甲磺酸伊马替尼合成作业
抗癌药物伊马替尼
抗癌药物伊马替尼（imatinib）碱的合成研究论文编码908324专业有机化学摘要：甲磺酸伊马替尼属于2-苯氨基嘧啶的衍生物。
用于治疗慢性脊髓性白血病，具有独特的疗效以及特殊的分子靶向性。
本文以3-乙酰吡啶为起始原料，经过十步反应合成出伊马替尼碱，总产率达到45.4％。
对烯胺酮衍生物的合成反应条件进行了优化实验，通过观察溶剂、反应时间和反应温度对产率的影响，得出最佳反应条件。
以二甲苯为溶剂，在回流温度反应24小时，乙酰芳环化合物与Ⅳ，Ⅳ．二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF -DMA)的配比为1：1．2(物质的量比)，反应产率可达到92％以上。
并合成了七种衍生物，用元素分析、IR、HNMR和GC-MS进行了表征。
通过对芳香杂环胺的C-N偶联反应的催化剂、配体、碱、溶剂、温度和反应时间的深入研究，确定了反应的最佳条件为：催化剂：CuI；配体：N,N-二甲基乙二胺(DMEDA)；反应溶剂：1，4-二氧六环；催化剂及配体用量：1mol芳香杂环胺用CuI和DMEDA各0.25mol；用K关键字：甲磺酸伊马替尼烯胺酮嘧啶胺偶联反应芳香杂环胺芳基卤化物抗癌药物伊马替尼碱抗癌药物伊马替尼 imatinib 合成路线生物活性设计空间结构酪氨酸激酶环境污染成本后处理操作还原体系水合肼还原反应化合物中间体硝基合成过程实验现象反应过程论文章节文摘英文文摘第一章总论1.1选题背景1.2目标化合物的设计1.3合成路线的设计1.4本文主要研究内容参考文献第二章实验部分2.1实验仪器与试剂2.1.1实验仪器2.1.2试剂2.2目标产物的合成方法2.2.1烯胺酮衍生物的合成2.2.2嘧啶氨衍生物的合成2.2.3 2-溴-4-硝基甲苯的合成2.2.4苯基嘧啶氨衍生物的合成2.2.5苯胺衍生物的合成2.2.6对氯甲基苯甲酰氯的合成2.2.7酰氨衍生物的合成2.2.8伊马替尼碱及其衍生物的合成第三章结果与讨论3.1实验结果3.1.1烯胺酮衍生物3.1.2嘧啶氨衍生物3.1.3 2-溴-4-硝基甲苯3.1.4苯基嘧啶氨衍生物及铜催化的c-n偶联产物3.1.5苯胺衍生物3.1.6对氯甲基苯甲酰氯3.1.7酰氨衍生物3.1.8伊马替尼碱及其衍生物3.2讨论3.2.1烯胺酮衍生物的合成研究3.2.2硝基还原方法的选择3.2.3铜催化的芳香杂环胺与芳基卤代物的c-n偶联反应参考文献第四章结论及创新点附图。
甲磺酸伊马替尼的合成
甲磺酸伊马替尼的合成甲磺酸伊马替尼是英文名字为ImatinibMesylate，是一种广泛应用于抗癌治疗的药物。
它是一种黏液体，无色至浅黄色，有较强的稳定性。
它是由6-氨基-2-甲基-3-碘咪唑衍生物的水杨酸乙酰胺（也称为Imatinib Mesylate）合成而成。
甲磺酸伊马替尼的合成是一个既复杂又具有挑战性的过程。
在一系列反应中，由一开始的原料2-甲基-3-碘咪唑到最终的甲磺酸伊马替尼，每一步都有可能遇到难题，影响最终成果。
首先，将原料2-甲基-3-碘咪唑与甲氨基氯化钠反应，产生2-甲基-3-碘咪唑甲氨基氯化物缩合物。
然后，将此缩合物水解，生成6-氨基-2-甲基-3-碘咪唑。
接下来，将6-氨基-2-甲基-3-碘咪唑与水杨酸脂肪酰胺反应，产生6-氨基-2-甲基-3-碘咪唑乙酰胺。
最后，将6-氨基-2-甲基-3-碘咪唑乙酰胺与甲磺酸氢钠反应，产生甲磺酸伊马替尼，这一步也叫做“甲磺酸化”。
甲磺酸伊马替尼的合成并不是一步到位，它是一个复杂而又费时费力的过程。
每一步都是关键，都有可能影响最终的成果。
因此，必须对各步骤的条件、温度、比例等都细致入微的控制，以确保最终获得甲磺酸伊马替尼的质量。
甲磺酸伊马替尼是一种广泛应用于抗癌治疗的有效药物，它的发明为抗癌治疗的发展做出了重要贡献。
由于其优越的生物学性质，甲磺酸伊马替尼更是受到了社会的广泛关注，已经成为科研领域的一项新兴研究项目。
甲磺酸伊马替尼的合成是一个复杂而具有挑战性的过程，要求从采购原料到最终成品的每一步都仔细控制，以确保甲磺酸伊马替尼的质量达到最佳要求。
虽然这一过程是复杂的，但是理论和实践的发展，给了生产者们充满信心，使他们能够更好地合成出高品质的甲磺酸伊马替尼。
甲磺酸伊马替尼合成作业讲解
吡啶基)-2-丙烯-1-酮，再与硝酸胍进行环合形成4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺，然
2-溴-4-硝基甲苯缩合中间体N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺，
N-甲基哌嗪进行缩合得到伊马替尼，伊马替尼与
[9-10]。
NNHCOCH2NNCH3H3CO2NNHCOCH2ClNHNCH3N2H4·H2OFeO(OH)H3CO2NNHCOCH2NNCH3
C
NNHCOCH2NNCH3H2N-C≡N
NHONNCH3HNNH2HN
O
O
NN
N
NNNHCH3HN
NNCH3CH3SO3H
NNNHCH3HN
NNCH3·CH3SO3H
Brn-BuLiZnBr
