抗肿瘤药物药效学评价中的关注问题
发布日期20061120
栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题抗肿瘤药物药效学评价中的关注问题
作者王海学彭健
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正文内容
审评五部王海学彭健
抗肿瘤药物在新药研发中占较大比例。一方面是因为肿瘤疾病目前仍是威胁人类生命的难治性疾病，另一方面也是因为生命科学技术的发展为新抗肿
瘤药物的研发提供了理论基础，如目前正在热点开发中的酪氨酸激酶抑制剂。
抗肿瘤药物研发面临的风险也很大，其主要问题之一是部分临床试验的新药并没有给患者带来明显获益。我们可以接受有一定毒性的新药进入临床试
验，但无明显疗效的新药在临床研究中会被最终淘汰。因此抗肿瘤创新研究
应关注有效性的问题。就其非临床药效学研究而言，应考虑在尽量多的药效
学试验中筛选出可能具有潜力的新化合物。
药品审评中心已经对抗肿瘤药物的非临床研究的制定了相关指导原则，其中包括药效学的研究和评价内容。本人根据自己对抗肿瘤新药药效学审评的体会，进一步总结了抗肿瘤新药药效学评价中需关注的几个问题，以供研发者参考。
一、体外试验
一般应从敏感及天然耐药的人癌细胞系中选用至少12种进行试验。选择肿瘤细胞系时应考虑到细胞的生长和增殖速率，试验还应同时考察药物对正常人源细胞的影响，以考察药物对肿瘤细胞和正常细胞影响的差异。药物与细胞共培养的时间一般为48~72 小时，贴壁细胞需先贴壁24 小时后再给药。试验应设阳性及阴性对照组，阳性对照为标准抗肿瘤药，阴性对照为溶媒对照。试验至少应重复一次。
二．体内试验
体内试验通常采用动物肿瘤移植模型和人癌移植模型。动物肿瘤移植模型与临床疗效之间的相关性不强，仅可用于侯选化合物的初步筛选。但为了证明新药可能具有明显的抗肿瘤作用，建议在尽可能多的模型中评价其抑瘤作用。目前的评价标准是至少在3种以上模型中显示有明显的抗肿瘤活性。
试验设计：应在移植肿瘤生长至一定大小后开始给药，如达到100mm3以上。受试药物一般包括高、中、低3个剂量的治疗组、阳性对照组和阴性对照组。治疗组受试物剂量的选择应能够体现出药物的量效关系，高剂量不
宜超过受试物的最大耐受剂量。应根据受试物的药动学特点和毒性反应等确定给药频率和周期；给药途径应尽量与推荐临床用药的途径相同。强调选用合理的阳性对照药，用于验证模型的成功性，并比较新药与现有标准治疗药物的药效学差异。阴性对照组应给予相应的溶剂或辅料。
具有抗转移作用特点的新药应考虑选择具有转移作用的肿瘤疾病模型。
检测指标：推荐使用测量瘤径的方法，动态观察受试物的抗肿瘤效应。肿瘤直径的测量次数根据移植瘤的生长情况而定，一般为每周2~3次。在试验中还应该观测与药物安全性有关的指标，如动物体重增长和死亡率，将治疗组的这些数据与标准治疗对照组进行比较，对于判断药物的安全性和开发前景具有重要的意义。试验中应记录检测指标的变化与给药时间的关系，以便了解药物的作用特点，减少单次记录试验结果可能引起的误差。体内抗肿瘤试验结果中还应同时附有相应的照片。此外，鼓励药效学研究中测定血液和肿瘤组织中的药物暴露量，以进行PD/PK分析和上临床前新药安全性范围的评估。
三、联合用药的药效学研究
临床上抗肿瘤治疗多数采用联合用药方案。新化合物在临床前药效学研究中单药使用不一定能够显示出优越的抑瘤作用，但若与其它化疗药物合用具有增效减毒特点，也会提示新药的开发潜力。因此建议在药效学研究设计合理的联合用药方案，为新药的临床试验和成功性提供更多依据。
四．对耐药株的体内和体外药效学研究
为了显示和预测新化合物抗肿瘤作用的优势和潜在临床价值，建议考虑在耐药株及其动物模型中进行药效学研究。
五．加强对新作用机制的研究
随着新的抗肿瘤机理的研究发现，新药开发中开始选择新的作用靶点。药效学研究中应加强对其作用机制的研究或确证，阐明靶点活性与抑瘤作用的关系，并比较新化合物与同类药物的作用强度，以从作用机制角度提示新药的药效学开发潜力。
以上内容主要是根据个人对抗肿瘤新药药效学评价内容的分析和总结。主旨内容是希望抗肿瘤药物的药效学试验能够针对其可能特点取得支持性的药效学数据，充分提示其开发潜力。
常用抗肿瘤药物大全
.抗肿瘤药物大全 15.1.烷化剂 苯丙氨酸氮芥L~Phenylalanine Mustard (D) 【别名】美法仑，爱克兰。Melphalan，Alkeran。【医保】乙 【应用】能进入肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞和一切增生迅速的组织如骨髓、淋巴组织的细胞核分裂，适用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤等。 【用法用量】口服：每日8~10mg/m2，每日1次，连用4~6日，每隔6周重复1次。 【副作用】消化道反应和骨髓抑制。 【规格】片剂：2mgx25片/瓶，￥￥￥。 环磷酰胺Cyclophosphamide (D) 【别名】环磷氮芥。ENDOxAN，CTx。【医保】甲 【应用】在体内被活化，释放出氮芥基，从而抑制肿瘤生长。亦通过杀伤多种免疫细胞而抑制抗体形成，排斥反应，移植物抗宿主反应和迟发性超敏反应。用于恶性淋巴瘤、急、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、晚期肺癌、晚期鼻咽癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤及睾丸肿瘤。 【用法用量】口服：50~100mg/次，2~3次/日，1疗程总量10~15g。静注：联盒用药1次500mg/m2，每周1次，连用2次，3~4周为1疗程。 【副作用】骨髓抑制、脱发、胃肠道反应、口腔炎、膀胱炎等。 