人热休克蛋白90α

人热休克蛋白90α，即Hsp90α，是热休克蛋白家族中的重要成员。1989年国外专家首次报道了Hsp90α的基因序列，确认了该蛋白的身份。1992年外国科学家发现，Hsp90α能被肿瘤细胞分泌到细胞外，但其分泌调控机制在此后很长时间里并不清楚。[1]

热休克蛋白，英文简称HSPs，它是细胞在某些环境因素或应激条件刺激下形成的一类具有分子伴侣特性的蛋白质，广泛存在于从细菌到哺乳动物的各类细胞中。

热休克蛋白90α

清华大学发布消息，山东籍归国博士罗永章研究组，在国际上首次发现热休克蛋白90α为一个全新的肿瘤标志物，并自主研发出试剂盒，只需要采一滴血液，就可以对肿瘤进行预警和诊断。热休克蛋白90α，是一种与肿瘤相伴的物质，早在24年前，科学家就发现了这种蛋白。但这种物质与肿瘤的关系却是罗永章团队率先发现的，项目研发初期曾得到国家、山东省科技资金和平台支持。

清华大学教授罗永章：“肿瘤恶性程度越高它分泌到细胞里的量越多而且还发现在血液里面它的含量明显多于健康人基于这个发现我们就想能不能作为一个肿瘤标志物就是利用肿瘤病人血液里面含量的变化来测量一个病人是不是得了肿瘤”与其它检测手段相比，肿瘤标志物更加方便快捷，成本大大降低，但如何以这个标志物为基础，生产出临床试剂，是一项更为困难的科技攻关。罗永章团队与普罗吉生物公司合作，用四年时间，研发出了性能稳定的“定量检测试剂盒”，只需要采一滴血，就可以进行肿瘤检测、和疗效评价。[

中国科技网北京11月17日电（记者朱丽）记者今天从清华大学获悉，该校生命学院罗永章教授研究组在国际上首次发现热休克蛋白90α（Hsp90α）为一个全新的肿瘤标志物，自主研发的Hsp90α定量检测试剂盒已通过临床试验验证，并获准进入中国和欧盟市场。这是人Hsp90α被发现24年来，全球首个将其用于临床的产品，对于提高肿瘤患者的病情监测和疗效评价水平、实现肿瘤个体化治疗具有重要推动作用。

热休克蛋白（Heat shock proteins, HSPs）是细胞在某些环境因素或应激条件刺激下形成的一类具有分子伴侣特性的蛋白质，广泛存在于从细菌到哺乳动物的各类细胞中。1974年，Tissieres 课题组首先从果蝇中分离得到了HSPs。按照蛋白的大小，HSPs分为HSP100，HSP90，HSP70，HSP60 和小分子HSP。人热休克蛋白90α（Hsp90α）是热休克蛋白家族中的重要成员。1989年，Weber课题组首次报道了人Hsp90α的全长基因序列，使该蛋白的身份得到了确认。1992年，Ferrarini课题组发现，人Hsp90α能被肿瘤细胞分泌到细胞外，但其分泌机制在过去的近二十年间却并不清楚。

Hsp90α这一全新肿瘤标志物的确认，源于罗永章课题组首次揭示癌细胞分泌Hsp90α调控机制的重大科学发现。2009年，该课题组在世界上首次报道了肿瘤细胞特异分泌Hsp90

α的调控机理，同时首次揭示了细胞外Hsp90α与细胞内Hsp90α的分子差异。该团队进一步证明了分泌型Hsp90α能促进肿瘤侵袭及转移，且其在血液中的含量与肿瘤恶性程度正相关。这些发现预示了血液中Hsp90α作为肿瘤标志物的良好潜质。

罗永章课题组在上述重大科学发现的基础上，与普罗吉生物科技发展有限公司合作，攻克了一系列技术难题，成功研发出了性能稳定的“Hsp90α定量检测试剂盒”，已完成2347例临床试验，成功证明Hsp90α是肺癌相关肿瘤标志物，可用于患者病情监测和疗效评价。同时，Hsp90α肿瘤标志物具有广谱特性，其用于肝癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌等其他多个瘤种的临床试验也将在近期完成。

罗永章教授介绍说，与其他肿瘤检测手段相比，肿瘤标志物更加方便快捷，成本也大大降低。患者只需取一滴血液，通过“Hsp90α定量检测试剂盒”检测血浆中Hsp90α的含量，即可用于病情监测和治疗效果的评价，为指导肿瘤个体化治疗提供辅助依据。

该成果是抗肿瘤蛋白质药物国家工程实验室的一项重要研究成果。该国家工程实验室于2008年设立，是国家发改委设在清华大学的第一个国家工程实验室，由清华大学与普罗吉公司共同创建，致力于转化医学研究。该国家工程实验室名誉主任由我国“两弹一星”元勋之一、中国科协名誉主席周光召院士和DNA双螺旋结构发现者、诺贝尔奖获得主詹姆士·沃森（James D. Watson）博士担任，罗永章教授任该实验室主任。Hsp90α肿瘤标志物及定量检测产品是产学研紧密结合的科研运行模式下的一个成功典范。