NZnBrNNClClNi(PPh3)4
NNClH3CNO2H2NNNNHNCH3NO2
NNHNCH3NH2
以邻甲基苯胺为原料，首先硝基化合成2-甲基- 5-硝基苯胺，再与质量分数为
﹪的氰胺水溶液反应生成胍（NH
上孤对电子进攻CN中碳原子），然后与
二甲基氨基-1-(3-吡啶)-2-丙烯-1-酮环合，SnCl
N-甲基哌嗪进行缩合反应，制得伊马替尼，伊马替尼与甲磺
以3-乙酰吡啶、N , N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料合成α，β-不饱和酮2-
5-硝基苯胺与单胺氰反应得到胍，胍与α，β-不饱和酮成环得到2-苯胺取代
再以钯碳催化氢化得到2- [N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶，
)4
3.1中还原用NH
-NH2·H2O/FeCl3/C代替
SnCl
一种甲磺酸伊马替尼的合成方法[发明专利]
![一种甲磺酸伊马替尼的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/f32faaf56037ee06eff9aef8941ea76e58fa4a02.png)
(10)申请公布号(43)申请公布日 (21)申请号 201510022641.1(22)申请日 2015.01.18C07D 401/04(2006.01)C07C 51/60(2006.01)C07C 63/70(2006.01)(71)申请人杨俊地址453003 河南省新乡市红旗区金穗大道东宝龙城市广场A 区5号楼2单元21306房(72)发明人杨俊 段振晓 孙方杰 崔庆马瑞清 何雪玲(54)发明名称一种甲磺酸伊马替尼的合成方法(57)摘要本发明提供了一种针对慢性髓性白血病和胃肠道间质瘤的分子靶向治疗药物甲磺酸伊马替尼的合成方法，属于药物合成领域。
该方法首先由对氯甲基苯甲酸与乙二酰氯反应得到对氯甲基苯甲酰氯；继而，在催化剂的作用下，N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺依次与对氯甲基苯甲酰氯、N-甲基哌嗪和甲烷磺酸反应，逐步得到4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺、4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺和4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐，即甲磺酸伊马替尼（附图）。
本发明的合成方法工艺简单，操作方便，成本低，收率高。
(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书3页 附图1页CN 105859682 A 2016.08.17C N 105859682A1.一种甲磺酸伊马替尼的合成方法，其特征在于：在催化剂的作用下，对氯甲基苯甲酸与乙二酰氯在非质子溶剂中发生反应，生成化合物对氯甲基苯甲酰氯；其中对氯甲基苯甲酸与酰氯的摩尔比为1:1 ~ 1.5，反应温度为0 ~ 50℃，反应时间3 ~ 16 h。
2.一种甲磺酸伊马替尼的合成方法，其特征在于：在催化剂的作用下，N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺与化合物对氯甲基苯甲酰氯在非质子溶剂中发生反应，生成化合物 4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺；其中N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺与对氯甲基苯甲酰氯的摩尔比为1:1 ~ 1.8，反应温度为0 ~ 90℃，反应时间1 ~ 20 h。
甲磺酸伊马替尼合成路线工艺
合成路线一：以 4-甲基—3—硝基苯胺为起始原料，经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。
并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼和普通催化剂代替铂炭催化剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点. 最终反应总收率超过 50％，用高效液相色谱分析产品纯度在 99.5％以上。
合成路线二：用 3—乙酰吡啶 (2) 和 N，N—二甲基甲酰胺二甲缩醛 (3) 反应得 3—二甲胺基 -1-（3- 吡啶基 )-2—丙烯 -1- 酮 (4)，4 与2—甲基 -5—硝基苯基胍硝酸盐 (6) 经成环、还原、由 4- 氯甲基苯甲酰氯酰化后与 N- 甲基哌嗪反应，所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼,总收率约 58％。
