线，其形状与体外的量效曲线的形状基本一致，给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系，这表明效应药量的变化平行于血药浓度的变化。

2.血药浓度-效应的逆时针滞后曲线某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的逆时针滞后环。给药后每一时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，这表明效应室不在血液室，因而出现效应滞后与血药浓度的现象。

3.血药浓度-效应的顺时针曲线某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的顺时针环，给药后每一时间点上的浓度和效应也不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期内同样的血药浓度所对应的效应明显减弱，这表明药物在体内可能出现了快速耐受性。

三、药效学参数Keo的意义：为药物从效应室中的消除速率常数，单位为时间的倒数。用以反映药物从效应室中消除的速率。表示当Keo＞α时，无明显的滞后现象；当β﹤Keo＜α时，在消除相时药物从效应室中的消除与在血浆中的消除相平行；Keo﹤β时，药物在效应室中的滞留时间长于其在血浆中的滞留时间。

第十二章、新药临床前药物代谢动力学研究

一、导致药物体内外结果不一致的原因：

1、药物首关消除较强或代谢太快，半衰期太短；

2、药物不易通过肠粘膜被吸收导致生物利用度太低；

3、药物不易通过生物膜而进入靶器官发挥疗效；

4、药物在体内形成的毒性代谢物。

二、临床前药物动力学研究实验设计的基本原则：

1、实验药品：应与药效学和毒理学研究使用的药品相一致。实验动物：一般采用健康成年动物。

2、实验动物：

1）首选动物尽可能与药效学和毒理学研究所用动物一致。

2）尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从同一动物多次采样。

3）创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类，其主要目的是了解药物的体内过程有无明显的种属差异。

4）实验中应注意雌雄动物兼用，以了解药物的体内过程是否存在明显的性别差异。

5）口服类药物不宜选用兔等食草类动物，因为这类动物的吸收不规则。

2、剂量选择：

应设置3~5个剂量组，剂量选择可参考药效学和毒理学研究中所用的剂量，其高剂量最好接近最小中毒剂量，中剂量相当于有效剂量，这样所得结果更有利于解释药效学和毒理学研究中的现象。设置三个剂量的主要目的是考察药物在体内的动力学过程是否属于线性。如为非线性动力学要研究剂量的影响。

3、给药方式和途径：

应尽可能和临床用药一致，对于大动物如犬应使用和临床一致的剂型。

4、生物样品中药品分析方法的选择：

1）色谱法：适于大多数药物的分析；免疫学方法：大小分子均适用，多用于蛋白质多肽来物质检测；放射性标记法：适用于大小分子，灵敏度高，专一性不如色谱法，主要用于研究药物体内的分布和排泄，解决物料平衡问题；微生物学方法：主要用于抗生素类药物的测定，注意污染物的处理。

（小分子首选色谱法、同位素标记法；大分子首选免疫学方法、同位素标记法）

2）生物样品的特点：取样量少、药物浓度低、干扰物质多基个体差异大等特点。

三、临床前药物动力学研究方法

1、采样点的确定：一个完整的药时曲线应包括药物的吸收分布相、平衡相、消除相，采样点的设计应兼顾这三个时相。一般在吸收分布相至少需要2-3个采样点，平衡相至少需要3个采样点，消除相至少需要4-6个采样点。整个采样时间至少应持续到3-5个半衰期，或持续到血药峰浓度Cmax的1/10-1/20 。

2、药物的吸收

1）吸收速度：药物的吸收速度可以通过血药浓度-时间曲线来反映，Cmax和tmax是反映药物吸收速度的两个最直观的指标和参数，常常被用于评价药物的吸收速度。

2）吸收程度：可通过血药浓度-时间曲线下面积AUC来反映。

注意：药代动考试：12月4日晚6:00~8:00，4~6班在B210答疑11月27日上午9:00-11:00教学楼D212。

计算药分考试：11月30号晚6:30-8:00教学楼B411；题型——填空、选择、名解、简答，不考计算题。