【注意事项】(1)盒用巴比妥或皮质激素、别嘌醇等肝药酶诱导剂时需注意。(2)肾功能异常慎用。(3)本品代谢物对尿路有刺激，应用时应多喝茶水。 【规格】粉针剂：0.2g/瓶，￥。 异环磷酰胺Ifosfamide (D) 【别名】匹服平。Isofamide，Iphosphamide。【医保】乙 【应用】环磷酰胺同分异构体，对造血系统毒性较环磷酰胺低。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫癌、食管癌。 【用法用量】静滴：常用剂量每次1.2~2.0g/m2，每日1次，连续5日，每3~4周重复1次。 【副作用】同环磷酰胺。 【注意事项】(1)对本品过敏、严重骨髓抑制、肾功能不良、双侧输尿管阻塞者禁用。(2)注意骨髓、肝、肾功能改变情况。(3)本品应与泌尿系统保护剂美司那（见19.解毒药）盒用。 【规格】粉针剂：1.0g/瓶，￥￥￥￥。 甲环亚硝脲MeCCNU 【别名】司莫司丁。Semustine。【医保】甲 【应用】在体内其氯乙基部分使DNA链断裂，RNA及蛋白质受到烷化发挥抗肿瘤作用。用于恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、脑瘤、肺癌。 【用法用量】口服：单用100~200mg/m2，每6~8周给药1次，亦可36mg/m2 ，1次/周，6周为1疗程。盒用其他药物可75~150mg/m2 ，1次/6周或30mg/m2，1次/周，连给6周。 【副作用】迟发性骨髓抑制，血小板、白细胞减少，亦有恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应和口腔炎、脱发、肝损等。 【规格】胶囊剂：50mgx5粒/瓶，￥￥￥。 尼莫司汀NIMUSTINE 【别名】丁禾青。【医保】乙 【应用】脑肿瘤、消化道癌（胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌），肺癌、恶性淋巴瘤、慢性白血病等。 【用法用量】通常，本剂按每5mg溶于注射用水1ml的比例溶解下述剂量，供静脉或动脉给药。1.以盐酸尼莫司汀计，按体重给药，1次给2~3mg/kg，其后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。2. 以盐酸尼莫司汀计，将1次量2mg/kg，隔1周给药，2~3次后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。 【副作用】 1.重大不良反应：（1）骨髓抑制：出现白细胞减少、血小板减少、贫血，有时出现出血倾向、骨髓抑制、全血细胞减少等，因此每次给药后至少6周应每周进行周围血象检查，若发现异常应作适当处理。（2）间质性肺炎及肺纤维症：偶出现间质性肺炎及肺纤维症。2.其他不良反应：（1）过敏症：有时出现皮疹，若出现此类过敏症状，应停药。（2）肝脏：有时出现AST、ALT等上升。（3）肾脏：有时出现BUN上升、蛋白尿。（4）消化道：出现食欲不振、恶心、欲吐、呕吐，有时出现口内炎、腹泻等。（5）其他：有时出现全身乏力感、发热、头痛、眩晕、痉挛、脱发、低蛋白血症。禁忌：（1）骨髓功能患者禁用；（2）对本品有严重过敏症既往史患者。 【注意事项】 1.下列患者慎用：（1）肝功能损害患者。（2）合并感染患者。（3）水痘患者。2.会引起迟缓性骨髓功能抑制等严重不良反应，因此每次给药后至少6周应每周进行临床检验(血液检查\肝功能及肾功能检查等)，充分观察患者状态。若发现异常应作减量或停药等适当处理。另外，长期用药会加重不良反应呈迁延性推移，因此应慎重给药。3.应充分注意感染症及出血倾向的出现及恶化。4.小儿用药应慎重，尤应注意不良反应的出现。5.小儿及育龄患者用药时，应考虑对性腺的影响。给药途径：不得用于皮下或肌肉注射。7.本品与其他药物配伍有时会发生变化，故应避免与其他药物混盒使用。8.本品溶解后应迅速使用，因遇光易分解，水溶液不稳定。9.静脉内给药时，若药液漏于管外，会引起注射部位硬结及坏死，故应慎重给药以免药液漏于管外。 【规格】粉针剂：25mg/瓶，￥￥￥￥￥。 15.2.抗代谢药 甲氨蝶呤Methotrexate (x)
抗肿瘤药效学指导原则
抗肿瘤药物药效学指导原则 (讨论稿) 1 基本原则 抗肿瘤药物可分为：(1)细胞毒类药物(cytotoxic agent)：包括干扰核酸和蛋白质合成、抑制拓扑异构酶及作用于微管系统的药物等；(2)生物反应调节剂(biological response modifier)；(3)肿瘤耐药逆转剂(resistance reversal agent)；(4)肿瘤治疗增敏剂(oncotherapy sensitizer)；(5)肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitor)；(6)分化诱导剂(differentiation inducing agent)；(7)生长因子抑制剂(growth factor inhibitor)；(8)反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide)等。抗肿瘤药物的药效学包括体内外抗肿瘤试验，评价药物的抗癌活性时，以体内试验结果为主，同时参考体外试验结果以做出正确的结论。I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制的初步研究。 2 体外抗肿瘤活性试验 2.1 试验目的(1)对候选化合物进行初步筛选；(2)了解候选化合物的抗瘤谱； (3)为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考，如剂量范围、肿瘤类别等。 