合成路线：为研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺,以２－甲基－５－硝基苯胺为原料，先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼，并对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。
采用经改进的工艺制备甲磺酸伊马替尼，反应总收率为４１．９%,产品纯度可达９９．７５％(高效液相色谱法）.合成路线三：以 3-乙酰吡啶、 2-甲基-5-硝基苯胺等为原料, 经缩合、成环、氢化、酰化, 进而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。
结果中间体及目标化合物经质谱、核磁共振氢谱、红外光谱等确证, 总收率 27.0％。
本路线操作简单，成本较低, 适合工业化生产。
合成路线四:改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。
方法以 4-[（ 4-甲基哌嗪—1-基）甲基]苯甲酰氯二盐酸盐与 4-甲基—N3 -[4—（ 3-吡啶基）嘧啶-2-基］-1，3 苯二胺为起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱,再与甲磺酸成盐，两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。
结果优化后的工艺成本低廉、后处理简便、产品纯度高、收率高,并且对环境污染小.纯度可达 99.7％ ,且单一杂质＜ 0。
1％。
结论新工艺的总收率达 81。
5% ,可工业化生产,前景广阔.方法五：以3—硝基苯基甲基胍和3—二甲氨基— 1—( 3—吡啶基）—2—丙烯1-酮为起始原料，经关环、还原、缩合得到伊马替尼( 图1) 。
甲磺酸伊马替尼的合成
甲磺酸伊马替尼的合成陈灵娟;周和平;黄文峰;闫明;姚军【摘要】为研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺,以2-甲基-5-硝基苯胺为原料,先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼,并对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进.采用经改进的工艺制备甲磺酸伊马替尼,反应总收率为41.9％,产品纯度可迭99.75％(高效液相色谱法).%Imatinib mesylate is prepared through addition, cyclization, reduction and acylation, with 2-methyl-5-nitroaniline as the starting material. The processes are improved. The total yield is 41. 9% and the purity of the final product reaches 99. 75% (by HPLC).【期刊名称】《河北科技大学学报》【年(卷),期】2011(032)005【总页数】4页(P492-495)【关键词】甲磺酸伊马替尼;2-甲基-5-硝基苯胺;合成【作者】陈灵娟;周和平;黄文峰;闫明;姚军【作者单位】重庆莱美药业股份有限公司研发中心,重庆401120;河北科技大学化学与制药工程学院,河北石家庄050018;重庆莱美药业股份有限公司研发中心,重庆401120;重庆莱美药业股份有限公司研发中心,重庆401120;河北科技大学化学与制药工程学院,河北石家庄050018;河北科技大学化学与制药工程学院,河北石家庄050018【正文语种】中文【中图分类】R914.5甲磺酸伊马替尼由 Novartis公司开发，其化学名称为4-［（4-甲基-1-哌嗪基）甲基］-N-［4-甲基-3-［4-（3-吡啶基）-2-嘧啶基］氨基］-苯基］苯甲酰胺甲磺酸盐。
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关键词：4-甲基-3- 硝基苯胺；母核；甲磺酸伊马替尼；全合成Synthesis of Imatimib MesylateAbstract: Induction of four synthesis methods of imatinib nuclear parent and eight kinds of total synthesis of imatinib mesylate.Key words: 4-methyl-3-nitroaniline; nuclear parent ; imatinib mesylate; total synthesis 甲磺酸伊马替尼（lmatinib Mesylate ），商品名“格列卫” ，是瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物，是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物。
