胰腺癌基因肿瘤标志物研究新进展
Plasm id mediated K P C-2in a K lebsiella pneumoniae
isolate fr om China[J].Antimicr ob A gents Chemot her,
2007,51:763-765.
[17] CaiJ C,Zho u HW,Zhang R,et al.Emer g ence of
Ser r atia marcescens,K lebsiella pneumoniae,and
Escherichia co li isolatespo ssessing t he plasmid-mediated
car bapenem-hydro ly zing bet a-lactamase K P C-2in int-
ensiv e care unitsof a Chinese ho spital[J].A ntimicro b
Ag ents Chemo t-her,2008,2(6):20148.
[18] T sakr is A,K risto I,Po ulouA,et al.F irst occurr ence
of K P C-2-po ssessing K lebsiella pneumo niae in a G r eek
ho spital and r eco mmendation fo r detectio n w it h bo ro nic
acid disc test s[J].A ntimicro bial Chemother apy,2008,
62(6):1257-1260.
[19] Anderso n KF,L o nsw ay DR,Rasheed JK,et al.
Ev aluat ion of methods t oidentify t he K lebesilla
pneumoniae carbapenemase in Enter obacter iace-ae[J].
J ClinM icr obio l,2007,45(8):2723-2725.
[20] Y ang Q ing,D u Xiao x ing,Y u Yunso ng,et al.
Car bapenem resista nce in K PC-po ssessing
Enter obacter iaceae detected by fiv e susceptibility
test ing met hods[J].Zhejia ng Jo ur nal of L abor ator y
M edicine,2008,6(4):3-6.
[21] T enov er FC,Kalsi R K,W illiams P P,et al.
Car bapenem r esistance in K lebsiella-pneumo niae not
detected by aut omated susceptibility testi-ng[J].Emerg
Infect Dis,2006,12(8):1209-1213.
[22] Br atu S,M oo ty M,N ichani S,et al.Emerg ence o f
K PC po ssessing K leb-siella pneumo niae in Br oo kly n,
N ew Y o rk:epidemio lo gy and reco mmen-da tio ns for
detectio n[J].A ntimicr ob Ag ents Chemo ther,2005,49
(7):3018-3020.
[23] T sakris A,kristo I,P oulou A,et al.Eva luatio n o f
bor onic acid disk tests for differ ent iating KP C-
possessing K lebsiella pneumonia e isola-t es in the
clinical labor ator y[J].Clinical M icr obio lo gy,2009,47
(2):362-367.
[24] Co le JM,Schuetz A N,Hill Ce,et al.D evelopment and
ev aluation of r eal-time PCR assay for detection o f
K lebsiella pneumo niae car bapen-e mase genes[J].
Jour nal of Clinical M icr obio lo gy,2009,47(2):322-326.
[25] Hindiyeh M G,Smo llen ZG,Ram YD,et al.Rapid
detectio n of blaK PC car-bapenama se genes by Real-
T ime PCR.J Clin M icr o biol,2008,46:2879-2883. [26] Samra Z,Baha r J,Shapir o L M,et al.Evaluatio n o f
CHRO M aga r KP C fo r Rapid Det ect ion of carbapenem-
Resista nt Enter obacteriaceae[J].Clin ical
M icr obiolog y,2008,46(9):3110-3111.
(收稿:2010-08-09)
胰腺癌基因肿瘤标志物研究新进展
黑龙江省大庆油田总医院(大庆163001) 康德新 栾文勃* 张 磊 梁春林 张国立 综述 【中图分类号】 R735.9 【文献标识码】 A 【文章编号】 1000-7377(2011)03-0367-03
胰腺癌为发病隐匿,进展迅速,预后极差的肿瘤。目前认为手术切除是胰腺癌唯一的可治愈性手段,然而,85%的胰腺癌患者就诊时已属晚期或发生远处转移,手术切除率仅10%～15%[1],故胰腺癌的早期诊断具有着非常重要的意义。随着分子生物学、基因组学、蛋白组学和生物信息学的发展,为新的胰腺癌标记物的发现提供了新方法、新手段,提高了胰腺癌早期诊断的可能性。近年,有关胰腺癌标记物的文献报道较多,在胰腺癌早期诊断、疗效观察以及随访监测、预后等方面具有重要意义。主要包括血清学肿瘤标记物、基因肿瘤标记物、肿瘤组织标记物、胰液肿瘤标记物和采用全基因组和蛋白质组学手段分析、探索肿瘤标记物等。胰腺癌患者血清中可含有较多的肿瘤标记物,同时临床采血方便安全可靠,临床应用较多的是血清学肿瘤标记物如CA19-9和CA242,以及癌胚抗原(CEA)等。
*黑龙江省大庆市第四医院然而,现阶段血清学肿瘤标记物由于灵敏度及特异性尚未尽如人意,故临床急需有效的联合检测以提高胰腺癌早期诊断率,改善整体治疗效果。胰腺癌基因肿瘤标记物可作为血清学肿瘤标记物的有效补充,本文就现阶段胰腺癌基因肿瘤标记物的最新发展给予简要综述。
1 原癌基因 胰腺癌的最初发生一般需要多个基因突变连续性积累,从一个内皮的非典型增生到原位癌,再到侵袭性肿瘤的过程,是一个多阶段多步骤的过程。在这个过程中,控制细胞分化、增殖和凋亡的多个基因出现了异常改变,包括原癌基因K-r as基因的点突变,HER2/neu的过度表达和抑癌基因P53、P16等的失活等,随着研究的进展,还发现了端粒与端粒酶等亦与胰腺癌的发生发展密切相关,故胰腺癌实质上是一种基因疾病。
现阶段认为与胰腺癌发生、发展关系密切的原癌基因包括K-ra s、HER2/neu、丝/苏氨酸激酶2(Serine/