2.2 试验方法选用10-15株人癌细胞株，根据试验目的和所选用的方法选择相应的细胞系及适量的细胞接种浓度，按常规细胞培养法进行培养；推荐使用四氮唑盐[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide, MTT]还原法、XTT{2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulphonyl)-5-[carboxanilide]-2H-tetrazolium hydroxide}还原法、磺酰罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)染色法、或51Cr释放试验、集落形成法等测定药物的抗癌作用。药物与细胞共培养的时间一般为48-72 小时，贴壁细胞需先贴壁24 小时后再给药。试验应设阳性及阴性对照组，阳性对照用一定浓度的标准抗肿瘤药，阴性对照为溶媒对照。 2.3 评价标准以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞抑制率作图可得到剂量效应曲线，然后采用Logit法计算半数有效浓度(IC50值或EC50值)。体外试验至少重复一次。 3 体内抗肿瘤试验 体内抗肿瘤试验结果是评价候选抗肿瘤化合物有效性的最重要指标。体内抗肿瘤试验必须选用三种以上肿瘤模型，其中至少一种为人癌裸小鼠移植瘤模型或其它人癌小鼠模型。试验结果三种模型均为有效，再重复一次也为有效，评定该化合物对这些实验性肿瘤具有治疗作用。鼓励使用人癌裸小鼠移植瘤模型和多种类的移植瘤模型，以较正确和全面地评价候选化合物的抗瘤活性和抗瘤谱。鼓
概述北京市医疗机构处方专项点评指南之抗肿瘤药物处方点评指南.doc
附件： 北京市医疗机构处方专项点评指南（试行） 目录 第一部分不合理处方点评指南 第二部分专项处方点评指南 一、万古霉素、去甲万古霉素病历点评指南 二、血液制品处方点评指南 三、国家基本药物处方点评指南 四、静脉输液处方点评指南 五、静脉用药集中调配医嘱点评指南 六、抗菌药物围手术期使用病历点评指南 七、抗肿瘤药物处方点评指南 八、妊娠患者处方点评指南 九、糖皮质激素类药物处方点评指南 十、中药注射剂处方点评指南 十一、超说明书用药处方点评指南 十二、抗感冒药处方点评指南
抗肿瘤药物处方点评指南 一、概述 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类，一般所说的癌即指恶性肿瘤。 抗肿瘤药物的主要适应证是：1.对某些全身性肿瘤如白血病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等作为首选的治疗方法，在确诊后应尽早开始应用；2.对多数常见肿瘤如骨及软组织肉瘤、睾丸肿瘤、肺癌和乳腺癌等可在术后作为辅助或巩固治疗，以处理可能存在的远处散播；对某些肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等辅助应用抗肿瘤药可提高放射治疗效果；3.对晚期肿瘤作为姑息治疗，以减轻患者的痛苦，延长寿命；4.对某些浅表肿瘤如皮肤癌等可试行局部治疗，部分可以治愈。此外，多种抗肿瘤药还具有免疫抑制作用，可用于治疗某些自身免疫性疾病，有暂时缓解症状的效果，又可用于防止器官移植的排异反应。 传统上，根据药物来源、化学结构与作用原理，将抗肿瘤药物分为六类（见表1）。 表1 抗肿瘤药物分类 类别缺点 烷化剂能将小的烃基转移到其它分子上的高度活泼的一类化学物质。所含烷基能与细胞的DNA、RNA或蛋白质 中亲核基团起烷化作用，常可形成交叉联结或引起脱 嘌呤，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使碱 基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，严重时 可致细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物。选择性不强，对骨髓造血细胞、消化道上皮及生殖细胞有相当的毒性。 抗代谢药与体内生理代谢物的结构类似，可干扰正常代谢物的功能，在核酸合成的水平加以阻断。在抑制癌细胞生长的同时，对生长旺盛的正常细胞也有相当的毒性，且易产生抗药性而失去疗效。 抗生素类药物源于各类链霉菌素的产品，通过直接破坏DNA或嵌入 DNA而干扰转录。其药理作用是：直接嵌入DNA分 子，改变DNA模板性质，阻止转录过程，抑制DNA 及RNA合成。属周期非特异性药物，但对S期细胞 有更强的杀灭作用。 毒性较大。 植物来源类药物其抗肿瘤的作用是通过多靶点、多途径、多环节来实现， 其机理主要包括逆转肿瘤细胞多药耐药性、调节肿瘤细 胞信号传导、抑制端粒酶活性和细胞毒作用等。 毒性较大，尤其是对神经系统的 毒性。 激素类药物包括性激素、黄体激素与肾上腺皮质激素，前两者主要是干扰肿瘤发生的体内激素状态，后一种则可能通过干 扰敏感的淋巴细胞的脂肪代谢，使淋巴细胞溶解、萎缩 而发挥其治疗作用。疗效短暂，单独使用很难达到根治目的。 其他包括靶向治疗类药物、铂类、门冬酰胺酶等。
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新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年 版） 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（xx年版） 目录 第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则抗肿瘤药物临床应用的基本原则 一.病理组织学确诊后方可使用 (01) 二.基因检测后方可使用 (02) 三.严格遵循适应证用药 (04) 四.体现患者治疗价值……………………………………………………………………… 04 五.特殊情况下的药物合理使用…………………………………………………………… 六.重视药物相关性不良反应……………………………………………………………… 抗肿瘤药物临床应用管理 05 05
