淫羊藿苷抗肿瘤作用的研究进展
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﹡山东省潍坊市益都中心医院神经内科
淫羊藿苷抗肿瘤作用的研究进展
吕祥1 吴金峰2
淫羊藿来源于小檗科（Berberidaceae）淫羊藿属（Epimdium）植物，其主要活性成分为黄酮和多糖，黄酮类有效成分主要是淫羊藿苷（icariin, ICA）。现代药理研究表明，淫羊藿黄酮类成分具有抗肿瘤作用，先就其主要成分ICA抗肿瘤功效的研究做一综述。
1 ICA对呼吸系统肿瘤作用
毛海婷等[1-3]研究表明，ICA对PG（高转移肺癌细胞）细胞的增殖有明显抑制作用，该作用可能与cAMP/cGMP比值升高有关；发现ICA可降低PG细胞表面黏附分子CD44V6、层黏连蛋白受体（LN-R）及胞浆内角蛋白18（CK18）的表达，从而降低PG细胞对胞外基质的黏附性、侵袭及运动能力，同时ICA可以下调侵袭诱导基因c-myc、Tiam-1的mRNA表达，上调转移抑制基因nm23-H1的mRNA表达，进而抑制肿瘤细胞发生转移；采用流式细胞术和荧光探针标记技术，发现ICA可以提高PG细胞膜流动性，从而增强膜表面抗原MHC-Ⅰ（HLA-ABC抗原）的表达，从而增强PG细胞免疫原性，肿瘤细胞进而易逃离机体的免疫监视，最终导致肿瘤的扩散和转移。李晓燕等[4]研究证明，ICA可抑制PG细胞中TGFβ2的mRNA 和蛋白表达，能够逆转受TGFβ2抑制的LAK和CD3AK细胞的杀伤活性，并能部分恢复受TGFβ2抑制的LAK细胞表面IL-2Rα表达、CD3AK细胞内穿孔素mRNA的表达、CD3AK细胞的增殖活性。
2 ICA对消化系统肿瘤作用
王谦等[5]观察发现中药ICA能有效地抑制HepG2.2.15细胞增殖，并有一定时间依赖效应；ICA可下调FasL的表达，上调细胞表面Fas的表达，对HepG2.2.15细胞诱导的T淋巴细胞凋亡作用有一定阻断，逆转肿瘤细胞的免疫逃逸作用；ICA显著增强HepG2.2.15细胞对CD3AK细胞杀伤的敏感性。唐菁等[6]探讨了ICA、黄芩苷（baicali, BA）联合化疗药多柔比星（doxorubicin, ADM）抑制肝癌HepG2细胞增殖诱导配体（proliferation-inducing ligand, APRL）的表达，研究表明，ICA、BA联合ADM抑制HepG2细胞APRL、bcl-2mRNA的表达，进而抑制肿瘤细胞增殖；同时增强其对CD3AK细胞的杀伤敏感性，逆转肿瘤细胞的免疫逃逸。李翠玲等[7]观察了ICA对肝癌细胞H22荷瘤小鼠体内抑瘤作用，实验表明，ICA有显著的抑瘤作用，可能是通过促进实体瘤细胞早期凋亡引起肿瘤组织坏死而起作用。
3 ICA对血液系统肿瘤作用
ICA作用于HL-60细胞和原代APL细胞72 h后，G0/G1期明显增加，S期细胞明显减少，从而诱导细胞周期阻滞，进而抑制HL-60细胞及原代APL细胞的增殖[8]。李贵新等[9]采用透射电镜、流式细胞术、DNA ladder等检测方法，发现ICA 可诱导HL-60细胞凋亡，呈现典型的凋亡形态学和生化特征，具有时间和剂量依赖性。葛林阜等[10]研究证实，ICA可明显诱导HL-60细胞和全反式维甲酸（ATRA）耐药HL-60细胞凋亡，其凋亡诱导作用机制可能与下调bcl-2和c-myc基因mRNA和蛋白表达有关。硝基四氮唑蓝（NBT）还原实验表明[8]，ICA可显著诱导HL-60细胞和原代APL细胞分化；ICA作用于HL-60细胞、ATRA耐药细胞HL-60细胞48 h或96 h后，两组细胞表面分化抗原CD11b、CD15、HLA-DR阳性表达增强[10]；上述结果显示，ICA可诱导HL-60细胞分化，其机制可能与ICA升高HL-60细胞内cAMP/cGMP比值，增加环磷酸腺苷相对含量有关。c-myc基因在端粒酶活性调节中起重要作用，ICA可下调c-myc基因mRNA和蛋白表达，HL-60细胞端粒酶活性的抑制也可能与c-myc基因有关[11]。郭铁军等[12]实验研究表明，p42MAPK和STAT3与ICA诱导HL-60细胞分化有关，而p42MAPK和STAT3则与ICA诱导HL-60细胞分化无关。谢超等[13]研究了曲古霉素A和ICA诱导急性非淋巴细胞白血病HL-60细胞株分化过程中nm23基因的表达变化，结果表明，HL-60细胞分化过程中c-myc基因的表达下调，G-CSF基因表达上调与下调nm23基因的表达有关。狄凯军等[14]报道，经Giemsa染色、Hoechst 33342/PI荧光双染色及电镜观察， ICA 对K562细胞具有增殖抑制和凋亡诱导作用。