T hr eoninekinase2,A K T2)、EG FR(Epiderma l g ro w th factor recepto r)、Strat ifin等。K-ras基因是目前研究最多,且认为与胰腺癌关系最为密切的原癌基因之一。K-r as基因编码的P21蛋白是膜相关G蛋白,通过和细胞膜上络氨酸激酶受体结合调节细胞的增殖和分化。其原癌基因发生突变成为癌基因,编码的蛋白如在生长因子介导的信号通路中过度活化,即可诱导胰腺导管上皮细胞发生化生及瘤变,如果达到一定的浓度可诱导胰腺上皮细胞向侵袭性导管腺癌转化[2]。现阶段认为早期胰腺导管癌中有高于90%的K-r as基因在12密码子发生点突变,故该基因是目前胰腺癌基因治疗的重要靶点。胰腺癌患者的血清、胰液及肿瘤组织中也可以检测到K-ras基因的改变,使得该基因检测的临床可操作性更强。研究发现,K-r as基因12密码子的点突变常常发生在胰腺癌的早期阶段,甚至有的胰腺癌患者胰液中检测到K-r as突变基因一年后才出现临床症状,故现在临床开展了对胰腺癌高危患者的胰液和粪便的K-r as突变基因筛查以助于胰腺癌的早期发现。然而通过外周血、胰液检测K-r as基因突变的敏感性并不高,只有27%～81%,而且特异性也较差,难以与慢性胰腺炎、胰腺上皮化生及PanIN区分开来。现阶段研究K-ras的重点主要集中于如何改善检测的方法和手段提高诊断价值,有报道称,内镜超声(Endoscopic U ltra so nog raph,EU S)引导下的细针穿刺获得胰腺组织进行K-r as基因的检测有助于胰腺癌和慢性胰腺炎的鉴别[3]。研究发现外周血K-ra s突变基因的表达水平与CA19-9表达水平关系密切,且K-r as基因和CA19-9联合应用,检测结果的敏感性可增加为91%,对胰腺癌早期诊断意义重大[4]。K-r as基因在胰腺癌患者预后的判断发面也有重要研究价值,有研究对胰腺癌术后患者进行随访,发现术后切缘发现K-ras基因突变的病人,术后平均生存期只有15个月,而切缘未发现K-ras基因突变的患者其术后平均生存期为55个月[5]。综上,K-r as基因在胰腺癌早期诊断、预后判断、甚至基因治疗方面都有着意义深远的、广阔的前景。
2 抑癌基因 胰腺重度不典型增生和胰腺癌组织通常发生P53基因、BRCA2及DP C4基因基因的失活,因此类基因一般在胰腺恶性组织中发现,故被认为是胰腺癌发展的晚期相关因素。胰腺癌关系最密切的抑癌基因为P53基因,约60%～80%的胰腺侵袭性肿瘤中发现该基因的失活,抑制细胞的凋亡并导致细胞的过度生长,且该基因在慢性胰腺炎中通常为阴性。综上,我们认为P53突变在胰腺癌的发生过程中是具有高度特异性的肿瘤标志物。虽然,P53的基因突变和胰腺癌的分型及恶性程度无密切相关性,但有报道称P53基因阳性患者,术后采取化疗生存率较高[6],故目前认为P53基因与患者术后化疗预测生存率有一定相关性。然而,P53基因突变涵盖所有基因,范围较大,不利于基因突变的鉴定,但通过免疫印迹法检测P53的蛋白表达则是有效的诊断方法。Sma d基因家族(包括SM A D4和DP C4)现阶段认为其参与转化生长因子信号通路的调节,有报道称在55%的胰腺癌组织中发现DP C4的突变失活,突变形式以纯合性缺失和基因内突变为主。DP C4的基因突变状态和蛋白表达水平密切相关,故可以通过蛋白水平检测进行辅助诊断。
3 非编码小RN A s 非编码小RN A s(miRN A s)在转录后水平调节大量的转录物质,在肿瘤的发生、发展、凋亡,以及肿瘤的血管形成方面都起着重要的调节作用。现阶段认为miR NA是胰腺癌发生的早期阶段即出现异常表达,有学者采用定量RT-PCR技术在胰腺癌导管内乳头状粘液瘤标本中筛选异常表达的miRN A,发现了10种miR N As在其标本中呈现高表达,尤其是miR-155(平均为11.6倍)和miR-21(12.1倍)两种miRN As表达尤为明显,随后采用原位杂交技术发现miR-155和miR-21与对照组相比,在胰腺癌导管内乳头状粘液瘤组织中也呈现高表达,胰液中miR-155的表达水平也高于正常组,以上均提示miR-155可以作为胰腺癌早期诊断敏感性标志物[7]。有研究显示,胰腺癌组织采用Real-T ime PCR检测细针穿刺抽吸(F N A)标本中的miR NA-196a,发现在1个PanIN-2,3个PanIN-3和所有的P DA C中均有表达,正常组织中没有表达,表明miR NA-196a过表达与胰腺癌的发生、发展密切相关,胰腺癌的早期诊断具有一定意义[8],miRN A-196a-2高表达胰腺癌患者平均生存期(14.3个月)显著低于低表达的胰腺癌患者的平均生存期(26.5个月)[9],说明miRN A-196a-2和胰腺癌的预后关系密切。有报道称,miR NA-21通过原位杂交方法检测发现在胰腺癌细胞中表达增强,在慢性胰腺炎组织和正常组织中不表达或低表达,同时,胰腺癌患者淋巴结呈阴性者的mir RN A21高表达,患者平均生存期(15.2个月)明显低于不表达或低表达患者(27.7个月),提示miR NA-21不仅在胰腺癌的鉴别诊断中发挥作用而且与胰腺癌患者的预后密切相关[10]。
亦有学者试图通过检测胰腺癌患者与对照组血浆中的miR NA s,以期寻找新的血清学肿瘤标志物。通过对可能影响胰腺癌相关的信号通路的基因相关miRN As进行筛选,发现miR-21,miR-210,m iR-155及miR196a这四种miR NA s在胰腺癌患者血清中表达明显增加。其中miR-155被认为是重要的早期诊断胰腺癌的血清学标记物,miR-196a则与胰腺癌的发展过程密切相关。通过联合检测胰腺癌患者血清中这四个miRN A s可以使检测特异性达89%,然而检测敏感性相对较低,为64%。综上,通过深入研究胰腺癌患者血清中的miR NA s有助于寻找到敏感性和特异性更高的胰腺癌血清学肿瘤标志物,具有广阔的临床应用前景。我国也有学者通过胰腺癌组织及细胞系筛查出95种miRN A s水平的改变,然而,虽然这95种miRN A s的表达水平与正常组织比较均有明显改变,但miR NA s表达谱在相应的胰腺癌个体的肿瘤组织或细胞的却是不相同,恰恰提示了miR NA s在每个胰腺癌患者个体上表达的异质性。其研究进一步研究发现miR-196a,miR-190,miR-186,miR-221,miR-222, miR-200b,mir-15b,miR95的表达水平在大多数胰腺癌组织或细胞系中有明显上调,与正常组织比较可上调程度各有不同,这不仅为研究胰腺癌的发病机制、早期诊断以及判断预后等方面具有重要的意义,也为可成为靶向治疗中的提供重要依据[11]。
4 端粒和端粒酶 端粒为染色体末端的D NA重复序列,起到保持染色体的完整性和细胞的活性作用,D NA复制周期完成后可以使端粒缩短,直至端粒耗尽细胞发生程序性死亡。
端粒的缩短诱发染色体的缺失、融合及易位可以发生在肿瘤的初期,故对端粒进行定量检测对于肿瘤早期诊断有一定的意义。端粒酶可以使端粒D NA连接在真核细胞染色体末端进而阻止端粒的进行性缩短,避免肿瘤细胞发生程序性死亡,增强细胞的增殖能力形成永生化细胞。端粒酶在正常组织中活性是被抑制的,相反于胰腺癌细胞可以被激活,端粒酶的表达与胰腺癌的临床分期及诊断和预后均有着密切联系,端粒酶的主要酶催化亚单位为端粒酶逆转录酶,与其活性密切相关,88%的胰腺癌患者胰液中表达,17%的慢性胰腺炎患者胰液中也可表达,但于正常组织中却缺乏表达,有报道称定量检测胰液中端粒酶逆转录酶的mRN A表达水平有助于对导管内乳头状粘液瘤和胰腺癌进行鉴别[12],但不能应用于胰腺癌和慢性胰腺炎的鉴别。Hashimo to等通过采用免疫组化法检测胰腺癌标本中端粒酶逆转录酶表达的水平和端粒酶的活性,发现其表达的敏感性87%、特异性92%和总体准确率89%,如果联合检测端粒酶活性则敏感性可达100%[13],进一步通过术前免疫组化法检测胰液端粒酶逆转录酶的表达水平,且与传统的细胞学检测相比较,结果表明采用胰液检测鉴别胰腺癌的敏感性85.1%、特异性82.1%和总准确率84.3%,而传统的细胞学检测分别是47. 1%,89.3%和57.4%,采用胰液检测明显优于细胞学检测。随后有研究报道,将两种方法结合起来同时检测,综合分析结果后显示,敏感性提高至92%和总准确率达87.8%。综上,认为采用术前免疫组化法,检测胰液中端粒酶逆转录酶可以准确诊断胰腺癌和恶性导管内乳头状粘液瘤[14]。
5 结 语 综上所述,随着胰腺癌发生发展的分子机制研究不断深入,逐渐认识到胰腺癌的发生和发展是一个多因素、多步骤和多基因参与的复杂过程,既有癌基因的激活产生癌蛋白,也有抑癌基因失活或缺失导致不能产生有活性的抑癌蛋白,使细胞增殖失控、分化不良而癌变。因此早期发现基因的异常改变,采取有效措施阻断它们的不良作用对胰腺癌防治意义重大。上述几种基因标志物不仅有利于胰腺癌的早期诊断、判断预后、也为靶向治疗的开展提供了一定的理论依据,诚然,还有大量未知的癌基因和抑癌基因参与胰腺癌的发生发展,这也正是我们今后的研究重点。目前公认的理想肿瘤标志物应具备高灵敏度,以便早期发现相关肿瘤;高特异性,进行鉴别诊断;具有器官特异性,能对肿瘤进行定位;与病情严重程度、肿瘤大小或分期关系密切,以便能评测肿瘤的治疗效果,预测肿瘤的预后,但现阶段,胰腺癌肿瘤标记物的研究与相对的理想状态还有一定距离,尤其单项肿瘤标志物检测更难达到上述要求,故选择相关肿瘤标志物进行联合检测在胰腺癌早期诊断和预后判断中具有重要参考价值,需要我们进一步深入探讨。
参考文献
[1] Li D,Xie K,W olff R,et al.P ancr eatic cancer[J].