一.医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系 (06) 二.抗肿瘤药物临床应用实行分级管理 (09) 三.细胞或组织病理学诊断 (10) 四.培训.评估和督查 (1) 0第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则呼吸系统肿瘤用药 一.吉非替尼 (12) 二.厄洛替尼 (14) 三.埃克替尼 (15) 四.马来酸阿法替尼 (16)
五.奥希替尼…………………………………………………………………………………17 六.克唑替尼…………………………………………………………………………………18 七.贝伐珠单抗………………………………………………………………………………20 八.重组人血管内皮抑制素…………………………………………………………………21 九.盐酸安罗替尼……………………………………………………………………………21 .塞瑞替尼………………………………………………………………………………… 一.纳武利尤单抗…………………………………………………………………………2224 消化系统肿瘤用药 一.瑞戈非尼 (26) 二.甲苯磺酸索拉非尼 (2) 8
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肝癌抗癌药物全身治疗疗效评价标准 索拉非尼是目前肝癌唯一有效的全身性药物，这是一种口服的多激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗增殖作用，已被证明可以改善患者的生存率。两个随机对照试验证实了索拉菲尼的安全性，并能将患者的生存率显著提高30％。索拉非尼的成功修改了癌症治疗的原则。 按照传统的RECIST标准，癌症患者需要减少肿瘤负荷，才能改善患者的生存率。但索拉菲尼并不需要。它增强了致肿瘤进展时间（TTP）作为评价疗效标准的效用，质疑了由于单纯的放射学进展而中断治疗。然而，肿瘤进展的停止是有限的和不均匀的。目前迫切需要确定生物标志物或开发功能成像技术，以预测疗效。 如上面所提到的，mRECIST建议评估肿瘤坏死情况（如果存在）和TTP估计疗效的方法需要前瞻性试验的验证。实际上，影像学上的改变不能直接反应生存率的改变。TTP 是内容丰富，但它需要加以完善，因为并非所有的肿瘤影像学进展都会导致生存率受损。 肝癌30%存在RAS突变，在研新药RAS抑制剂安卓健针对无药可医的RAS突变肿瘤表现出了良好的安全性及初步的有效性，患者不良反应小，正常人服用后皆未对生化值产生影响，说明其可以很好地保证患者后期治疗的生活质量，且该药物对肝脏还有保护作用。目前正于FDA进行二期临床试验。 在随机对照试验，二线治疗方案brivanib与安慰剂的对比发现患者的TTP得到显著改善，但生存率没有。临床上的无进展生存期（PFS）也可能会产生误会。在舒尼替尼和索拉非尼对比的试验中，两种的PFS相似，但舒尼替尼的生存率较差。 如果肿瘤负荷，TTP和PFS都是不可靠的，这就要求我们开发新的工具来确定药物的早期功效。目前我们使用的预测干预后生存率的数据（从手术到全身治疗）是基于从试验开始到特殊处理这一段时间。 目前没有关于肝癌患者正常的病情进展情况的评价工具。手术后复发对生存率有影响，但具体的影响是什么，不得而知。这就需要大量的研究。 到目前为止，没有任何的治疗方案和联合方案可以超过索拉非尼。目前正在进行的第3阶段临床试验在测试舒尼替尼、linifanib、brivanib或索拉非尼与厄洛替尼的组合在二线治疗中的作用。索拉非尼和化疗或新型方法的组合可以丰富治疗的选择。高C-met 表达的患者使用tivantinib治疗有良好的疗效。 目前正在对其应用于2线治疗进行大型3期临床试验。免疫方法治疗癌症也是一种潜在的治疗手段。
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药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
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抗肿瘤药物处方点评指南 一、概述 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类，一般所说的癌即指恶性肿瘤。 抗肿瘤药物的主要适应证是：1.对某些全身性肿瘤如白血病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等作为首选的治疗方法，在确诊后应尽早开始应用；2.对多数常见肿瘤如骨及软组织肉瘤、睾丸肿瘤、肺癌和乳腺癌等可在术后作为辅助或巩固治疗，以处理可能存在的远处散播；对某些肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等辅助应用抗肿瘤药可提高放射治疗效果；3.对晚期肿瘤作为姑息治疗，以减轻患者的痛苦，延长寿命；4.对某些浅表肿瘤如皮肤癌等可试行局部治疗，部分可以治愈。此外，多种抗肿瘤药还具有免疫抑制作用，可用于治疗某些自身免疫性疾病，有暂时缓解症状的效果，又可用于防止器官移植的排异反应。 传统上，根据药物来源、化学结构与作用原理，将抗肿瘤药物分为六类（见表1）。 表1 抗肿瘤药物分类 类别作用机理缺点 烷化剂能将小的烃基转移到其它分子上的高度活泼的一类化学物质。