4 ICA对其他肿瘤作用
4.1 ICA对乳腺癌作用
整体药理研究结果显示，淫羊藿或淫羊藿提取物可能具有雌激素活性[15-16]。流行病学研究和体内外实验研究表明，植物雌激素具有抗乳腺癌作用[17]。ICA具有与雌二醇相似的结构，表现出对乳腺癌细胞具有增殖抑制作用。叶海涌等[18]发现，ICA 浓度为10-5mol/L时可显著抑制T47D细胞增殖，其作用机制尚未见报道。
4.2 ICA对前列腺癌作用
流行病学和体内外实验研究表明，植物雌激素具有抗前列腺癌作用[19]。ICA及其衍生物ICT具有与雌二醇相似的结构，也表现出对前列腺癌细胞具有增殖抑制作用。HUANG等[20]考察了ICA、ICT对前列腺癌PC-3细胞的作用，ICA对PC-3细胞的抑制作用较ICT弱。
4.3 ICA对黑素瘤Cloudman S91作用
中医杂志2009年12月第50卷增刊259
ICA可抑制黑素瘤Cloudman S91的合成，对酪氨酸激酶活性具有明显的抑制作用，同时能促进黑素瘤Cloudman S91细胞的增殖[21]。ICA也可抑制原代培养正常黑素细胞的黑素合成及酪氨酸激酶活性，也能促进原代培养正常黑素细胞的增殖；ICA 对原代培养正常黑素细胞酪氨酸酶（TYR）和酪氨酸激酶相关蛋白-2（TRP-2）的表达没有显著影响，但可显著诱导酪氨酸激酶相关蛋白-1（TRP-1）的表达。因此，ICA可能是通过抑制酪氨酸激酶的活性发挥对黑素合成的抑制作用，对于促进TRP-1表达的机制尚未清楚[22]。
5 结语
黄酮类有效成分主要是ICA，是一类很有应用前景的中药单体，对多种肿瘤的增殖具有抑制作用，其作用机制包括诱导细胞分化、诱导细胞凋亡、抑制细胞转移等，但还有部分抗肿瘤的作用机制尚未明确，比如抗血管生成作用等，还需要我们深入其机制研究，从而为临床抗肿瘤治疗提供新的实验依据。参考文献
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1 上海市中医医院科研处（200071）；
2 复旦大学附属华山医院中医科
对党参、黄芪、五味子、酸枣仁药理作用概述
周健﹡
【摘要】参芪五味子片具有健脾益气，宁心安神的功效，本文旨在将参芪五味子片中主要成分南五味子、党参、黄芪、酸枣仁（炒）相同药理作用的研究报道进行综述。不但能够丰富参芪五味子片的文献资料，而且可以开发其在临床上的新用途，为其药效物质基础及作用机制的研究奠定基础。【关键词】参芪五味子片；南五味子；党参；黄芪；酸枣仁（炒）；药理作用
参芪五味子片主要由南五味子、党参、黄芪、酸枣仁（炒）组成，具有健脾益气，宁心安神的功效，用于气血不足、心脾两虚所致的失眠、多梦、健忘、乏力、心悸、气短、自汗。近
靶向抗肿瘤药物的研究进展_0
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
多肽类抗肿瘤药物研究进展
多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 抗肿瘤多肽的来源 天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1 。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。 1.3植物源抗肿瘤多肽
靶向抗肿瘤药物的研究进展
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用复习进程
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用
吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日
摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用
目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)
引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。
淫羊藿提取物