Lancet,2004,363:1049-1057.
[2] Ji B,T sou L,Wang H,et al.Ras activ ity L evels contr ol
the development o f pancreat ic diseases.
Gastr oenter olog y[J],2009,137:1072-1082.
[3] T akahashi K,Y amao K,O kubo K,et al.Differ ential
dia gnosis of pancr eatic cancer and focal pancreatitis by
using EU S-guided F NA[J].Gastr o intest Endosc,
2005,61:76-79.
[4] D br itz J,P resto n R,H nfler J,et al.F ollow-up study o f
K-ras M utations in the plasma of patients w ith
pancrea tic cancer[J].Pancr ea s,2009,38:534-541. [5] Kim J,R eber HA,Dry SM,et al.U nfav our able pr og nosis
asso ciated w it h K-r as gene mutation in pancr eatic
cancer sur gical mar gins[J].G ut,2006,55:1598-1605.
[6] Dong M,N io Y,Y amasaw a K,et al.p53alter atio n is
no t an independent pr og no stic indicator,but affects the
efficacy of adjuvant chem other apy in human pancr eatic
cancer[J].Jo ur nal of Sur gical O ncolog y,2003,82:111-
120.
[7] Habbe N,K oo rstr a JB,M endell JT,et al.M icr o RN A
miR-155is a biomar ker o f early pancr eatic neoplasia
[J].Ca ncer Biol T her,2009,8:340-346.
[8] Szafranska A E,Dolesha l M,Edmunds HS.Analysis o f
micro RN A s in pancr eatic fine-needle a spir ates can
classify benig n and malignant t issues[J].Clin Chem.,
2008,54:1716-1724.
[9] Bloom st on M,Fr ankel WL,P etr occa F,et al.
M icr oRN A expr essio n patt erns t o differentiate
pancrea tic adeno ca rcinom a fro m nor mal pancr eas and
chr onic pancr eatitis[J].JAM A,2007,297:1901-1908. [10] Dillho ff M,L iu J,F rankel W,et al.M icr oR NA-21is
ov er ex pr essed in pa ncr eatic cancer and a po tential
pr edict or of sur v ival[J].J G astr ointest Surg,2008,12:
2171-2171.
[11] Zhang Y,L i M,W ang H,et al.P ro filing of95
micro RN A s in pancreat ic cacer cell lines a nd sur gical
specimens by r eal-time P CR analy sis[J].Wo r ld J Sur g,
2009,33:698-709.
[12] O huchida K,M izumoto K,Y amada D,et al.
Quantit ativ e analy sis of huma n telo mera se rev erse
transcript ase in pancr eatic cancer[J].Clin Cancer R es,
2006,12:2066-2069.
[13] Ha shimoto Y,M ur akami Y,U emura K,et al.
Detectio n o f human telo mera se r ever se tr anscr iptase
(hT ER T)expr essio n in tissue and pancr eatic juice fro m
pancrea tic cancer[J].Surg ery,2008,143:113-125. [14] N akashima A,M urakami Y,U emura K,et al.
U sefulness of human telomer ase r ever se t ranscriptase in
pancrea tic juice as a biomar ker o f pancreat ic m alignancy
[J].Pancreas,2009,38:527-533.
(收稿:2010-12-30)
胰腺癌科普知识.doc
胰腺癌科普知识 当前人们谈“癌”色变,尤其对于恶性程度较高的胰腺癌,由于缺乏有效的治疗手段,手术后远期疗效不令人满意,转移早,预后差,死亡率高,因此被称为“癌中之王”。数十年来,随着医疗水平的发展,胰腺癌的诊治也取得了一定进展,尤其对早期胰腺癌的检出率大大增加,这部分患者的预后明显改善。因此我们需要重新认识这一疾病,不要再恐惧胰腺癌,而应从科学的角度去认识它,重视它。 胰腺癌的临床表现： 早期胰腺癌缺乏特异的症状及体征。其临床表现取决于肿瘤的部位、病程早晚、有无转移以及邻近器官受侵犯的情况。最常见的早期表现是上腹部饱胀不适和上腹疼痛,可伴有食欲不振、消瘦乏力等表现,若是40岁以上中年人新近出现上述症状,除考虑肝胆、胃肠道等常见疾病外,应警惕胰腺癌的可能性。 随着疾病的进展,胰腺癌患者多表现为持续性且逐渐加重的上腹部疼痛,与进食无关,其程度可能为饱胀不适、钝痛乃至难以忍受的剧痛,腰背部疼痛则通常预示着肿瘤较晚期和预后差。 黄疸是胰头癌的重要症状,由于肿瘤与胆总管末端位置较近,容易压迫或侵犯胆管,造成梗阻性黄疸,病人出现进行性加重的皮肤、巩膜黄染,常伴皮肤瘙痒,小便颜色变深,大便则颜色变浅,晚期可呈现陶土色大便。尽管黄疸经常先于腹痛症状之前出现（即无痛性黄疸）,但决非胰头癌的早期临床表现,而是肿瘤已处于进展期的一个信号,有此症状的病人,仅50%左右有根治切除的机会。 胰腺癌的其它表现：少数病人可能摸到上腹部包块,一般为肿瘤晚期的表现,或者为胰头癌压迫胆管后胆汁瘀积造成的肿大胆囊或肝脏；另外,少数胰腺癌患者起病的最初表现为新出现的糖尿病,或者长期患糖尿病的病人近来病情加重,即原本能控制病情的治疗措施变为无效,需注意有可能在原有糖尿病的基础上又发生了胰腺癌；还应指出的是,部分胰腺癌患者可能表现为反复发作的急性或慢性胰腺炎,这种反复发作的胰腺炎也是胰腺癌的高危因素,应警惕胰腺癌的可能性。 如何预防胰腺癌： 目前,临床上还没有针对胰腺癌的特异性的预防措施,只能针对可能的病因和危险因素进行预防,同时注意提高机体健康素质。 胰腺癌的发生与吸烟、饮食中脂肪和蛋白质摄入过多、酗酒等不良生活方式和不合理营养有密切关系。因此,为避免或减少胰腺癌发生应做到戒酒、戒烟,提倡低脂肪、低蛋白质、高纤维素和高维生素饮食,即多吃新鲜水果和蔬菜,等等。 除了上述针对病因的一级预防措施,胰腺癌的早期发现、早期诊断和治疗,即二级预防更具现实意义。基于胰腺癌的发病特点, 40岁以上人群,出现无诱因上腹痛、饱胀不适、食欲不振、消瘦、乏力、腹泻、腰背部酸痛、反复发作性胰腺炎、突发糖尿病或原有糖尿病突然加重,应视为胰腺癌的高危人群,应警惕胰腺癌的可能性,需及时就医,并定期体检。 如何发现胰腺癌： 胰腺癌缺乏特异性的症状及体征,常规实验室检查也无特殊诊断价值。血液中肿瘤标记物的检测对恶性肿瘤的诊断有一定的辅助作用,其中与胰腺癌相关的主要有CEA、CA19-9和CA242,三者联合应用有助于胰腺癌的诊断,且可作为普查手段,或对高危人群定期进行筛查。这些肿瘤标记物对胰腺癌虽然有一定的阳性率,但不能作为诊断的依据,仅能供临床医生参考。