所含烷基能与细胞的DNA、RNA或蛋白质 中亲核基团起烷化作用，常可形成交叉联结或引起脱 嘌呤，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使碱 基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，严重时 可致细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物。选择性不强，对骨髓造血细胞、消化道上皮及生殖细胞有相当的毒性。 抗代谢药与体内生理代谢物的结构类似，可干扰正常代谢物的功能，在核酸合成的水平加以阻断。在抑制癌细胞生长的同时，对生长旺盛的正常细胞也有相当的毒性，且易产生抗药性而失去疗效。 抗生素类药物源于各类链霉菌素的产品，通过直接破坏DNA或嵌入 DNA而干扰转录。其药理作用是：直接嵌入DNA分 子，改变DNA模板性质，阻止转录过程，抑制DNA 及RNA合成。属周期非特异性药物，但对S期细胞 有更强的杀灭作用。 毒性较大。 植物来源类药物其抗肿瘤的作用是通过多靶点、多途径、多环节来实现， 其机理主要包括逆转肿瘤细胞多药耐药性、调节肿瘤细 胞信号传导、抑制端粒酶活性和细胞毒作用等。 毒性较大，尤其是对神经系统的 毒性。
抗肿瘤药物药效学实验方法及指导原则
抗肿瘤药物药效学实验方法及指导原则 一、基本原则 1. 抗肿瘤药物分类 (1) 细胞毒类药物(cytotoxic agent)：包括干扰核酸和蛋白质合成、抑制拓扑异构酶及作用于微管系统的药物等； (2) 生物反应调节剂(biological response modifier)； (3) 肿瘤耐药逆转剂(resistance reversal agent)； (4) 肿瘤治疗增敏剂(oncotherapy sensitizer)； (5) 肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitor)； （6）分化诱导剂(differentiation inducing agent)； (7) 生长因子抑制剂(growth factor inhibitor)； （8）反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide) 。 2. 抗肿瘤药物药效学需研究内容 2.1 包括体外抗肿瘤试验，体内抗肿瘤试验。 2.2 评价药物的抗癌活性时，以体内试验结果为主，同时参考体外试验结果以做出正确的结论。 2.3 I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制初步研究。 二、体外抗肿瘤活性试验 1. 试验目的 1.1 对候选化合物进行初步筛选； 1.2 了解候选化合物的抗瘤谱； 1.3 为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考，如剂量范围、肿瘤类别等。 2. 试验方法 选用10-15株人癌细胞株，根据试验目的选择相应细胞系及适量的细胞接种浓度，按常规细胞培养法进行培养；推荐使用四氮唑盐MTT还原法、XTT 还原法、磺酰罗丹明B(SR染色法、或51Cr释放试验、集落形成法等测定药物的抗癌作用。
化学药物一般药理学研究技术指导原则
指导原则编号：Array化学药物一般药理学研究 技术指导原则
二OO四年十一月 目录 一、概述????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????2 二、基本原则????????????????????????????????????????????????????????????????????????????2 三、试验设计的基本要求???????????????????????????????????????????????4 四、主要研究内容????????????????????????????????????????????????????????????????6 五、数据处理与结果评价????????????????????????????????????????????????????????????????8 六、参考文献????????????????????????????????????????????????????????????????8 七、附录????????????????????????????????????????????????????????????????9 八、着者????????????????????????????????????????????????????????????????9 化学药物一般药理学研究技术指导原则起草说明??????????????????????????????10
北京市医疗机构处方专项点评指南设计之抗肿瘤药物处方点评指南设计
附件： 市医疗机构处方专项点评指南（试行） 目录 第一部分不合理处方点评指南 第二部分专项处方点评指南 一、万古霉素、去甲万古霉素病历点评指南 二、血液制品处方点评指南 三、国家基本药物处方点评指南 四、静脉输液处方点评指南 五、静脉用药集中调配医嘱点评指南 六、抗菌药物围手术期使用病历点评指南 七、抗肿瘤药物处方点评指南 八、妊娠患者处方点评指南 九、糖皮质激素类药物处方点评指南 十、中药注射剂处方点评指南 十一、超说明书用药处方点评指南 十二、抗感冒药处方点评指南