淫羊藿提取物 西安金绿生物工程技术有限公司 +86-0 29 - 8 13 214 95 [产品名称-KinGreen]: 淫羊藿提取物 [英文名称-KinGreen]: Epimedium Herb Extract [拉丁名称-KinGreen]: Epimedium davidii Franch [原料别名-KinGreen]: 刚前、仙灵脾、仙灵毗、黄连祖、放杖草、弃杖草、三叉风、桂鱼风、铁铧口、铁耙头、鲫鱼风、羊藿叶、羊角风、三角莲、乏力草、千两金、干鸡筋、鸡爪莲、三枝九叶草、牛角花、铜丝草、铁打杵、三叉骨、肺经草、铁菱角。 [产品来源-KinGreen]: 淫羊藿提取物来源为为小檗科植物淫羊藿（Epimedium brevicornum Maxim.）、箭叶淫羊藿（Epimedium sagittatumMaxim.）、柔毛淫羊藿（Epimedium pubescens Maxim.）、或朝鲜淫羊藿（Epimedium koreanum Nakai）的干燥叶。 [原料形态-KinGreen]: 多年生草本，高30～40厘米。根茎长，横走，质硬，须根多数。叶为2回3出复叶，小叶9片，有长柄，小叶片薄革质，卵形至长卵圆形，长4.5～9厘米，宽3.5～7.5厘米，先端尖，边缘有细锯齿，锯齿先端成刺状毛，基部深心形，侧生小叶基部斜形，上面幼时有疏毛，开花后毛渐脱落，下面有长柔毛。花4～6朵成总状花序，
花序轴无毛或偶有毛，花梗长约1厘米；基部有苞片，卵状披针形，膜质；花大，直径约2厘米，黄白色或乳白色；花萼8片，卵状披针形，2轮，外面4片小，不同形，内面4片较大，同形；花瓣4，近圆形，具长距；雄蕊4；雌蕊1，花柱长。蓇葖果纺锤形，成熟时2裂。花期4～5月。果期5～6月。 [原料分布-KinGreen]: 生长于多荫蔽的树林及灌丛中。分布黑龙江、吉林、辽宁、山东、江苏、江西、湖南、广西、四川、贵州、陕西、甘肃。 [ Product—Brand ]: 西安金绿-Xi’an KinGreen [化学成分-KinGreen]: 淫羊藿苷、藿羊淫次苷、藿羊淫新苷、淫羊藿黄酮，有机酸、脂肪酸、生物碱、挥发油等成分 [供应厂家-KinGreen]: 西安金绿生物工程技术有限公司[药理作用-KinGreen]: 1．对性机能的影响淫羊藿能增强下丘脑－垂体－性腺轴及肾上腺皮质轴，胸腺轴等内分泌系统的分泌功能．淫羊藿煮提液1ml/100g 体重用于雌性大鼠，5天后能提高垂体对黄体生成释放激素的反应性及卵巢黄体生成素的反应性；明显增加正常大鼠垂体前叶、卵巢、子宫重量．淫羊藿有催淫作用，这种作用是由于精液分泌亢进，精囊充满后，刺激感觉神经而间接兴奋性欲．淫羊藿流浸膏有促进犬精液分泌的作用，其叶和根部的作用最强，果实次之，茎部最弱；以前列腺、精囊、提肛肌增
抗肿瘤药物研究进展
抗肿瘤药物研究进展 作者单位：276000 山东医学高等专科学校 通讯作者：尹华伟 标签：抗肿瘤药物；综述 随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。 近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果，必须从肿瘤发生发展的机制入手，这样才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的研究，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发（如紫杉醇），已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物，如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究［1］。因此，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治疗手段已日益受到重视。 近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，而且大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种，本文仅就其中部分热点简述如下。 1 新生血管生成抑制剂 新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的，肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气，而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径达到1～2 mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管形成，获得血供的肿瘤继续增大乃至转移［2］。 体内肿瘤血管的生长是涉及多种激素和酶的多步骤过程，可分为“血管前期”和“血管期”两个阶段，两阶段的转化称为血管生成开关（angiogenicswitch）［3］。血管前期是指在肿瘤发生早期，局部几乎无新生血管的阶段，此时肿瘤半径＜2