2020胰腺癌临床研究回顾与展望(完整版)
2020胰腺癌临床研究回顾与展望（完整版） 摘要 胰腺癌发病率呈上升趋势，临床诊治极具挑战性。近20年来，我国胰腺外科发展迅速，与国际接轨，与世界同步，学术水平和地位不断提升。胰腺癌治疗模式已从传统“surgery first”过渡至多学科综合治疗协作组（MDT）；腹腔镜及机器人胰腺手术日益普及，但仍须开展随机对照试验（RCT）研究进行肿瘤学评价；手术切除范围、切缘标准日趋规范；新辅助治疗有助于改善交界可切除胰腺癌的预后。从经验性治疗到个体化施治、从极限性手术到极致性手术、从解剖学切除到生物学治愈，是胰腺癌外科治疗未来的发展方向。 胰腺癌发病率在全球范围内呈上升趋势，在西方发达国家其肿瘤致死率目前列第四位，预测10年后其肿瘤致死率在美国将升至第二位，在欧盟国家升至第三位，主要原因是目前位居前列的肺癌、结直肠癌的治疗效果均有了显著提高，而胰腺癌仍进展缓慢［1］。近20年来，外科治疗胰腺癌从技术层面进步巨大，手术切除率及手术安全性有了极大提高，围手术期病死率及严重并发症的发生率显著下降，腹腔镜技术发展迅速，几乎所有的开腹手术术式均可通过腹腔镜及机器人手术系统完成，微创理念与技术日益普及。然而，上述技术的进步并未带来病人预后的显著改善。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）回顾30年间手术切除的1147例胰腺导管腺癌病人的
预后资料，以每10年为1个时间段统计，发现30年来胰腺癌病人的预后无显著改善［2］；美国威斯康星（Wisconsin）大学医院回顾过去20年间216例胰头癌行胰十二指肠切除术（PD）病人的临床资料，仍以每10年为1个时间段进行预后比较，两组差异亦无统计学意义［3］。国内虽然缺乏来自大中心、大样本量的预后资料，但实际情况应与国外近似。胰腺癌的诊治仍极具挑战性，改善胰腺癌病人的远期预后任重道远。本文评述近20年来胰腺癌外科治疗和临床研究的若干热点问题，展望未来发展方向。 1 我国胰腺癌临床与基础研究发展迅速 近20年来，我国胰腺外科发展迅速，成就斐然。中华医学会外科学分会胰腺外科学组作为国内最具代表性及权威性的学术团体，在赵玉沛院士带领下，注重学科建设与文化传承，保持与国际接轨，外科技术方面与世界同步，胰腺癌联合扩大淋巴结清扫、联合血管切除重建等术式普遍开展，在部分领域如腹腔镜及机器人胰腺外科领域具国际领先地位。同时，结合国内外最新临床研究结果，针对胰腺癌、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺囊性肿瘤、胰腺内分泌肿瘤、胰腺术后并发症等分别制定或更新了诊治指南，对于规范我国胰腺常见疾患的临床诊治，起到了极大的促进作用。20年来，我国学者在国际学术期刊发表胰腺疾病相关的基础与临床研究文章的数量逐年攀升，在国际知名学术会议上，国内学者的参与度及学术主持、报告的频次显著提高，学术影响力日益扩大。通过检索Pubmed、世界卫生组织（WHO）国际临床试验注册平台及北美临床试验注册中心，统计在国际英文期刊发表的源自我国胰腺相关
胰腺癌的超声表现及诊断
胰腺癌的超声表现及诊断 发表时间：2013-01-30T14:35:27.483Z 来源：《中外健康文摘》2012年第43期供稿作者：邢纯[导读] 提高胰腺肿块的图像质量，提高病变的清晰度，从而提高诊断的准确率。 邢纯 (哈尔滨市香坊区朝阳乡卫生院 150000) 【中图分类号】R445 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）43-0120-01 【摘要】目的讨论胰腺癌超声诊断。方法对患者进行超声检查并诊断。结论胰腺内肿物，边界不清，后方回声衰减，内部血供贫乏，胰头癌常伴胰管、胆管扩张。提高胰腺肿块的图像质量，提高病变的清晰度，从而提高诊断的准确率。【关键词】胰腺癌超声诊断 胰腺癌是常见的消化器肿瘤，高发年龄为45～65岁，病因尚不明确。病理分为胰管上皮细胞发生的胰管癌、腺泡细胞发生的腺泡细胞癌和胰岛细胞发生的胰岛细胞癌以及其他器官癌而来的转移癌。胰腺导管上皮癌最多见，胰岛细胞癌通常放在胰腺内分泌肿瘤内讨论。按肿瘤生长部位可分为胰头癌、胰体癌、胰尾癌和全胰癌，其中胰头癌占57％～62％、胰体尾癌占25％～33％，全胰癌占0～8％。胰头癌容易侵犯胆总管和肝门静脉，胰体癌容易侵犯脾静脉、脾动脉、肠系膜上动脉和腹膜后神经丛，胰尾癌易侵犯脾门和脾血管。转移途径以淋巴转移最常见。血行转移主要经肝门静脉转移，肝转移发生率最高，并可形成肝门静脉内癌栓。回顾性分析2008年12月～2012年6月我院收治的12例胰腺癌患者的临床资料，观察其超声声像图特征及鉴别诊断作如下分析。 1 临床资料 一般资料本组患者12例，其中男性8例，女性4例，年龄36～72岁，患者上腹部不适、疼痛、消瘦、食欲减退。 2 超声表现 2.1灰阶超声 2.1.1胰腺内肿物：是胰腺癌的直接征象，<2cm的肿瘤多为均匀低回声，无包膜，与周围组织无明显界线，后方回声衰减不明显。肿瘤增大后形态不规则，内部回声不均或呈高回声，部分可有钙化、液化、浸润状生长境界不清，后方回声衰减。 2.1.2胰腺大小、形态：肿瘤较大时胰腺多局限性肿大，轮廓不清，与周围器官境界消失，全胰癌者胰腺弥漫性增大。<2cm的肿瘤胰腺增大不明显。 2.1.3胰管扩张：胰管受肿瘤压迫和侵犯呈不同程度的均匀扩张，内壁平滑。有的胰头癌如主、副胰管相通且副胰管通畅，胰管可不扩张。 2.1.4胆管扩张：癌和转移的淋巴结浸润或压迫胆总管引起胆道梗阻扩张。可见扩张的胆总管中断于胰腺肿物内。 2.1.5胰周血管、器官的压迫和侵犯：肿瘤附近的血管被推移、挤压、变形，或管腔内实性回声，或被肿瘤包绕。常被侵犯的器官有十二指肠、胃、脾、胆囊等，器官表面的正常浆膜界面消失。 2.1.6淋巴结转移：胰周淋巴结肿大，内部低回声。 检查注意事项：①<2cm的肿瘤普通超声显示困难，胰腺大小无明显变化，胰管可无明显扩张，必要时行超声内镜检查；②脾动脉走行与胰管非常接近，易误认为扩张的胰管，应沿扩张胰管向头侧追踪管道走行以减少误诊，对于确认的扩张胰管，可追踪胰管的梗阻部位； ③横切扫查时胰周围肿瘤易误为胰内肿物，必须结合多个切面鉴别；④副胰管与主胰管相通，或肿瘤位于胰腺钩突部时胰管内径可正常； ⑤全胰癌可仅表现为胰腺内回声不均，边界不整，无明显局灶性肿块。 2.2彩色多普勒超声直径4cm以内的胰腺癌内部很少能测到血流信号，肿瘤增大时部分可于周边检出低速血流，但远比肝癌、壶腹癌、肾癌和胰腺其他类型的癌血流稀少。因此检查的重点是肿瘤对周围大血管有无压迫和侵犯。从不同的切面显示肿瘤周围动脉和静脉管腔及管壁的改变，判定血管的受侵情况。 2.3超声内镜在所有影像检查中超声内镜是目前胰腺癌最敏感的诊断手段。主要优点是没有盲区，能均匀显示整个胰腺、胰腺被膜、胰管壁。超声内镜下1cm以上的肿瘤可以清晰显示，2 cm以内的肿瘤检出率达80％～95％，血管浸润的诊断准确率85％～92％，对于早期诊断和判定进展程度起着非常重要的作用。超声内镜为侵人性检查方法，一般不列为常规，适应证：①不明原因的胆管和胰管扩张；②临床和实验室资料高度怀疑胰腺肿瘤，但普通超声、CT、MRl等未能发现病灶；③各影像学检查结果不一致；④诊断已明确，为决定手术方式需要了解肿瘤对血管的侵犯。 