抗肿瘤药物处方点评指南 一、概述 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类，一般所说的癌即指恶性肿瘤。 抗肿瘤药物的主要适应证是：1.对某些全身性肿瘤如白血病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等作为首选的治疗方法，在确诊后应尽早开始应用；2.对多数常见肿瘤如骨及软组织肉瘤、睾丸肿瘤、肺癌和乳腺癌等可在术后作为辅助或巩固治疗，以处理可能存在的远处散播；对某些肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等辅助应用抗肿瘤药可提高放射治疗效果；3.对晚期肿瘤作为姑息治疗，以减轻患者的痛苦，延长寿命；4.对某些浅表肿瘤如皮肤癌等可试行局部治疗，部分可以治愈。此外，多种抗肿瘤药还具有免疫抑制作用，可用于治疗某些自身免疫性疾病，有暂时缓解症状的效果，又可用于防止器官移植的排异反应。 传统上，根据药物来源、化学结构与作用原理，将抗肿瘤药物分为六类（见表1）。 表1 抗肿瘤药物分类 类别缺点 烷化剂能将小的烃基转移到其它分子上的高度活泼的一类化学物质。所含烷基能与细胞的DNA、RNA或蛋白质 中亲核基团起烷化作用，常可形成交叉联结或引起脱 嘌呤，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使碱 基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，严重时 可致细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物。选择性不强，对骨髓造血细胞、消化道上皮及生殖细胞有相当的毒性。 抗代药与体生理代物的结构类似，可干扰正常代物的功能，在核酸合成的水平加以阻断。在抑制癌细胞生长的同时，对生长旺盛的正常细胞也有相当的毒性，且易产生抗药性而失去疗效。 抗生素类药物源于各类链霉菌素的产品，通过直接破坏DNA或嵌入 DNA而干扰转录。其药理作用是：直接嵌入DNA分 子，改变DNA模板性质，阻止转录过程，抑制DNA 及RNA合成。属周期非特异性药物，但对S期细胞 有更强的杀灭作用。 毒性较大。 植物来源类药物其抗肿瘤的作用是通过多靶点、多途径、多环节来实现， 其机理主要包括逆转肿瘤细胞多药耐药性、调节肿瘤细 胞信号传导、抑制端粒酶活性和细胞毒作用等。 毒性较大，尤其是对神经系统的 毒性。 激素类药物包括性激素、黄体激素与肾上腺皮质激素，前两者主要是干扰肿瘤发生的体激素状态，后一种则可能通过干扰 敏感的淋巴细胞的脂肪代，使淋巴细胞溶解、萎缩而发 挥其治疗作用。疗效短暂，单独使用很难达到根治目的。 其他包括靶向治疗类药物、铂类、门冬酰胺酶等。
抗肿瘤指导原则
抗肿瘤药物药效学指导原则?一、基本原则 1。抗肿瘤药物分类?(1)细胞毒类药物(cytｏｔoxiｃaｇent):包括干扰核酸与蛋白质合成、抑制拓扑异构酶及作用于微管系统得药物等;?(2) 生物反应调节剂(biologiｃａl rｅspｏｎｓe mｏdiｆｉer); (3) 肿瘤耐药逆转剂(resistance reveｒsal agent); (4)肿瘤治疗增敏剂(oncotｈerａpy sｅnsitizer);?(5) 肿瘤血管生成抑制剂(tｕmor angioｇe ｎesｉs inhｉｂiｔor); (6)分化诱导剂(ｄifｆeｒentｉation ｉndｕciｎg agent);?(7) 生长因子抑制剂(growth factor iｎhｉbitor);?(8) 反义寡核苷酸(ａnｔiｓｅnｓe olｉgonucleotide)。 ２。抗肿瘤药物药效学需研究内容?２.1 包括体外抗肿瘤试验,体内抗肿瘤试验。 ２、2 评价药物得抗癌活性时,以体内试验结果为主,同时参考体外试验结果以做出正确得结论。?2.３I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制初步研究、?二、体外抗肿瘤活性试验 １、试验目得?1。１对候选化合物进行初步筛选;?1、2 了解候选化合物得抗瘤谱; 1。3为随后进行得体内抗肿瘤试验提供参考,如剂量范围、肿瘤类别等。?2。试验方法 选用10—15株人癌细胞株,根据试验目得选择相应细胞系及适量得细胞接种浓度,按常规细胞培养法进行培养;推荐使用四氮唑盐ＭTＴ还原法、XTＴ还原法、磺酰罗丹明Ｂ染色法、或51Cr 释放试验、集落形成法等测定药物得抗癌作用。药物与细胞共培养时间一般为４８-72 小时,贴壁细胞需先贴壁２4 小时后再给药。试验应设阳性及阴性对照组,阳性对照用一定浓度得标准抗肿瘤药,阴性对照为溶媒对照。 ３、评价标准 以同一样品不同浓度对肿瘤细胞抑制率作图可得到剂量效应曲线,然后采用Logiｔ法计算半数有效浓度(IC50值或EC50值)、体外试验至少重复一次、?附注:评价药物抗癌活性得方法:? 1.1基本原理:?四氮唑［MTT,３-(４,5—dimｅｔhylｉbiａzol—2-ｙl)-2,5１。 MTT还原法? －diphenyl－tetrazoliuｍｂｒomiｄe]就是一种能接受氢原子得染料、活细胞线粒体中与NADP相关得脱氢酶在细胞内可将黄色得MTＴ转化成不溶性得蓝紫色得甲［月替］(forｍazan),而死得细胞则无此功能。用二甲基亚讽(DMSO)溶解甲[月替]后,在一定波长下用酶标仪测定光密度值,即可定量测出细胞得存活率。? 1.2操作步骤: １。2。１选用对数生长期得贴壁肿瘤细胞,用胰酶消化后,用含10％小牛血清得RPMＩl640培养基配成5０00个／ml得细胞悬液,接种在９６孔培养板中,每孔接种２０0μｌ,37℃,5%CO
九、化学制剂临床前药效学与安全性研究技术指导原则