淫羊藿(淫羊藿苷)高效液相色谱图(对照和样品)
抗肿瘤药物的研究进展
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
前体药物的研究进展
前体药物的研究进展 【摘要】前体药物的出现为新药研发开辟了新的途径，前药能够优化药物传输，提高靶向作用，增强治疗效果，因而日益受到重视。本文综述了近年来前药在心血管系统药物、透皮药物、神经系统药物、抗感染药物、抗肿瘤药物的研发与临床应用中所取得的进展。 【关键词】前体药物；研究进展 前体药物是指有生物活性的药物分子原型与前体基团所形成的衍生物在体内代谢转变为原型活性药物，故又称为生物可逆性药物。前体药物这一术语最先是由Albert提出来的［1］。早在19世纪，前药就已被用于临床,当时出现的乌洛托品及阿司匹林分别是甲醛和水杨酸的前药，也是前药应用的开端。近年来，应用前药原理在克服原药的缺点、降低不良反应、提高药效方面取得了一定的成功。本文结合近年来有关前药研制的文献报道，对前药研究进展进行综述。 1 神经系统药物 1．1 老年性痴呆是一种渐进性神经退化性失调。迄今为止治疗老年性痴呆药物的研究和开发主要着眼于维持退化的胆碱能神经元的功能，在脑内产生药理作用，因此，有必要将药物设计制成脑靶向给药系统。他克林(Tacrine)是第一个用于治疗老年性痴呆的药物［2］，是一种可逆性乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂。主要在脑内抑制乙酰胆碱酯酶而起到增加乙酰胆碱的作用。临床试验证明该药对老年性痴呆有改善作用，但其生物利用度及治疗指数低，而且具有较大的肝脏毒性。为增加药物在脑内的浓度以增强疗效，同时减小原药的全身毒副作用，需增加原药的脂溶性。Nl羧酰5氟尿嘧啶前体药物，则大大增加了药物在脑内的浓度，减小原药的全身毒副作用，增加了原药的脂溶性。 1．2 吗啡类镇痛药和拮抗剂。3羟基吗啡喃的低生物利用度可通过颊部或舌下给药得到改善，如小鼠口服纳洛酮、纳屈酮的生物利用度不到1%，而颊部用药可达70%。但由于这些药味很苦，不受病人欢迎。最近，Hussain等［3］研究认为，这类药物的苦味是由于其结构中的苯酚环与苦味受体作用所致。若将其3酚羟基酯化，得到无苦味前药，颊部用药生物利用度由5%提高到35%～50%。吗啡类药物结构中6酮基经化学修饰形成肟、烃基肟、酰腙、缩氯基睬等前药可优化药物性能，如纳洛酮的苯甲酰腙，动物实验表明它对吗啡的拮抗作用强度提高5倍，有效时间长达16 h以上，口服生物利用度可大大提高［4］。 2 透皮用药 皮肤是一个高活性的代谢器官，其中所含丰富的酶类可代谢各种天然和合成的生物活性分子，作为一个药物转连通道已日益引起人们的重视。但目前使用的大多数药物，由于达不到所要求的全身活性而不适于皮肤局部给药。应用前药形式是利用皮肤代谢能力，提高药物转运性能的一个行之有效的方法。
淫羊藿苷抗肿瘤作用的研究进展
JTCM. Dec. 2009, V ol. 50, Supplement 258 [5] 杨君利，杨洪梅.参芪五味子片治疗自汗与盗汗疗效分析[J].现代中医药杂志，2005，25（4）：25. [6] 徐晴姣，刘甲东.参芪五味子片治疗原发性肾病综合征临床观察[J].中国中医药信息杂志,2007,1((3):62. [7] 孙国剑，赵瑞英，章岩，等.参芪五味子片配合牵引治疗交感型颈椎病的临床观察[J].现代医药卫生，2007，23（9）：1373-1374. [8] 刘涛.参芪五味子片治疗功能性消化不良125 例临床观察[J].中国中医药信息杂志，2006,13(12):68. [9] 孙华，张云先，张晋云，等.参芪五味子片合化疗对恶性肿瘤术后患者的影响[J].