胰腺癌超声内镜声像表现：①肿块边界模糊，周边部分呈低回声，散在钙化灶和液化区。②肿瘤旁胰管受压或管壁回声中断，或胰管内实性回声，肿瘤远端的胰管扩张，近端胰管扩张不明显，无胰管穿通征。③肿瘤突破胰腺生长时，胰腺外膜模糊，回声减低。浸润邻近器官时，相邻器官浆膜层断裂。④血管受浸润时管壁回声层中断。胆管受浸润时扩张的胆管中断在胰腺的低回声肿物内并见胆管壁回声减低或消失。⑤胰腺周围淋巴结肿大。 2.4胰管内超声检查使用管内超声探头，频率20～30 MHz，内径2.0～2.4mm，聚焦半径范围0.3～1.0cm，通过十二指肠乳头或术中插入。是观察胰管早期病变的敏感检查方法。正常胰管为高、低、高三层结构，胰管癌时管壁层次消失。 3 诊断与鉴别诊断 胰腺内肿物，边界不清，后方回声衰减，内部血供贫乏，胰头癌常伴胰管、胆管扩张。注意须与下列疾病鉴别。 3.1局限性胰腺炎①与正常组织分界不如胰腺癌清楚，内部回声均匀；②胰管扩张程度轻，内径粗细不均；③有胰管穿通征；④有慢性胰腺炎超声表现；⑤内有正常血管走行。 3.2胰腺囊腺瘤、囊腺癌①多生长在胰体或胰尾部；②肿瘤多为非实性的多房性囊性肿物，囊壁厚、内壁不光滑；③部分肿瘤以实性回声为主，但透声性好，后方回声无衰减；④胰管扩张少见；⑤肿瘤内血流较胰腺癌丰富；⑥转移较胰腺癌晚。 3.3胰岛素瘤边界平滑清晰，回声较胰腺癌高，内部血流丰富。 3.4壶腹周围癌①病灶较小时即出现胆管扩张；②肿瘤发生在管腔内；③肿瘤血供较丰富；④胰腺肿大不明显。 3.5腹膜后肿瘤常位于脾静脉后方，呈分叶状结构，与胰腺有一定的边界，胆管扩张较少见。 3.6慢性胰腺炎与全胰癌前者形态基本正常，内部回声不均，不侵犯血管。 总之，提高胰腺肿块的图像质量，提高病变的清晰度，从而提高诊断的准确率。
胰腺癌治疗的研究进展
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(5), 638-644 Published Online May 2019 in Hans. https://www.360docs.net/doc/703621030.html,/journal/acm https://https://www.360docs.net/doc/703621030.html,/10.12677/acm.2019.95096 Research Progress on the Treatment of Pancreatic Cancer Junpu Wang1, Hui Zhang1,2, Jun Yan1,2, Wence Zhou1,2* 1The First Clinical of Lanzhou University, Lanzhou Gansu 2The Second Department of General Surgery, First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou Gansu Received: Apr. 25th, 2019; accepted: May 13th, 2019; published: May 20th, 2019 Abstract Pancreatic cancer is one of the most malignant tumors of the digestive tract, and its global mor-bidity and mortality are increasing year by year. At present, the clinical treatment of pancreatic cancer mainly includes surgical resection, radiotherapy, chemotherapy, and combination of radi-otherapy and chemotherapy. Due to the concealed disease of pancreatic cancer, the disease progresses rapidly, and the degree of malignancy is high. Once the patient is found to be in the middle and late stage of cancer, the operation is lost. Opportunities lead to a 5-year survival rate of less than 6%. In order to prolong the survival time of patients, actively exploring effective treatment methods is an urgent problem to be solved in pancreatic cancer. In recent years, with the rapid development of medical services, the treatment of pancreatic cancer has ranged from conventional surgery, radiotherapy and chemotherapy to alkaloid drug therapy, gene therapy, and immunotherapy. This article provides an overview of current treatments for pancreatic can-cer. Keywords Pancreatic Cancer, Treatment, Review 胰腺癌治疗的研究进展 王君璞1，张辉1,2，严俊1,2，周文策1,2 * 1兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 2兰州大学第一医院，普外二科，甘肃兰州 收稿日期：2019年4月25日；录用日期：2019年5月13日；发布日期：2019年5月20日 *通讯作者。
p53与胰腺癌及其基因治疗的研究进展
?综述? p 53与胰腺癌及其基因治疗的研究进展 鲍英 袁耀宗 p 53基因是人类肿瘤细胞中突变频率最高的基因。大量研究表明,p53功能失活的肿瘤细胞更具有侵袭性,并对放、化疗更不敏感。胰腺癌中普遍存在p 53基因异常[1],p 53对胰腺癌的发生、发展及其对放、化疗敏感性的作用引起消化界的广泛关注。近年来,恢复肿瘤细胞的野生型p 53基因表达已成为一种有效的基因治疗途径。本文对p53基因与胰腺癌的关系以及胰腺癌p53基因治疗的研究近况综述如下。 一、p 53基因及其产物的结构和功能1.p53基因及产物的结构:人类的p53基因位于17号染色体短臂17p 13.1,长20kb ,由11个外显子和10个内含子组成。p53基因在进化中很保守,有5个高度保守区,它们可能对p 53的功能起着很关键的作用。 p53基因的转录产物为2.5kb mRN A ,编码393个氨基酸的核蛋白。p53蛋白的半衰期极短,相对分子质量约53×103,具有与单链或双链DN A 结合的能力。它包括4个主要功能区:N 端是转录活性区(1～42AA ),可与腺病毒的E1B-55kDa 蛋白 和人类的M DM 2蛋白结合,阻止p 53的转激活活性;中间是序列特异性DN A 结合区(102～292A A ),突变常发生在这个区域;C 端包括一个寡聚区(323～356A A )和一个调控区(360～383A A )。正常细胞中p53蛋白含量很低,但在人类肿瘤及培养的转化细胞中可高达正常的5～100倍。 2.p53基因及产物的功能:正常p53基因,即野生型p53,是一种抑癌基因,其功能类似“分子警察”,监视并维持细胞基因组的完整性。D NA 受到损伤后,野生型p 53被激活,诱导细胞在G 1期停滞,复制停止,以便有足够的时间修复损伤的 DN A 。 