分泌型热休克蛋白90α在肿瘤发生和转移中的作用机理

宋晓敏

【摘要】：热休克蛋白90α(Hsp90α)是一个伴侣蛋白,能够辅助蛋白折叠和维持细胞内多种信号传导蛋白的稳定,从而促进细胞存活和生长。在肿瘤细胞中,Hsp90α能够使过度激活或突变的信号传导蛋白保持活性,加速了肿瘤细胞的恶性转变。目前,Hsp90α已成为重要的抗肿瘤治疗靶点。除胞内形式以外,Hsp90α还能被分泌到胞外。分泌型Hsp90α在肿瘤细胞、神经细胞、皮肤上皮细胞和免疫细胞中均被发现,但其功能和作用机理仍不清楚。本工作首先检测了分泌型Hsp90α在恶性程度不同的乳腺癌细胞系及正常乳腺上皮细胞系培养基中的含量,发现Hsp90α的分泌水平随肿瘤细胞侵袭程度的增加而升高,表明分泌型Hsp90α与肿瘤的侵袭密切相关。接下来,本工作克隆了人Hsp90α的基因,制备了人Hsp90α的重组蛋白及抗体;体外实验证明,分泌型Hsp90α能够促进肿瘤细胞侵袭,而对增殖没有明显作用。进一步的,在黑色素瘤转移模型中,Hsp90α小鼠单抗能够明显抑制肿瘤的肺转移,更为显著的是,肿瘤的淋巴结转移被完全抑制。更进一步的,本工作证明Hsp90α能够在血浆中被检测到,肿瘤病人血浆中Hsp90α的含量与肿瘤的恶性程度,尤其是转移正相关,有希望成为肿瘤诊断和预后的标志物。同时,本工作探讨了分泌型Hsp90α促进肿瘤侵袭的机理。已有报道称,分泌型Hsp90α与基质金属蛋白酶-2(MMP-2)相互作用,Hsp90α的抑制剂能够降低MMP-2的活性,进而抑制肿瘤细胞侵袭;但对分泌型Hsp90α调节MMP-2活性的分子机制还没有解释。本研究证明分泌型Hsp90α能够通过与MMP-2的Hemopexin结构域相互作用,阻止MMP-2在Glu~(443)-

Leu~(444)位点被酶切,进而阻止MMP-2降解失活。进一步的,我们还发现以上机制也存在于激活的内皮细胞中,分泌型Hsp90α能够促进肿瘤的新生血管生成。以上发现对分泌型Hsp90α的功能首次给予了分子机制上的解释,为分泌型Hsp90α新的相互作用蛋白的发现和机理研究提供了思路。

日前，清华大学对外发布我国科学家在国际率先成功证明了热休克蛋白90α是一个全新的肿瘤标志物，它在血液中的含量和肿瘤的恶性程度密切相关。肿瘤标志物指的是可以反映肿瘤存在的物质，在肿瘤患者中的含量远远超过健康人，是肿瘤诊断治疗过程中的重要检测对象。

今天（18日），清华大学抗肿瘤蛋白质药物国家工程实验室对外发布，我国在国际上率先自主成功证明了一种新的肿瘤标志物热休克蛋90α，可用于肺癌患者的病情监测和疗效评价。同时研究发现，癌细胞通过分泌热休克蛋白90α促进肿瘤转移。

人的热休克蛋白90α，是一种维持细胞稳定状态的关键蛋白，自1989年被发现以来它的分泌调控机制始终无人破解。罗永章教授率领的科研团队不仅率先揭示了热休克蛋白90α如何从细胞内分泌到血液中，而且证实它在血液中的含量与肿瘤的恶性程度正相关。

目前，全球有31个被明确用于癌症检测的标示物，但都是国外科学家发现和定义等。而我国科学家的这项发现，有望使热休克蛋白90α成为国际上最好的肿瘤标志物之一，这将对我国和世界的肿瘤临床治疗产生重大影响。

11月17日，清华大学宣布，抗肿瘤蛋白质药物国家工程实验室主任、我司首席科学家罗永章教授研究组在国际上首次发现热休克蛋白90α（Hsp90α）为一个全新的肿瘤标志物，自主研发的Hsp90α定量检测试剂盒已通过临床试验验证，获得了国家第三类（最高类别）医疗器械证书，并通过了欧盟认证，从此获准进入中国和欧盟市场。这是人Hsp90α被发现24年来，全球首个将其用于临床的产品，对于提高肿瘤患者的病情监测和疗效评价水平、实现肿瘤个体化治疗具有重要推动作用。