中国中医药信息杂志,2003，10（12）：49－50. ﹡山东省潍坊市益都中心医院神经内科 淫羊藿苷抗肿瘤作用的研究进展 吕祥1 吴金峰2 淫羊藿来源于小檗科（Berberidaceae）淫羊藿属（Epimdium）植物，其主要活性成分为黄酮和多糖，黄酮类有效成分主要是淫羊藿苷（icariin, ICA）。现代药理研究表明，淫羊藿黄酮类成分具有抗肿瘤作用，先就其主要成分ICA抗肿瘤功效的研究做一综述。 1 ICA对呼吸系统肿瘤作用 毛海婷等[1-3]研究表明，ICA对PG（高转移肺癌细胞）细胞的增殖有明显抑制作用，该作用可能与cAMP/cGMP比值升高有关；发现ICA可降低PG细胞表面黏附分子CD44V6、层黏连蛋白受体（LN-R）及胞浆内角蛋白18（CK18）的表达，从而降低PG细胞对胞外基质的黏附性、侵袭及运动能力，同时ICA可以下调侵袭诱导基因c-myc、Tiam-1的mRNA表达，上调转移抑制基因nm23-H1的mRNA表达，进而抑制肿瘤细胞发生转移；采用流式细胞术和荧光探针标记技术，发现ICA可以提高PG细胞膜流动性，从而增强膜表面抗原MHC-Ⅰ（HLA-ABC抗原）的表达，从而增强PG细胞免疫原性，肿瘤细胞进而易逃离机体的免疫监视，最终导致肿瘤的扩散和转移。李晓燕等[4]研究证明，ICA可抑制PG细胞中TGFβ2的mRNA 和蛋白表达，能够逆转受TGFβ2抑制的LAK和CD3AK细胞的杀伤活性，并能部分恢复受TGFβ2抑制的LAK细胞表面IL-2Rα表达、CD3AK细胞内穿孔素mRNA的表达、CD3AK细胞的增殖活性。 2 ICA对消化系统肿瘤作用 王谦等[5]观察发现中药ICA能有效地抑制HepG2.2.15细胞增殖，并有一定时间依赖效应；ICA可下调FasL的表达，上调细胞表面Fas的表达，对HepG2.2.15细胞诱导的T淋巴细胞凋亡作用有一定阻断，逆转肿瘤细胞的免疫逃逸作用；ICA显著增强HepG2.2.15细胞对CD3AK细胞杀伤的敏感性。唐菁等[6]探讨了ICA、黄芩苷（baicali, BA）联合化疗药多柔比星（doxorubicin, ADM）抑制肝癌HepG2细胞增殖诱导配体（proliferation-inducing ligand, APRL）的表达，研究表明，ICA、BA联合ADM抑制HepG2细胞APRL、bcl-2mRNA的表达，进而抑制肿瘤细胞增殖；同时增强其对CD3AK细胞的杀伤敏感性，逆转肿瘤细胞的免疫逃逸。李翠玲等[7]观察了ICA对肝癌细胞H22荷瘤小鼠体内抑瘤作用，实验表明，ICA有显著的抑瘤作用，可能是通过促进实体瘤细胞早期凋亡引起肿瘤组织坏死而起作用。 3 ICA对血液系统肿瘤作用 ICA作用于HL-60细胞和原代APL细胞72 h后，G0/G1期明显增加，S期细胞明显减少，从而诱导细胞周期阻滞，进而抑制HL-60细胞及原代APL细胞的增殖[8]。李贵新等[9]采用透射电镜、流式细胞术、DNA ladder等检测方法，发现ICA 可诱导HL-60细胞凋亡，呈现典型的凋亡形态学和生化特征，具有时间和剂量依赖性。葛林阜等[10]研究证实，ICA可明显诱导HL-60细胞和全反式维甲酸（ATRA）耐药HL-60细胞凋亡，其凋亡诱导作用机制可能与下调bcl-2和c-myc基因mRNA和蛋白表达有关。硝基四氮唑蓝（NBT）还原实验表明[8]，ICA可显著诱导HL-60细胞和原代APL细胞分化；ICA作用于HL-60细胞、ATRA耐药细胞HL-60细胞48 h或96 h后，两组细胞表面分化抗原CD11b、CD15、HLA-DR阳性表达增强[10]；上述结果显示，ICA可诱导HL-60细胞分化，其机制可能与ICA升高HL-60细胞内cAMP/cGMP比值，增加环磷酸腺苷相对含量有关。c-myc基因在端粒酶活性调节中起重要作用，ICA可下调c-myc基因mRNA和蛋白表达，HL-60细胞端粒酶活性的抑制也可能与c-myc基因有关[11]。郭铁军等[12]实验研究表明，p42MAPK和STAT3与ICA诱导HL-60细胞分化有关，而p42MAPK和STAT3则与ICA诱导HL-60细胞分化无关。谢超等[13]研究了曲古霉素A和ICA诱导急性非淋巴细胞白血病HL-60细胞株分化过程中nm23基因的表达变化，结果表明，HL-60细胞分化过程中c-myc基因的表达下调，G-CSF基因表达上调与下调nm23基因的表达有关。狄凯军等[14]报道，经Giemsa染色、Hoechst 33342/PI荧光双染色及电镜观察， ICA 对K562细胞具有增殖抑制和凋亡诱导作用。 4 ICA对其他肿瘤作用 4.1 ICA对乳腺癌作用 整体药理研究结果显示，淫羊藿或淫羊藿提取物可能具有雌激素活性[15-16]。