如修复失败,野生型p 53就活化那些诱导凋亡的基因的转录,如上调靶基因Bax 和p21(w af-1),同时抑制Bcl-2基因,使细胞凋亡,从而阻止具有癌变倾向的基因突变细胞产生[2]。 p53基因最常见的突变为错意突变,然后第二个等位基因会丢失,突变的基因就变成了纯合体。p 53功能失活存在于近半数以上的肿瘤细胞中,可见该基因在肿瘤的发病中占有重要地位。突变后的p53基因,即突变型p53,是一种癌基因,不仅引起p53抑癌活性的丧失,而且可以使编码产物的调节紊乱,细胞分化障碍,生长失控乃至癌变[3]。其蛋白产物的构型发生变化,半衰期延长,稳定性升高,易在细胞核内堆积。通过免疫组化法可检测到它的过量表达,而野生型p53蛋白则不能被检测到。因此,p 53蛋白免疫组化阳性,则提示肿瘤细胞有p53基因的突变。 二、p 53基因与胰腺癌的关系 1.p53基因在胰腺癌中的表达:p53基因的失活通常被 作者单位:200025 上海,第二医科大学附属瑞金医院消化科通信作者:鲍英,E-mail:baoyin g2004@https://www.360docs.net/doc/703621030.html, 认为是胰腺癌发生中的晚期事件[4,5]。p 53基因在胰腺癌中的突变率为60%～80%[6],阳性率报道不一可能与所选择样 本量的大小和检测方法有关,至今尚未发现与性别、年龄的关系。M oor e 等[7]用直接序列分析和特异性甲基化聚合酶链反应对22株胰腺癌细胞系的基因改变进行研究,发现这些细胞系中的p53变异高达95%。G erdes 等[8]也通过PCR -SSCP 、 直接测序和免疫组化的方法分析了7例胰腺癌患者p53基因的变异情况。研究中的5例有p53变异。W ada [9]还发现胰腺癌的p53突变常伴有杂合子丢失(LO H)。这种高突变率说明p53基因在胰腺癌的发生发展中起着重要的作用。Do ng 等[6]对p53基因在胰腺癌中的突变情况做了进一步研究。他们对72名胰腺癌患者的p 53核心外显子4-9(密码子33-331)进行直接DN A 序列分析,发现62.5%(45/72) 的患者中有p 53突变,包括38例点突变和7例移码突变。点突变包括68.9%(31/45)转换和15.6%(7/45)易位。39.5%(15/38)的点突变为第8外显子密码子273处的CGT (精氨酸)变为CA T (组氨酸)。34.2%(13/38)的点突变为第7外显子密码子248处的CG G (精氨酸)变为T G G (色氨酸)。在7例移码突变中,4例发生在外显子4,2例发生在外显子5,1例在外显子6。 2.p 53与胰腺癌的分期、诊断和预后:p 53与胰腺癌分期之间的关系尚有争议。N ag y 等[10]采用非放射性同位素印记法检测胰腺癌患者的p 53拷贝数,结果经log istic 回归分析显示,肿瘤分级与p53基因的缺失呈正相关。但D ong 等[6]的最新研究却显示p 53异常与胰腺癌分化的程度无关。因此,两者之间的关系尚待进一步研究证实。 p 53基因变异对胰腺癌的诊断和预后有重要的意义。L u 等[11]检测到胰腺癌患者胰液和粪便中p 53基因的突变率分别为47.4%(18/38)和37.1%(23/62),而胰腺良性疾病的突变率仅为12.5%(2/16)和19.1%(4/21),提示对胰液和粪便的p53基因检测可能是及早准确诊断胰腺癌颇有前景的方法之一。G azzanig a 等[12]通过检测切除组织标本的野生型或突变型p53的表达并观察p53阴性和阳性患者的生存期,来研究p 53突变对胰头癌患者胰头十二指肠切除术后生存期的作用。结果显示,野生型p53的表达和患者生存期的延长显著相关,尤其对于没有淋巴结转移的患者。因此他们认为术前p 53检测有利于决定哪些患者需要行扩大手术。虽然也有学者认为p53与预后的关系不明显[13],但是表达野生型p 53患者的治疗效果的确相对较好[14]。尽管如此,毕竟p53基因并不是评估胰腺癌患者预后的独立因素[6]。 3.p 53与胰腺癌对放、化疗的敏感性:许多实验表明,化疗和放疗后,表达野生型p53的肿瘤可有大量细胞凋亡,产生明显的生长抑制。而p 53表达缺陷的肿瘤在治疗后却往往仍然继续生长扩大,仅很少的细胞发生凋亡。p53突变显然 — 126— 胰腺病学2004年6月第4卷第2期 Chin J Pan creatol ,June 2004,Vol .4,No .2
胰腺癌是世界上一项令人头痛的科学难关
胰腺癌的研究进展 学院：浙江中医药大学姓名：陈龙学号：201411122311461 摘要胰腺癌是世界上一项令人头痛的科学难关，由于复杂的解剖和病理特点以及早期症状不显著，患者往往就诊时已到晚期导致其治疗效果不尽如人意。就目前而言尚无有效措施将其根治，虽然经过了很多年的研究，可是其而发病率以及死亡率却是逐年的提升。胰腺癌已然成为了全球最致命的恶性肿瘤之一，从当前的治疗手段看来早期的手术切除仍然最有效的措施，但是随着更深入的研究，尤其是抗胰腺癌新药的开发应用和多学科联合治疗，胰腺癌的研究治疗相比于以往已取得了很大进步，胰腺癌患者的5年存活率得到了明显提高。本文就从胰腺癌最新的的研究进展角度作一篇综述。 关键词：胰腺癌；治疗 现状据美国癌症协会报道，2013美国约有45220人被诊断出患有胰腺癌，其中38460人死亡，5年存活率低于5%[1]，在我国近十年来胰腺癌的发病率居恶性肿瘤的第6 ～7 位，基本上患者到医院就诊时已到了胰腺癌晚期，治疗效果极差，胰腺癌患者的中位生存时间为3 ～5个月，1年生存率＜10%[2]。 危险因素 （1）吸烟：研究证实吸烟者的危险性与其吸烟程度成正比。（2）饮食结构：高蛋白饮食如肉类、高热卡饮食如高碳水化合物都是与胰腺癌发病有关因素。动物实验证明高脂肪饮食与胰腺癌的发展有关。饮食结构中高纤维、水果和新鲜蔬菜的人群患胰腺癌较少。（3）环境因素：与胰腺癌有关的职业是与化学物质和金属接触的工作。如β-萘胺和苯。（4）遗传因素：近亲中有恶性胰腺肿瘤者的患病危险性较高[3]。（5）糖尿病：糖尿病人患胰腺癌的危险性比其他人高4倍，但也有许多研究不支持糖尿病和胰腺癌之间的相关性[4]。临床医师发现在胰腺癌确认前数月往往有糖尿病发作，提醒对无糖尿病家庭史的中年病人要考虑早期胰腺癌的可能性。（6）慢性胰腺炎：也是胰腺癌的癌前病变之一，尤其是慢性钙化性胰腺炎。需要注意的是，胰腺炎发作可能是胰腺癌的首发症状。 治疗方法 1手术治疗外科手术是治疗胰腺癌的最根本方式，也是其首选的治疗方式。胰腺肿瘤多位于胰头部，胰十二指肠切除术(Whipple术)仍是标准术式。扩大淋巴结清扫的胰十二指肠切除术由于手术范围扩大，术后并发症有增加趋势，且不能提高患者的远期生存时间，在日本胰腺癌患者的手术切除率可达36. 1%[2]。在我国多数患者到医院就诊时已处于胰腺癌晚期，手术切除率一般在10%左右，手术治疗的首选地位是值得肯定的，然而在学术界就手术切除范围仍然有争议。 1. 1 根治性术随着手术技术的发展，胰腺肿瘤浸润周围血管已不完全是手术禁忌，无远处转移的局部进展期胰腺癌被细分为可能切除与不可切除两类。对于可能切除的胰腺癌，国际上尚无统一标准[5]。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，
胰腺癌KRAS突变靶向新药进展