临床主要用于治疗慢性髓性白血病（CML急变期、加速器或a-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GLST的成人患者。
格列卫作为一类新型分子靶向型治疗药物，因其起效迅速（特别是遗传学疗效）、专一性强、副作用小等优点，成为最有前景的抗肿瘤药物之一。
2001年5月,甲磺酸伊马替尼以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国FDA特快审批,用于A-干扰素治疗失败后的慢性期、急变期及加速期的慢性粒细胞白血病的治疗。
2002年2月,美国FDA又批准该药用于治疗不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质细胞瘤。
该药对其他肿瘤的临床试验也在进行中甲磺酸伊马替尼于2002 年在我国上市[1]。
一．甲磺酸伊马替尼基本信息甲磺酸伊马替尼，商品名为格列卫，分子式为C29HNO・ CHQS,分子量为，中文别名4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基卜N-[4-甲基-3-[4-（3- 吡啶基）-2-嘧啶基] 氨基]- 苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，淡黄色或类白固体。
二．伊马替尼母核的合成[2]以2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料，首先苯环上氨基氮上孤对电子进攻NHCN中氰基，然后经加成缩合、成环反应合成2-[N-（2- 甲基-5- 硝基苯基）氨基]-4-（3- 吡啶基）嘧啶, 再进行硝基的还原反应，得到伊马替尼母核[3-4]以3- 乙酰吡啶为起始原料，首先进行缩合反应，然后与胍进行缩合成环，利用铜催化在K2CO碱性条件下失去溴化氢发生烃化反应，经还原合成伊马替尼母核[5]以乙酰吡啶为起始原料，引入尿素缩合，酰氯化，再与4-甲基-3- 硝基苯胺脱去HCl发生烃化反应，后经钯碳还原，合成伊马替尼母核⑹。
以3-溴吡啶为起始原料, 路易斯酸催化，再进行偶联反应合成伊马替尼母核[6]三、甲磺酸伊马替尼的全合成以邻甲基苯胺为原料，首先硝基化合成2-甲基- 5- 硝基苯胺，再与质量分数为50%的氰胺水溶液反应生成胍（NH上孤对电子进攻CN中碳原子），然后与3- 二甲基氨基-1-（3-吡啶）-2-丙烯-1-酮环合，SnCI2 • H2O还原硝基，氯甲基苯甲酰氯化，最后与N-甲基哌嗪进行缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼[7]。
以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，先依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合反应，然后将硝基还原成氨基，再与单氰胺反应生成胍（苯环NH上孤对电子进攻CN中碳原子），接着与3-二甲氨基-1-（3-吡啶基）-2-丙烯-1酮进行环合反应，制得伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼[8]3- 乙酰基吡啶，先与N , N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成3- 二甲基氨基-1-（3- 吡啶基）-2- 丙烯-1- 酮，再与硝酸胍进行环合形成4-（3- 吡啶基）嘧啶-2-胺，然后与2-溴-4- 硝基甲苯缩合中间体N-（2- 甲基-5- 硝基苯基）-4-（3- 吡啶基）嘧啶-2-胺，最后依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼[9-10]。
以4- 甲基-3- 硝基苯胺为原料，首先在碱性条件下发生酰化反应，后硝基经还原成氨基，再发生烃化反应脱氯化氢，最后与甲磺酸生成甲磺酸伊马替尼[11]。
首先3-乙酰吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合反应生成（1），4-氯甲基苯甲酸酰氯化得（2）。
4-甲基-3-硝基苯胺上氨基氮上孤对电子进攻NHCN中氰基氮原子，经缩合成环，将硝基还原为氨基，经酰化反应脱去HCI，再经烃化反应脱去HCI，最后与甲磺酸生成甲磺酸伊马替尼[12]。
此外通过文献[7-10]还查阅到以下三种合成方法以6-甲基-3- 硝基苯胺为起始原料，先与单氰胺反应生成胍，然后与3-二甲氨基-1-（3- 吡啶基）-2- 丙烯-1- 酮进行环合反应，再将硝基还原成氨基，接着依次与对氯甲基苯甲酰氯和N- 甲基哌嗪进行缩合反应，制得伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼。