流行病学研究和体内外实验研究表明，植物雌激素具有抗乳腺癌作用[17]。ICA具有与雌二醇相似的结构，表现出对乳腺癌细胞具有增殖抑制作用。叶海涌等[18]发现，ICA 浓度为10-5mol/L时可显著抑制T47D细胞增殖，其作用机制尚未见报道。 4.2 ICA对前列腺癌作用 流行病学和体内外实验研究表明，植物雌激素具有抗前列腺癌作用[19]。ICA及其衍生物ICT具有与雌二醇相似的结构，也表现出对前列腺癌细胞具有增殖抑制作用。HUANG等[20]考察了ICA、ICT对前列腺癌PC-3细胞的作用，ICA对PC-3细胞的抑制作用较ICT弱。 4.3 ICA对黑素瘤Cloudman S91作用
抗肿瘤药物的研究进展及临床应用
华西药学杂志 W C J P S 2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212 生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3 展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1] 李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2] 徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3] L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4] 杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5] YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6] Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7] Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8] Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9] Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10] Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘 娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1 文献标识码:B 文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001
抗肿瘤药物的研究进展
抗肿瘤药物的研究进展 根据世界卫生组织WHO统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢 性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。2021年全球死于癌症的患者达760万人，占全球死亡人数的13%，其中超过70%的癌症死亡案例发生在中低收入国家，预测至2030年，全球将有超过110万人死于癌症。 而我国卫生部第三次全国死因调查结果显示，癌症仅次于心脑血管疾病成为我国第二 大死亡原因，占死亡总数的22.32%，并成为我国城市的首位死因，占我国城市死亡人数的1/4。我国的癌症死亡率与美国、英国、法国接近，但高于亚洲国家如：日本、印度和泰 国等。从不同肿瘤死因来看，肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌死亡率城市明显高于农村;而肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌农村较高。 目前，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，受癌症发病率与死亡率居 高不下的影响，抗肿瘤药物的销售额也逐年上升。 