胰腺癌KRAS突变靶向新药进展 胰腺癌是消化系统恶性程度较高的肿瘤之一，在芝加哥召开的第44届年度的ASCO会议上报道，在美国每年新增胰腺癌患者数目约37000人，在这些胰腺癌患者当中有33000病人因肿瘤本身致死。目前为止，外科手术依然是治愈胰腺癌唯一可能的方法，但就诊时仅有15%-20%的患者有可能进行手术切除，即使完全切除，5年生存率也只25%-30%。因此，大多数胰腺癌患者主要依靠吉西他滨为基础的化疗药来缓解症状，随着对胰腺癌相关基因，信号通路的研究，靶向治疗已成为治疗胰腺癌新的方法，包括直接对癌细胞，如肿瘤抗原，生长因子受体，改变基因或生化通道以及直接对宿主免疫反应等。随着靶向治疗临床研究的开展，由于靶向治疗技术以及研究人员能力有限，在取得喜人成果的同时也面临很大的挑战，仍然需要进一步研究。 法尼基转移酶抑制剂是一类靶向Ras家族及其下游信号通路的抗肿瘤药。正常的Ras 蛋白位于细胞膜内侧面，在信号转导过程中其羧基末端半胱氨酸（Cys）残基法尼酯化（farnesylation），此步为关键步骤，而法尼基蛋白转移酶（FPT）是催化Cys法尼酯化的关键酶。 胰腺癌中90%的细胞可检测到突变的KRAS基因，这些突变可致蛋白质的结构活化。此前已合成一些小分子口服法呢基转移酶抑制剂，包括lonafarnib（SCH66336）、tipifarnib、BMS-214662等。单独应用tipifarnib治疗晚期胰腺癌结果并无较大临床受益，而且毒副作用较大，疲劳和恶心呕吐是最常见的副作用，骨髓抑制和转氨酶，碱性磷酸酶，胆红素升高也是很常见的。主要原因可能是ras可被其他酶进行翻译后异戊烯化。 目前有一种小分子靶向药物的安全性较以往的法尼基转移酶抑制剂更好，它就是从植物中提取的有效成分Antroquinonol。在其一期临床试验中，所有患者皆未出现严重不良反应，80%的患者肿瘤都得到不同程度的控制，优于既往同类靶向药物，是目前较有前景的新药。 靶向药物主要通过阻断肿瘤细胞及其相关细胞的信号传导、蛋白、基因等来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞，其最大优点是以肿瘤细胞或抑制相关的细胞为靶点，选择性地抑制和杀死肿瘤细胞，而不损伤人体正常细胞，是一类及具发展前景的癌症治疗药物。随着药学和生命科学研究的飞速发展，胰腺肿瘤细胞内的信号传导，细胞凋亡的诱导，血管生成等各种机理正逐渐被阐明，以胰腺肿瘤细胞相关酶，基因，抗体多靶点综合作用的研究，仍然是当今抗肿瘤药物研发的重要方向。
胰腺癌综合诊治指南2018版
胰腺癌综合诊治指南（2018版） 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会 胰腺癌发病呈快速上升趋势。2017年美国癌症协会发布的数据显示，美国胰腺癌新发病例数男性列第11位、女性列第8位，居恶性肿瘤死亡率第4位。中国国家癌症中心最新统计数据也显示，胰腺癌位列中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位，居大城市（北京、上海）人群恶性肿瘤死亡率的第5位。 胰腺癌的诊治现状不容乐观，但在肿瘤学新理念的推动下临床诊疗水平近年取得明显进步： （1）多学科协作诊疗模式（Multidisciplinary Team，MDT）得到普及，由多学科专家根据肿瘤临床及分子生物学特征，结合病人体能状况制定出个体化治疗方案，贯穿诊疗全程。（2）高通量测序技术联合系统生物学分析对胰腺癌进行分子分型，同时结合皮下或原位移植瘤动物模型（Patient-Derived Xenograft Model，PDX模型）开展药物敏感性的临床前研究，为胰腺癌“个体化诊疗”提供线索。 （3）临床试验的开展和多中心跨区域合作为胰腺癌新药研发和治疗方案的优化提供了高级别循证医学证据，为改善病人预后提供参考。 为此，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会结合中国国情制定了《胰腺癌综合诊治指南（2018版）》，以期规范和提高我国胰腺癌诊治水平。 1．胰腺癌的诊断： 胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，常表现为上腹部不适、腰背部痛、消化不良或腹泻等，易与其他消化系统疾病相混淆。病人食欲减退，体重下降，出现症状时大多已属中晚期。 1.1胰腺癌危险因素的筛选： （1）长期吸烟、高脂饮食、体重指数超标、过量饮酒、伴发糖尿病或慢性胰腺炎等是胰腺
癌发病的危险因素。 （2）CDKN2A、BRCA1/2、PALB2等基因突变被证实与家族性胰腺癌发病密切相关。 1.2实验室检查： （1）糖类抗原CA19-9是目前最常用的胰腺癌诊断标记，具有以下临床特征： ① 血清CA19-9 > 37 U/ml作为阳性指标，诊断胰腺癌的灵敏度和特异度分别达到78.2%和82.8%9。 ② 约10%胰腺癌病人呈Lewis抗原阴性，CA19-9不升高，此时需结合其他肿瘤标记物如CA125和/或癌胚抗原（CEA）等协助诊断。 ③ 发现CA19-9升高者，排除胆道梗阻或胆系感染等因素后则高度怀疑胰腺癌。 （2）血糖变化也与胰腺癌发病或进展有关： ① 老年、低体重指数、无糖尿病家族史的新发糖尿病者，应警惕胰腺癌的发生。 ② 既往长期罹患糖尿病，短期出现血糖波动且难以控制者，亦应警惕胰腺癌的发生。 ③ 前瞻性研究显示空腹血糖每升高0.56 mmol/L，胰腺癌发病风险增加14%。 （3）其它诸多生物靶标如外周血内microRNA、ctDNA、外泌体内Glypican-1等也具有潜在临床应用前景，尚待高级别循证医学证据的证实。 1.3影像学检查： 影像学技术诊断胰腺癌的基本原则为：①完整(显示整个胰腺)；②精细(层厚1~3 mm 的薄层扫描) ；③动态(动态增强、定期随访) ；④立体(多轴面重建，全面了解毗邻关系)。（1）增强三维动态CT薄层扫描是目前诊断胰腺癌最常用的手段，能清晰显示肿瘤大小、位置、密度及血供情况，并依此判断肿瘤与血管（必要时采用计算机断层血管成像，Computed Tomography Angiography，CTA）、邻近器官的毗邻关系，指导术前肿瘤的可切除性及新辅助化疗疗效评估。
胰腺癌：现状、困惑与挑战
胰腺癌：现状、困惑与挑战 胰腺癌——“万癌之王”,其5年生存率只有约7％得现状一直以来就是研究者们关注得热点.胰腺癌化疗效果差，常规思路恐无突破;放疗现状为IMRT何SBRT 可用，大分割对局控有优势,但没有共识。免疫治疗始终难以获益,改变免疫微环境为主要措施。 如何探索以胰腺癌精准放疗与特异性免疫细胞治疗为基础得整合治疗新模式？南京大学鼓楼医院肿瘤中心主任刘宝瑞教授与您一起探讨胰腺癌治疗现状、困惑与对策。 ?一、胰腺癌得时间跨度与早期诊断 胰腺癌自然发生需要一个漫长得时间:胰腺上皮从发生上皮内瘤样改变到肿瘤获得侵润特征，通常需要１２年时间；发生侵润之后到出现转移需要7年,从转移到死亡平均历时3年.?胰腺癌临床时间跨度则短很多：在病人获得诊断之时,仅有10-20%获得外科手术切除得机会。该部分病人术后平均生存１６、９—２0、2月,若接受术后辅助性治疗生存时间可延长至２0、1－２３、６月。局部晚期不可切除得胰腺癌，生存时间通常只有6-11月，若接受新辅助治疗后成功完成手术切除,生存时间可达20、5月。转移性胰腺癌平均生存5—9月。?以上数字给我们两个重要提示：一就是在肿瘤引起症状之前有一个漫长得隐性肿瘤发展过程,通过健康查体及早发现肿瘤提供了一个时间窗；二就是迄今胰腺癌得治疗少部分可以获得手术机会,非手术治疗也可以不同程度地获益，虽然治疗十分艰难。? 二、胰腺癌得基因筛查与家族遗传 胰腺癌中有约10％得概率具有遗传特征。对家族中有以下综合征得人群开展重点筛查将有益于胰腺癌得早期发现。目前我国中心城市具备了基因筛查技术,患者若有以下综合征或基因变异，可提醒其直系亲戚加强健康体检,力求早期发现。可以已经明确得胰腺癌相关得遗传综合征有：??１、P-Ｊ综合征:对应得基因为STK11,对于65—7０岁该综合征病人患胰腺癌得几率为１1—36%。? 2、家族性胰腺炎:对应得基因为PRSS1，SPIＮK1，ＣFTＲ，对于到了70－７5岁年龄得患者,胰腺癌发病率为４0—53％.?? 3、黑色素瘤—胰腺癌综合征:对应得基因为CDＫN２ａ,到了75岁年龄患胰腺癌得几率为17％. ?4、Lｙｎch综合征：对应得基因为MLH１,MSH2，到了7０岁年龄患胰腺癌得几率为４％。? 5、遗传性乳腺—卵巢癌综合征：对应得基因为BRCＡ1，BRCＡ2,到了７0岁女性患胰腺癌得几率为1、5％。? 三、胰腺癌得驱动基因与靶向治疗? 胰腺癌得基因谱已经绘制完成，涵盖１2个主要信号通路、63个基因变异。发生概率最多得基因为Kras突变,突变率高达９0％;TＰ53突变占50％；SMAＤ４异常占50-60％;CDK Ｎ2A异常占８０%。 尽管已经清楚胰腺癌发生发展得关键基因变异，对应得靶向药物研发明显滞后，迄今尚无令人满意得分子靶向药物提供给胰腺癌患者. ?四、胰腺癌诊疗指南与临床路径? 美国NCＣN201５版、中华医学会、中国临床肿瘤协作委员会等专业组织均有胰腺癌得诊