以3-乙酰吡啶、N , N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料合成a,B -不饱和酮2- 甲基5-硝基苯胺与单胺氰反应得到胍，胍与a, B -不饱和酮成环得到2-苯胺取代嘧啶，再以钯碳催化氢化得到2- [N-（2- 甲基-5- 氨基苯基）氨基]-4-（3- 吡啶基）嘧啶，产物与4-（4- 甲基哌嗪-1- 甲基）苯甲酰氯缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼。
以3-溴吡啶为起始原料与2，4-二氯嘧啶4-（3- 吡啶基）嘧啶，然后与对硝基邻甲基苯胺反应得到N-（2- 甲基-4- 硝基苯基）-4-（3- 吡啶基）- 嘧啶-2- 胺。
进一步还原后与4-（4- 甲基-哌嗪-1- 甲基）苯甲酰氯缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼。
但由于以上三种合成路线合成过程较复杂，以及引入一些剧毒化合物，副产物多，产率较低，达不到工业生产要求，因此没有给出其合成路线的化学反应式。
四、结论本文研究总结了伊马替尼母核的四种合成路线线以及甲磺酸伊马替尼全合成的六种路线。
母核合成路线：虽然原料简单易得，反应条件比较温和，步骤简单，但使用的剧毒原料会增加工业生产的复杂程度；使用铜催化的C-N 偶联反应，操作繁琐，耗能多，成本较高；将廉价的尿素引人到伊马替尼母核的合成中，延长了反应步骤，但成环反应和氯化反应的产率不高，仍需改进；使用的Negishi 偶联反应，为化合物的合成提供了新思路，但昂贵的催化剂Ni（PPh3）4不适合工业化生产。
甲磺酸伊马替尼的六种合成路线：中还原用NHNF2 • HO/FeCb/C代替了价格较高且毒性较大的SnCL 2HO,同时简化了操作，降低了环境污染。
、使用无水碳酸钾为催化剂降低了原料成本，同时降低了废水中的氮的含量。
以水合肼和普通催化剂对硝基还原，从而避免使用氢气和昂贵的铂（或钯）碳为催化剂，降低了原料成本，同时减少了生产中的不安全因素，易于实现工业化生产。
使用较便宜的CuI为催化剂，DMED为配体，无水&CO为碱，反应在二氧六环中回流，反应条件温和且收率高，采用的提纯分离方法使得成本大大降低且操作简单，易于实现工业化生产。
通过以4- 甲基-3- 硝基苯胺为原料，先与甲基哌嗪基甲基取代的苯甲酰氯通过酰化反应形成酰胺，再将硝基还原成芳胺，最后再与另一个中间体芳杂环卤通过乌尔曼反应形成目标产物，代替先形成二芳胺，再通过酰化反应形成酰胺。
合成路线步骤较短,而且使原料烯胺酮反应形成的中间体芳杂环卤最后接入母体部分，而这个原料烯胺酮的成本相对较高，最后接入母体，所需的用量就减小，生产成本降低，适合于工业化生产。
改用二异丙基乙胺作缚酸剂和适量N-甲基哌嗪，减少副产物去甲基伊马替尼的生成，并且生产工艺成本下降，反应条件温和，操作简便，总收率较高，适合于工业化生产。
而、、四种合成路线由于反应过程中引入剧毒或价格昂贵的原料，反应过程中副产物多，操作复杂，产率较低，不适用于甲磺酸伊马替尼的工业化生产。
参考文献[1] 陈敖，黄荷香，宋帅娟，等. 甲磺酸伊马替尼的合成[J] . 精细与专用化学品，2007, 15(8):23-25 .[2] 陆小琴，姚日生，阮班锋. 伊马替尼母核合成研究发展[D] . 2012 年全国第18 届有机与精细化工中间体学术交流会论文集，2012, 22-26 .[3] Zimmermann, D. J. C. Pyrimidin derivatives and process for their preparation[P] . Ep0564409, 1993-03-05 .[4] Geoffrey WK. Imatinib mesylate(STI571) for myeloid malignancies other thanCML[J] . Leukemia Research, 2004, 28(1):53-59 .[5] 白亚军. 抗癌药物伊马替尼碱的合成研究[D] . 西安：西北大学有机化学系，2007.[6] Anli Huang, Xing Liu, Zelikovitch L,et al . Process for preparing Imatinib[P] . Us 7507821, 2009-3-24 .[7] 昌盛，陈娜，董金华. 伊马替尼合成工艺的改进[J] . 沈阳药科大学学报，2010, 27(5):361-364 .[8] 王保国，刘玉凤，狄国杰，等. 甲磺酸伊马替尼的合成[J] . 济宁医学院学报，2012,35(2):103-105 .[9] 罗忠枚，魏伟，夏小东，等. 伊马替尼合成工艺的改进[J] . 化学研究与应用，2012,24(3):484-487 .[10] 李铭东，李东，吉民. 甲磺酸伊马替尼的合成[J] . 中国药学杂志，2008, 43(3):228-229[11] 王晓琴，何明华，王勤•甲磺酸伊马替尼新工艺的合成研究[J].广州化工，2013,41(1):95-96 .[12] 郭家林，杨艺虹，肖军海•甲磺酸伊马替尼的合成[J] •中国医药工业杂志，2013,44(7):644-647 •。