九、化学制剂临床前药效学与安全性研究技术指导原则 根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的有关要求，参照国家食品药品监督管理局颁布的化学药物研究技术指导原则，结合化学制剂的特点，制订本技术指导原则。其目的是指导医疗机构进行化学制剂的临床前药效学与安全性研究，明确免报该项研究资料的条件及范围，为化学制剂临床前有效性、安全性评价提供明确统一的研究技术要求。 （一）一般要求 1.实验管理 根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》，药物临床前安全性评价研究应遵循《药物非临床研究质量管理规范》（GLP)。 2.研究机构条件 研究机构必须是已在国内外相关机构注册（或备案）、从事药品安全性、有效性评价的具有法人资格的机构。应具有相关研究领域的设施设备及相关资质。 3.实验环境 应与实验动物级别相应的实验环境。实验动物使用单位必须是已经取得相应实验动物使用许可证的单位。 4.研究人员资质 所有参加研究的人员必须接受过相关领域的正规训练，其项目负责人必须是相关专业领域的副高职称及以上的人员。 5.试验样品/对照药物要求 临床前药效学与安全性研究试验所用样品，应当采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。应提供所用溶媒和/或辅料的批号、规格、生产厂家。对照药物原则上应采用已上市的、适应症相同或类似且疗效公认的药物。 6.试验设计 试验设计应符合随机、对照、重复的原则。 7.具体问题具体分析 化学制剂情况复杂，本指导原则不可能涵盖化学制剂临床前安全性与有效性研究
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
抗肿瘤药物专项点评指南(2020年10月整理).pdf
抗肿瘤药物专项点评指南 一、概述 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类，一般所说的癌即指恶性肿瘤。 抗肿瘤药物的主要适应证是：1.对某些全身性肿瘤如白血病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等作为首选的治疗方法，在确诊后应尽早开始应用；2.对多数常见肿瘤如骨及软组织肉瘤、睾丸肿瘤、肺癌和乳腺癌等可在术后作为辅助或巩固治疗，以处理可能存在的远处散播；对某些肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等辅助应用抗肿瘤药可提高放射治疗效果；3.对晚期肿瘤作为姑息治疗，以减轻患者的痛苦，延长寿命；4.对某些浅表肿瘤如皮肤癌等可试行局部治疗，部分可以治愈。此外，多种抗肿瘤药还具有免疫抑制作用，可用于治疗某些自身免疫性疾病，有暂时缓解症状的效果，又可用于防止器官移植的排异反应。 传统上，根据药物来源、化学结构与作用原理，将抗肿瘤药物分为六类（见表1）。 表1 抗肿瘤药物分类 类别作用机理缺点 烷化剂能将小的烃基转移到其它分子上的高度活泼的一类化学物质。所含烷基能与细胞的DNA、RNA或蛋白质 中亲核基团起烷化作用，常可形成交叉联结或引起脱 嘌呤，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使碱 基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，严重时 可致细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物。选择性不强，对骨髓造血细胞、消化道上皮及生殖细胞有相当的毒性。 抗代谢药与体内生理代谢物的结构类似，可干扰正常代谢物的功能，在核酸合成的水平加以阻断。在抑制癌细胞生长的同时，对生长旺盛的正常细胞也有相当的毒性，且易产生抗药性而失去疗效。 抗生素类药物源于各类链霉菌素的产品，通过直接破坏DNA或嵌入 DNA而干扰转录。其药理作用是：直接嵌入DNA分 子，改变DNA模板性质，阻止转录过程，抑制DNA 及RNA合成。属周期非特异性药物，但对S期细胞 有更强的杀灭作用。 毒性较大。 植物来源类药物其抗肿瘤的作用是通过多靶点、多途径、多环节来实现， 其机理主要包括逆转肿瘤细胞多药耐药性、调节肿瘤细 胞信号传导、抑制端粒酶活性和细胞毒作用等。 毒性较大，尤其是对神经系统的 毒性。 激素类药物包括性激素、黄体激素与肾上腺皮质激素，前两者主要是干扰肿瘤发生的体内激素状态，后一种则可能通过干 扰敏感的淋巴细胞的脂肪代谢，使淋巴细胞溶解、萎缩 而发挥其治疗作用。疗效短暂，单独使用很难达到根治目的。 其他包括靶向治疗类药物、铂类、门冬酰胺酶等。
S9 抗肿瘤药物的非临床评价
人用药品注册技术要求国际协调会 抗肿瘤药物的非临床评价（S9） ICH三方协调指导原则 2009年10月29日进入ICH进程第四阶段 按照ICH程序，该指导原则由相关ICH专家工作组起草，已提交给各管理当局征求建议。在第4步的草稿形成后被推荐给欧盟、日本和美国管理当局采纳使用。
S9 历史记录 现行第四阶段版本
抗肿瘤药物的非临床评价 ICH三方协调指导原则 在2009年10月29日ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳。 目录 1. 前言 (4) 1.1 指导原则目的 (4) 1.2 背景 (4) 1.3 范围 (4) 1.4 一般原则 (5) 2. 支持非临床评价的研究 (5) 2.1 药理学 (5) 2.2 安全药理学 (6) 2.3 药代动力学 (6) 2.4 一般毒理学 (6) 2.5 生殖毒性 (7) 2.6 遗传毒性 (7) 2.7 致癌性 (7) 2.8 免疫毒性 (8) 2.9 光毒性试验 (8) 3. 支持临床试验设计和上市的非临床数据 (8) 3.1 人体首次用药的起始剂量 (8) 3.2 临床试验中的剂量递增和最高剂量 (8) 3.3 支持初期临床试验的毒理学研究期限和方案 (8) 3.4 支持后续临床试验和上市的毒理学给药期限 (9) 3.5 药物联合应用 (10) 3.6 支持在儿童群体中试验的非临床研究 (10) 4. 其他考虑 (10) 4.1 共轭结合药物 (10) 4.2 脂质体产品 (10) 4.3 药物代谢物评价 (11) 4.4 杂质评价 (11) 5. 注释 (11)