肿瘤标志物是一类反映肿瘤存在的物质，在肿瘤患者体内的含量远远超过健康人群。肿瘤标志物的存在或量变可以提示肿瘤的性质，现已成为肿瘤诊断、预后及治疗指导中的重要辅助手段。2011年，美国国家癌症研究院（National Cancer Institute）公布了全球31个被明确用于癌症检测的产品，其中以血液为检测对象的有17个，均由外国科学家发现和定义，至今尚无我国自主发现的肿瘤标志物在临床中被广泛应用和认可。

热休克蛋白（Heat shock proteins, HSPs）是细胞在某些环境因素或应激条件刺激下形成的一类具有分子伴侣特性的蛋白质，广泛存在于从细菌到哺乳动物的各类细胞中。人热休克蛋白90α（Hsp90α）是热休克蛋白家族中的重要成员。1989年，Weber课题组首次报道了人Hsp90α的全长基因序列，使该蛋白的身份得到了确认。1992年，Ferrarini课题组发现，人Hsp90α能被肿瘤细胞分泌到细胞外，但其分泌调控机制在之后很长一段时间里却并不清楚。

Hsp90α这一全新肿瘤标志物的确认，源于罗永章教授课题组首次揭示癌细胞分泌Hsp90α调控机制的重大科学发现。2009年，该课题组在世界上首次报道了肿瘤细胞特异分泌Hsp90α的调控机理，同时首次揭示了细胞外Hsp90α与细胞内Hsp90α的分子差异。该团队进一步证明了分

泌型Hsp90α能促进肿瘤侵袭及转移，且其在血液中的含量与肿瘤恶性程度正相关。这些发现预示了血液中Hsp90α作为肿瘤标志物的良好潜质。该成果受到了DNA双螺旋发现者、诺贝尔奖得主詹姆斯·沃森（James D. Watson）博士推荐，于2009年在《美国科学院院刊》（PNAS）发表，引起了国际同行的广泛关注和引用。甄选生物学及医学领域中最重要的论文、由全球知名科研机构的著名专家组成的专业学术评价系统Faculty of 1000评价说“该发现为癌症治疗提供了一个潜在靶点”。

罗永章课题组在上述重大科学发现的基础上，与我司合作，攻克了一系列技术难题，成功研发出了性能稳定的“Hsp90α定量检测试剂盒”，于2010年获得医疗器械生产许可证。随后，在以中国医学科学院肿瘤医院为组长单位的国内8家三甲医院的共同参与下，完成了世界上首个Hsp90α作为肿瘤标志物的临床试验，总样本数达2347例，成功证明了Hsp90α是肺癌相关

肿瘤标志物，可用于患者病情监测和疗效评价。近日，当沃森博士获悉这项成果后，立即来信表示祝贺，并兴奋地评价罗永章及其团队“向攻克癌症这一目标又前进了一大步”。同时，Hsp90α肿瘤标志物具有广谱的特性，其用于肝癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌等其他多个瘤种的临床试验也将在近期完成。

罗永章教授介绍说，与其他肿瘤检测手段相比，肿瘤标志物更加方便快捷，成本也大大降低。通过“Hsp90α定量检测试剂盒”检测患者血浆中Hsp90α的含量，即可用于病情监测和治疗效果的评价，为指导肿瘤个体化治疗提供辅助依据。哈佛大学医学院病理学教授陈良博（Lan Bo Chen）评价产品是“首个在临床上用于检测癌症病人血清或血浆Hsp90α的试剂盒”。他同时认为“罗教授被公认为Hsp90这一重要研究领域的国际领导者之一。”

该成果是抗肿瘤蛋白质药物国家工程实验室的一项重要研究成果。国家工程实验室于2008年设立，是国家发改委设在清华大学的第一个国家工程实验室，由清华大学与我司共同创建，致力于转化医学研究。实验室名誉主任由我国“两弹一星”元勋之一、中国科协名誉主席周光召院士和DNA双螺旋结构发现者、诺贝尔奖得主詹姆斯·沃森（James D. Watson）博士担任，罗永章教授任实验室主任。Hsp90α肿瘤标志物及定量检测产品是产学研紧密结合的科研运行模式下的一个成功典范。

罗永章教授领导的研究团队在生物医药领域屡有建树，特别是在重组蛋白质大规模纯化和复性领域拥有一系列世界领先的核心技术。2005年，罗永章主持研发的全球首个内源性血管抑制剂抗肿瘤药物获得了国家I类新药证书。该药从药物设计到制备技术都实现了重大突破，从2006年至今连续7年被美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network ，NCCN）恶性肿瘤临床实践指南（中国版）推荐为非小细胞肺癌一线治疗方案，在全国500多家医院得到了广泛应用。最近，他领导研发的分子靶向抗肿瘤候选新药M2ES即将完成II期临床试验，有望成为世界首例可以实现个体化治疗的内源性血管抑制剂抗肿瘤药物。