近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统 恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体 瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命 与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示;大规 模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程;抗肿 瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点： 以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象; 从天然产物中寻找活性成分; 针对肿瘤 发生发展的机制寻找新的分子作用靶点酶、受体、基因; 大规模快速筛选; 新技术的导入 和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新 型抗肿瘤药物发展。 经过多年的发展，抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展。然而，面对威胁人类生命 健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤至今仍然缺乏高效、特异性强的药物，这一 方面反映了抗肿瘤药物研发的艰难，另一方面也意味着抗肿瘤药物的研发还需要新理念、 新技术、新方法的运用。 抗肿瘤药物的进展，迎合了抗肿瘤药物研发的要求，为个体化治疗奠定了基础，昭示 着抗肿瘤药物研发的新时代：分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方 面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合，以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效。这一研究理念已经渗入到全球的抗肿瘤药物开发的各个领域，为提供高选择性、高效、低 毒药物奠定了基础。同时，生物标志物的研究日益得到重视，既有助于抗肿瘤药物的治疗
淫羊藿及其主要活性成分的药理作用及其机制研究进展
淫羊藿及其主要活性成分的药理作用及其机制研究进展 发表时间：2016-01-06T15:11:33.643Z 来源：《健康文摘》2015年第8期供稿作者：吴林 [导读] 菏泽医学专科学校越来越多的证据表明，LPS可以激活多种炎症细胞引起炎症反应，进而导致急性肺损伤。吴林 （菏泽医学专科学校山东菏泽 274000） 摘要：淫羊藿（Herba epimedii）别名草仙灵或短脚淫羊藿，属多年生草本，具备多种活性成分和广泛的应用价值[1]。其化学成分主要有黄酮类、木脂素及生物碱，其中黄酮类化合物是其主要的药理活性成分。实验研究显示，淫羊藿具备多种药理作用，可改善心脑血管系统功能，增强免疫功能及骨代谢，并有抗肿瘤、抗衰老等功效。淫羊藿苷，是一种从淫羊藿中分离提取的黄酮类化合物，是淫羊藿总黄酮主要的活性成分。大量研究显示淫羊藿苷可以提高心血管功能、促进肿瘤细胞的分化和骨的形成[2]，并具有抗氧化和益智的作用。现对淫羊藿及其主要活性成分的药理作用及其可能机制的研究进展做一简要概述。 1 .淫羊藿及其主要活性成分的药理作用及其机制研究 1.1抗炎作用 淫羊藿苷能够对抗脂多糖（LPS）造成的炎症反应。淫羊藿苷的前期治疗通过抑制炎症介质因子的产生和NF-κB的活化从而减轻肺损伤，此作用PI3K/Akt信号通路的激活有关[3]。越来越多的证据表明，LPS可以激活多种炎症细胞引起炎症反应，进而导致急性肺损伤。鉴于淫羊藿广泛应用于治疗各种疾病，淫羊藿苷也被证明在治疗一些炎症疾病（包括急性肺炎）中发挥积极作用。目前，淫羊藿苷减轻LPS 引起的在体和离体急性免疫炎症的机制仍在深入研究中。现已证明，在LPS诱导的离体和在体炎症反应中，淫羊藿苷保护的机制均与炎症因子的减少和NF-κB活性的抑制有关。Chen等[4]的研究也发现，淫羊藿苷的抗炎作用通过抑制p38信号通路，进而抑制核因子kB（nuclear factor-kB，NF-kB）的激活和转位。淫羊藿苷在LPS导致的小胶质细胞模型中能抑制炎症因子的释放，此抗炎作用是淫羊藿苷通过抑制p38和JNK信号通路来实现的[5]。 1.2骨保护作用 淫羊藿具有抑制破骨细胞活动、防治骨质疏松增加骨的营养等作用[6]。传统中医理论认为肾主骨生髓。