宠物用抗蠕虫药物的药效学评价试验技术指导原则
宠物用抗蠕虫药物药效评价试验指导原则 一、概述 （一）定义与目的 宠物（犬、猫等）用抗蠕虫药物是指用于预防和治疗宠物蠕虫感染的各种化学药品及制剂。宠物用抗蠕虫药物药效评价试验是评价宠物用抗蠕虫药物的剂量确定试验，也称Ⅱ期临床试验，目的是了解不同剂量的受试药物对靶动物的抗蠕虫效果，确定受试药物的治疗作用及剂量。 （二）适用范围 本指导原则适用于申报防治宠物蠕虫感染的所有抗蠕虫药物，包括我国未批准在宠物用的抗蠕虫药物及各种制剂，或者改变已批准药物在其他宠物使用，均应进行药效评价试验。按每种适应症进行试验，一般采用人工诱发感染，条件不允许时也可选择自然感染病例。人工诱发感染可以选择少量最新野外分离的蠕虫株进行诱导感染；对于稀有蠕虫种类可以使用实验室保存的蠕虫株进行诱导感染。对于幼虫阶段的蠕虫应当使用诱导感染；选择自然感染病例，研究受试药物对蠕虫成虫的药效；对于定居阶段的蠕虫只能使用自然感染病例。不能选用对药物有耐药性的蠕虫种进行本试验。 二、试验设计 （一）试验动物 1.品种：应与药物申报应用的动物相同，品种不限，注明动物品种、体型、体重、性别和年龄。避免使用可能过敏或中毒的动物。以成年动物为主，若药物拟用于幼年动物，则需要选择幼年动物。 2.来源：选用人工诱发感染，动物应健康，从有试验动物资质证明的饲养单位购买。如果
没有资质证明，动物应来源清楚，并经检疫合格后才能用于试验；选用符合受试药物目标适应症的自然感染病例，每组试验动物的年龄、体型大小、体重范围、性别等应尽量一致，应来源清楚，饲养规范，动物主人能较好执行临床兽医医嘱。 3.数量：选用人工诱发感染，每组不少于（含）6只；选用自然感染病例，每组不少于（含）10只。 4.自然感染病例动物选择标准：试验前制定试验动物的选择标准，注明其品种、体型、体重、性别和年龄。试验前用过药物的动物、患过传染病或患过敏症的动物，均不应入选。动物一般需要7天左右的时间适应实验环境和驯服。 自然感染病例的选择是根据粪便中蠕虫虫卵的排出或者节片的排出。对于犬恶丝虫而言，应根据寄生虫学或者免疫学方法进行选择。每个试验组的动物应当加以标记，用适当的方法进行重复，并在最终的报告中标明。 5.人工诱发感染病例 （1）人工诱发感染推荐使用的寄生虫种类与数量 ①可以人工诱发感染犬的寄生虫种群数量应根据分离的种群数量而定，最终报告中应记录犬感染的幼虫或虫卵数量。 犬常用蠕虫感染种类及其推荐数量范围 感染部位寄生虫数量范围 小肠犬弓首蛔虫100～500* 狮弓首蛔虫200～300 犬钩虫100～300 巴西钩口线虫100～300 窄头钩虫1000～5000 粪类圆线虫1000～5000 细粒棘球绦虫20000～40000 绦虫属5～15
抗肿瘤药物体内筛选试验标准操作规程(SOP)
抗肿瘤药物体内筛选标准操作规程概述： 抗肿瘤药物是指能够直接杀伤或抑制肿瘤细胞生长或增殖的一类药物，作用机制包括抑制肿瘤细胞核酸或蛋白质的合成、干扰大分子物质代谢、干扰微管系统、抑制拓扑异构酶等。 本操作规程包括与抗肿瘤药物申请临床试验和申请上市有关的非临床有效性和安全性研究的内容，其中着力强调非临床有效性和安全性之间的关联性，以及非临床研究和临床试验之间的关联性。旨在一方面为抗肿瘤药物的非临床研究提供技术参考；另一方面，通过技术要求引导科学有序的研发过程，使国内此类药物的研发更趋规范和合理。 本操作规程仅代表目前对抗肿瘤药物非临床研究的一般性认识。具体药物的非临床研究应在本指导原则的基础上，根据药物的自身特点制订研究方案。 研究目的： 建立一套包括抗肿瘤药物体内作用的药效学研究和评价体系及相应的标准操作规程以 及抗肿瘤药物安全性和作用新机制的研究。 ①有效性研究 抗肿瘤药物有效性研究的目的主要在于探索受试物的作用机制、作用强度、抗瘤谱等，为之后的安全性评价以及临床试验中适应症、给药方案的选择提参考信息。 ②安全性评价 安全性评价的目的主要包括：（1）估算 I 期临床试验的起始剂量；（2）预测药物的毒性靶器官或靶组织；（3）预测药物毒性的性质、程度和可逆性；（4）为临床试验方案的制订提供参考。 研究计划： (a)小鼠急性毒性测试
按照急性毒性测试的常规方法，选用昆明种小鼠，通过腹腔注射方式给药，测定体外抗肿瘤活性突出的化合物的半数致死量（LD50），参考给药小鼠体重变化情况，评价化合物的急性毒性，并确定小鼠体内抗肿瘤活性测试的给药剂量。 (b)小鼠体内抗肿瘤活性测试 根据动物体内抗肿瘤活性测试的标准方法，选用昆明种小鼠，皮下接种肉瘤S180或肺癌H22瘤株，选择体外活性突出且急性毒性较低的化合物，设定合适的剂量通过腹腔注射方式给药，以临床常用抗肿瘤药物环磷酰胺作为阳性对照药物，测定肿瘤生长抑制作为体内活性评价指标。 (c)专利保护范围内的化合物的继续合成 申请保护范围较大的专利，合成部分可能具有良好活性的新的化合物，拓展研究范围，发现活性更强的化合物，并申请新的发明专利。并可针对具体化合物申请从属专利，延长高活性化合物的保护期限。 （d）体外抗肿瘤活性的广泛筛选 采用MTT法或台盼蓝染色法，测定化合物对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性，确定化合物在不同瘤株间抗肿瘤活性的选择性，为裸鼠模型实验提供依据。 （e）抗肿瘤作用机理的深入研究 根据抗肿瘤（f）人癌裸鼠移植瘤模型实验活性化合物作用机理特征，选用微管蛋白聚合等实验从分子水平确认化合物的作用机理；利用人脐静脉血管内皮细胞探讨化合物对内皮细胞骨架的影响及诱导凋亡的途经，从细胞水平上阐明化合物的作用机理。 根据抗肿瘤新药审批办法的要求，采用裸小鼠皮下接种模型和/或原位移植瘤模型，以相对肿瘤增值率和生存时间为指标，确定化合物的抗肿瘤活性。 （g）动物体内药物代谢动力学实验