药物化学实验指导

磺胺嘧啶锌(Sulfadiazine-Zn) 与磺胺嘧啶银（Sulfadiazine-Ag ）的合成

一、目的要求：

了解拼合原理在药物结构修饰中的应用。

二、实验原理

磺胺嘧啶银为应用烧伤创面的磺胺药，对绿脓杆菌有强的抑制作用，其特点是保持了磺胺嘧啶与硝酸银二者的抗菌作用。除用于治疗烧伤创面感染和控制感染外，还可使创面干燥，结痂，促进愈合。但磺胺嘧啶银成本较高，且易氧化变质，故制成磺胺嘧啶锌，以代替磺胺嘧啶银。其化学名分别为2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶银（SD-Ag ）、2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶锌（SD-Zn ），化学结构式分别为：

NH 2

SO 2N

N

N NH 2

SO 2N

N

N NH 2SO 2N

Zn N N

磺胺嘧啶银为白色或类白色结晶性粉末，遇光或遇热易变质。 在水、乙醇、氯仿或乙醚中均不溶。磺胺嘧啶锌为白色或类白色粉末，在水、乙醇、氯仿、或乙醚中均不溶。

合成路线如下：

NH 3.H 2O

H 2O

++SO 2N

N N

NH 2

SO 2N

N N NH 4

NH

2

SO 2N

N

N NH 4

NH 2

NH 2SO 2N

N N NH 2

SO 2N

N

N NH 2SO 2N

Zn N N

三、实验方法

（一）磺胺嘧啶银的制备

取磺胺嘧啶5 g，置50 mL烧杯中，加入10% 氨水20 mL溶解。再称取AgNO33.4 g置50 mL烧杯中，加10 mL氨水溶解，搅拌下，将AgNO3-氨水溶液倾入磺胺嘧啶-氨水溶液中，片刻析出白色沉淀，抽滤，用蒸馏水洗至无Ag+反应，得本品。干燥，计算收率。

（二）磺胺嘧啶锌的制备

取磺胺嘧啶5 g，置100 mL烧杯中，加入稀氨水（4 mL浓氨水加入25 mL水），如有不溶的磺胺嘧啶，再补加少量浓氨水（约1 mL左右）使磺胺嘧啶全溶。另称取硫酸锌3 g，溶于25 mL水中，在搅拌下倾入上述磺胺嘧啶氨水溶液中，搅拌片刻析出沉淀，继续搅拌5 min ，过滤，用蒸馏水洗至无硫酸根离子反应（用0.1 M氯化钡溶液检查），干燥，称重，计算收率。

（三）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2. 核磁共振光谱法。

注释：

合成磺胺嘧啶银时，所有仪器均需用蒸馏水洗净。

思考题：

1. SD-Ag及SD-Zn的合成为什么都要先作成铵盐？

2. 比较SD-Ag及SD-Zn的合成及临床应用方面的优缺点。

实验二 阿司匹林（Aspirin ）的合成

一、目的要求

1. 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。

2. 掌握阿司匹林的性状、特点和化学性质。

3. 了解阿司匹林中杂质的来源和鉴别。

二、实验原理

阿司匹林为解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为：

OCOCH 3

COOH

阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135~140℃，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。

合成路线如下：

OCOCH 3COOH

OH COOH

(CH 3CO)2O

H 2SO 4

CH 3COOH

+

+

在反应过程中，阿司匹林会自身缩合成聚合物。利用阿司匹林和碱反应生成水溶性钠盐的性质，可以将阿司匹林与其聚合物分离。

水杨酸是阿司匹林合成中的另一个主要副产物，可能是酰化反应不完全的原料，也可能是阿司匹林的水解产物。水杨酸可以通过最后的重结晶加以分离。

三、实验方法

（一）酯化

在100 mL圆底烧瓶（干燥）中，依次加入水杨酸4 g，醋酐10 mL，振摇使水杨酸溶解，后缓慢滴加浓硫酸10滴。在圆底烧瓶上装置球形冷凝管，置油浴加热，待浴温升至80~85℃时，维持在此温度反应20 min。将圆底烧瓶取下，自然冷却至室温，结晶形成后，将反应液倾入100 mL 冷水中（附注1），搅拌至阿司匹林全部析出。抽滤，并用少量冰水洗涤，并尽量压紧抽干，得阿司匹林粗品。