淫羊藿提取液可显著降低OVX 大鼠的骨吸收率，可将骨量维持于接近正常水平。另有文献报道，临床应用植物雌激素对骨质疏松具有一定的防治作用。淫羊藿的主要活性成分淫羊藿苷的化学结构与人体内的雌激素结构有一定的相似性，可以通过雌激素受体依赖的信号通路发挥抗骨质疏松的特性。Shen等的研究发现，淫羊藿的雌激素受体活性与淫羊藿苷可能无关联[7]。但是有研究资料表明淫羊藿苷能够激活UMR106细胞雌激素受体反应元件荧光素酶活性，其机制并不是通过配体依赖的雌激素受体途径，而是通过非配体依赖的途径，促进ER118位丝氨酸的磷酸化来实现的[8]。有学者曾观察了淫羊藿苷对成年雌性小鼠破骨细胞的影响，结果发现低剂量淫羊藿苷可抑制LPS诱导破骨细胞的分化，但对细胞无杀伤力。淫羊藿苷能抑制LPS诱导的促炎性细胞因子的合成，并能清除LPS诱导的RANKL上调和OPG下调。在破骨细胞，淫羊藿苷能够抑制LPS调节激活的IκB，JNK，ERK1 / 2，p38和HIF-1α途径，而在成骨细胞中，只有IκB和ERK1 / 2信号通路参与。提示，淫羊藿苷在体外抑制破骨细胞分化的影响，可以防止炎症的骨质流失。 1.3对心脑血管系统的作用 淫羊藿，在东方传统医学已被用于治疗冠状动脉心脏疾病的补救措施。有人采用异丙肾上腺素致充血性心脏衰竭（CHF）大鼠模型，探讨淫羊藿的抗心脏衰竭的分子机制。还有研究发现淫羊藿苷在大鼠急性心肌缺血实验中不仅对心肌缺血有改善作用，而且还有一定的降压作用。淫羊藿苷还能使胚胎干细胞向心肌细胞分化，同时激活P38和ERK通路，通过NF-kB和激活蛋白1的激活和转位来实现。对于淫羊藿苷的这一作用机制，另有报道，在胚胎干细胞分化早期，P38 MAPK、JNK和ERK都被激活，而这一作用又可以被P38的特性性阻断剂SB203580特异性阻断[9]。由此可见，淫羊藿苷的心脑血管保护作用机制可以通过抑制或激活P38信号通路来实现，表现为模型依赖。 1.4抗肿瘤作用 Zhou等人[10]用淫羊藿苷或淫羊藿素预处理，可以降低MRP8/MRP14和TLR4在人体外周血单个核细胞（PBMCs）的表达。给予淫羊藿苷或淫羊藿素可抑制4T1-NEU荷瘤小鼠的肿瘤生长，这些小鼠的脾脏中的MDSC（抑制细胞）数大幅度下降。淫羊藿苷或淫羊藿素在荷瘤小鼠中可使CD8+ T细胞产生的IFN-γ恢复到正常水平。在体内水平发现淫羊藿苷和淫羊藿素能够显著减少MDSC产生大量的一氧化氮和活性氧。离体水平，淫羊藿素作用于MDSC，发现这些细胞分化为树突状细胞和巨噬细胞的百分比明显下降。而伴随这种细胞类型转换是由IL-10，IL-6和TNF-α因子的下调所致。 S100A8 /9的表达减少和激活的STAT3和AKT被抑制可能是其作用机制。提示，淫羊藿苷及淫羊藿素在体外和体内水平可直接调控MDSC信号通路，改变这些细胞的表型和功能。另有淫羊藿苷可通过ROS/JNK信号通路，诱导胃癌SMMC-7721细胞凋亡[11]。 1.5对神经系统的作用 近年来的研究显示，淫羊藿总黄酮及其主要成分能够改善老年痴呆病转基因模型小鼠的记忆能力，降低-淀粉样蛋白对皮质神经元的损伤[12]。 Sun等发现，淫羊藿苷能对抗过氧化氢诱导的神经元损伤，并能抑制H2O2激活的p38通路[13]。另有文献称淫羊藿苷可抑制LPS诱导的小胶质细胞神经炎症反应，同时也说明了淫羊藿苷在神经炎性疾病中的神经保护作用和和潜在的治疗前景。在抗炎作用中已提到淫羊藿苷预保护可以显著提高LPS诱导的脑功能障碍大鼠空间学习和记忆能力。在我课题组的前期工作中，通过多种分子生物学技术方法提示淫羊藿总黄酮及淫羊藿苷对多巴胺能神经元细胞系MES23.5细胞有一定的保护作用。离体水平发现淫羊藿总黄酮及淫羊藿苷可对抗MPP+对MES23.5神经细胞的损伤，这其中的机制可能与抗凋亡通路有关[14]。在体实验，淫羊藿总黄酮及淫羊藿苷可对抗神经毒素MPTP 对黑质纹状体系统多巴胺能神经元的损伤，这可能与抗凋亡有关[15]。 2 .总结 综上所述，淫羊藿作为一种中国传统中草药，在多个系统发挥着重要的保护作用，如神经系统、免疫系统以及心血管系统等。因此对于淫羊藿及其活性成分药理作用的研究有着重要的科学价值，很多学者试图从不同角度去探索其药理作用及其可能的作用机制。药物的分子机制主要表现为模型依赖和剂量依赖的特点，对于今后的研究方向，我们将进一步开展淫羊藿苷对PI3K/Akt、MAPK/ERK等信号通路的研究，明确淫羊藿苷引起该通路变化的上、下游信号分子。为深入探讨淫羊藿苷神经保护的基因机制提供实验依据。