（二）精制

将阿司匹林粗品放在150 mL烧杯中，加入饱和的碳酸氢钠（≥5%）水溶液50 mL（附注2）。搅拌至无气泡（CO2）产生为止。真空抽滤，除去不溶物并用少量水洗涤。将滤液置150 mL烧杯中，边搅拌边加入30 mL盐酸溶液（体积比浓盐酸：水＝1:2）。将烧杯置冰水浴中冷却，抽滤并用冷水洗涤，压紧抽干，得阿司匹林粗品。

将所得阿司匹林放入25 mL锥形瓶中，加入少量乙酸乙酯（不超过15 mL），缓缓加热至固体溶解后，冰水浴或自然冷却至室温，阿司匹林渐渐析出，抽滤得阿司匹林精品。

（三）水杨酸限量检查

取两支干净试管，分别加入0.1 g水杨酸和阿司匹林精品。各加入1 mL乙醇使之溶解，然后分别向每支试管中加入几滴10% FeCl3溶液。盛水杨酸的试管中有红色或紫色出现，而盛阿司匹林精品的试管中应是无色的。

（四）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2. 核磁共振光谱法。

附注

1. 一定要等结晶充分形成后才能加入。加水时会有放热现象，甚至会使溶液沸腾，产生醋酸蒸汽。水要慢慢加入，最好在通风橱中操作。

2. 碳酸氢钠水溶液加到阿司匹林中时，会产生大量的气泡，注意分批少量地加入，边加边搅拌，防止气泡产生过多引起溶液外溢。

思考题：

1. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？

2. 阿司匹林合成过程中，加入少量的浓硫酸其作用是什么？除硫酸外，可否用其它酸代替？

3. 药典中规定，成品阿司匹林要检测水杨酸的量，为什么？

4. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？为何滤液要自然冷却？

实验三磺胺醋酰钠（Sulfacetamide Sodium）的合成

一、目的要求

1. 通过本实验，掌握如何通过控制pH、温度等反应条件达到纯化产品的目的。

2. 掌握乙酰化反应的原理。

二、实验原理

磺胺醋酰钠用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染。磺胺醋酰钠化学名为N-[(4-氨基苯基)-磺酰基]-乙酰胺钠水合物，化学结构式为：

NH2

2NCOCH3

H2O

.

磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。

合成路线如下：

NH2

2NH2

(CH3CO)2O

+

2

NCOCH3

pH7-8

NH2

2

NHCOCH3

NH2

2

NCOCH3

HCl

pH4-5

NaOH

三、实验方法

（一）磺胺醋酰的制备

在装有搅拌棒、回流冷凝管及温度计的100 mL三颈瓶中，加入磺胺17.2 g，22.5%氢氧化钠22 mL，开动搅拌，于水浴上加热至50℃左右。待物料溶解后，滴加醋酐3.6 mL，5 min后滴加77% 氢氧化钠2.5 mL，随后每间隔5 min交替加醋酐及77%氢氧化钠溶液，每次2 mL。加料期间反应温度维持在50~55℃，pH 12~13，加料完毕继续保持此温度反应30 min。反应完毕，停止搅拌，将反应液转入100 mL烧杯中，加水20 mL稀释，用浓盐酸（36%）调至pH 7，于冷水浴中放置1 h，冷却析出固体后，抽滤除去不溶物，并用适量冰水洗涤，滤液用浓盐酸调至pH 4~5，析出沉淀，滤取固体，抽紧压干，得白色粉末。

用3倍量（3 mL / g）10% 盐酸溶解得到的白色粉末，放置30 min 并不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，抽滤除去不溶物。滤液加少量活性炭室温脱色10 min，抽滤。滤液用40% 氢氧化钠调至pH 5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干。干燥，测熔点（mp.179~184℃）。若产品不合格，可用热水（1:5）精制。

（二）磺胺醋酰钠的制备

将磺胺醋酰置于50 mL烧杯中，加热至90℃，滴加计算量的20%氢氧化钠至固体恰好溶解，放冷，析出结晶，抽滤、压干，干燥，计算收率。

（三）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2. 核磁共振光谱法。

注释:

1. 在反应过程中交替加料很重要，以使反应液始终保持一定的pH 值（pH 12~13）。滴加时用玻璃吸管加入，滴加速度以逐滴滴下为宜。

2. 按实验步骤严格控制每步反应的pH 值，以利于除去杂质。

+pH12-13NaOH

(CH 3CO)2O

NH 22NH 2+

+

NH 2

2NHNa

NHCOCH 3

2NCOCH 3

Na

NH 2

SO 2NCOCH 3

Na

NH 2

2NH 2

NHCOCH 3

2NCOCH 3

Na

NH 22NCOCH 3

Na HCl pH7

HCl pH4-5

NH 2

2NHCOCH 3NHCOCH 3

2NHCOCH 3

pH<1HCl 10%HCl

NH 22NHCOCH 3NHCOCH 3

2NHCOCH 3

.pH5

40%NaOH NH 2

2NHCOCH 3

3. 将磺胺醋酰制成钠盐时，应严格控制20% NaOH 溶液的用量，按计算量滴加。

NH 2

2NHCOCH 3

NaOH

NH 2

2NCOCH 3

++H 2O

2144012.5

X

X=2.3 g

X

12.540214::=

由计算可知需2.3 g NaOH ，即滴加20% NaOH 11.5 mL 便可。因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若20% NaOH 的量多于计算量，则损失很大。必要时可加少量丙酮，以使磺胺醋酰钠析出。 思考题：

1. 酰化液处理的过程中，pH 7时析出的固体是什么？pH 5时析出的固体是什么？10% 盐酸中的不溶物是什么？

2. 反应碱性过强其结果磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少；碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？

实验四扑热息痛（Paracetamol）的合成

一、目的要求

1.通过本实验，掌握扑热息痛的性状、特点和化学性质。

2.掌握还原反应中还原剂的选择。

3.掌握酰化反应的原理和酰化剂的选择。

二、实验原理

扑热息痛，又称醋氨酚（Acetaminophen），系常用的解热镇痛药，

临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等。化学名 N-(4-羟基苯基)-

乙酰胺，[N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamide]，化学结构为：

O

H NH CH

O

3

本品为白色结晶或结晶性粉末，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略

溶于水。

扑热息痛以对硝基苯酚为原料，经铁粉还原反应得对氨基苯酚，再

经醋酐酰化反应制得。

Fe

HO NO2HO NH2

4

HO NH2+(CH3CO)2O H3COCHN OH+CH3COOH 三、实验方法

（一）对氨基苯酚的制备（还原）

药品：对硝基苯酚21 g（0.15mol）；氯化铵5 g ；铁粉30 g。

操作步骤：

（1）在装有回流冷凝管的100 mL三颈瓶中加入21 g对硝基苯酚、5 g氯化铵和3 g铁粉，再向烧瓶中加入50 ml水，搅拌下加热回流3小时（加热必须非常慢，否则易暴沸）。

（2）趁热抽滤。滤渣用少量沸水洗涤2次，滤液冷却至近室温时，用冰水浴冷却。

（3）滤出固体，干燥称重，确定收率，产物直接用于下步反应。（二）对乙酰氨基苯酚（扑热息痛）的制备

药品：乙酸酐14 ml（约15 g，0.15 mol）；对氨基苯酚（自制）14 g （0.127 mol）。

操作步骤：

（1）取对氨基苯酚14 g 和10 ml水放于50 ml圆底烧瓶中，摇匀成悬浮液后，再加入14 ml乙酐，用力摇匀。

（2）加热回流，使固体完全溶解后，再继续回流10分钟。

（3）冷却结晶，过滤，水洗，干燥，确定收率。mp. 168℃~172℃

四、预习

1.用醋酐做酰化试剂与醋酸做酰化试剂的区别？反应中有什么副反应发生？

2.还原反应中还原剂的选择。

3.预习操作过程。

五、思考题

l.硝基化合物还原成胺有哪些方法，比较各方法的优缺?

2.本实验除乙酐外，还可用何种物质作为酰化试剂？

3.为什么本实验主要得到氨基的酰化产物而非羟基的酰化产物？