胰腺癌基因肿瘤标志物研究新进展
Plasm id mediated K P C-2in a K lebsiella pneumoniae isolate fr om China[J].Antimicr ob A gents Chemot her, 2007,51:763-765. [17] CaiJ C,Zho u HW,Zhang R,et al.Emer g ence of Ser r atia marcescens,K lebsiella pneumoniae,and Escherichia co li isolatespo ssessing t he plasmid-mediated car bapenem-hydro ly zing bet a-lactamase K P C-2in int- ensiv e care unitsof a Chinese ho spital[J].A ntimicro b Ag ents Chemo t-her,2008,2(6):20148. [18] T sakr is A,K risto I,Po ulouA,et al.F irst occurr ence of K P C-2-po ssessing K lebsiella pneumo niae in a G r eek ho spital and r eco mmendation fo r detectio n w it h bo ro nic acid disc test s[J].A ntimicro bial Chemother apy,2008, 62(6):1257-1260. [19] Anderso n KF,L o nsw ay DR,Rasheed JK,et al. Ev aluat ion of methods t oidentify t he K lebesilla pneumoniae carbapenemase in Enter obacter iace-ae[J]. J ClinM icr obio l,2007,45(8):2723-2725. [20] Y ang Q ing,D u Xiao x ing,Y u Yunso ng,et al. Car bapenem resista nce in K PC-po ssessing Enter obacter iaceae detected by fiv e susceptibility test ing met hods[J].Zhejia ng Jo ur nal of L abor ator y M edicine,2008,6(4):3-6. [21] T enov er FC,Kalsi R K,W illiams P P,et al. Car bapenem r esistance in K lebsiella-pneumo niae not detected by aut omated susceptibility testi-ng[J].Emerg Infect Dis,2006,12(8):1209-1213. [22] Br atu S,M oo ty M,N ichani S,et al.Emerg ence o f K PC po ssessing K leb-siella pneumo niae in Br oo kly n, N ew Y o rk:epidemio lo gy and reco mmen-da tio ns for detectio n[J].A ntimicr ob Ag ents Chemo ther,2005,49 (7):3018-3020. [23] T sakris A,kristo I,P oulou A,et al.Eva luatio n o f bor onic acid disk tests for differ ent iating KP C- possessing K lebsiella pneumonia e isola-t es in the clinical labor ator y[J].Clinical M icr obio lo gy,2009,47 (2):362-367. [24] Co le JM,Schuetz A N,Hill Ce,et al.D evelopment and ev aluation of r eal-time PCR assay for detection o f K lebsiella pneumo niae car bapen-e mase genes[J]. Jour nal of Clinical M icr obio lo gy,2009,47(2):322-326. [25] Hindiyeh M G,Smo llen ZG,Ram YD,et al.Rapid detectio n of blaK PC car-bapenama se genes by Real- T ime PCR.J Clin M icr o biol,2008,46:2879-2883. [26] Samra Z,Baha r J,Shapir o L M,et al.Evaluatio n o f CHRO M aga r KP C fo r Rapid Det ect ion of carbapenem- Resista nt Enter obacteriaceae[J].Clin ical M icr obiolog y,2008,46(9):3110-3111. (收稿:2010-08-09) 胰腺癌基因肿瘤标志物研究新进展 黑龙江省大庆油田总医院(大庆163001) 康德新 栾文勃* 张 磊 梁春林 张国立 综述 【中图分类号】 R735.9 【文献标识码】 A 【文章编号】 1000-7377(2011)03-0367-03 胰腺癌为发病隐匿,进展迅速,预后极差的肿瘤。目前认为手术切除是胰腺癌唯一的可治愈性手段,然而,85%的胰腺癌患者就诊时已属晚期或发生远处转移,手术切除率仅10%～15%[1],故胰腺癌的早期诊断具有着非常重要的意义。随着分子生物学、基因组学、蛋白组学和生物信息学的发展,为新的胰腺癌标记物的发现提供了新方法、新手段,提高了胰腺癌早期诊断的可能性。近年,有关胰腺癌标记物的文献报道较多,在胰腺癌早期诊断、疗效观察以及随访监测、预后等方面具有重要意义。主要包括血清学肿瘤标记物、基因肿瘤标记物、肿瘤组织标记物、胰液肿瘤标记物和采用全基因组和蛋白质组学手段分析、探索肿瘤标记物等。胰腺癌患者血清中可含有较多的肿瘤标记物,同时临床采血方便安全可靠,临床应用较多的是血清学肿瘤标记物如CA19-9和CA242,以及癌胚抗原(CEA)等。 *黑龙江省大庆市第四医院然而,现阶段血清学肿瘤标记物由于灵敏度及特异性尚未尽如人意,故临床急需有效的联合检测以提高胰腺癌早期诊断率,改善整体治疗效果。胰腺癌基因肿瘤标记物可作为血清学肿瘤标记物的有效补充,本文就现阶段胰腺癌基因肿瘤标记物的最新发展给予简要综述。 1 原癌基因 胰腺癌的最初发生一般需要多个基因突变连续性积累,从一个内皮的非典型增生到原位癌,再到侵袭性肿瘤的过程,是一个多阶段多步骤的过程。在这个过程中,控制细胞分化、增殖和凋亡的多个基因出现了异常改变,包括原癌基因K-r as基因的点突变,HER2/neu的过度表达和抑癌基因P53、P16等的失活等,随着研究的进展,还发现了端粒与端粒酶等亦与胰腺癌的发生发展密切相关,故胰腺癌实质上是一种基因疾病。 现阶段认为与胰腺癌发生、发展关系密切的原癌基因包括K-ra s、HER2/neu、丝/苏氨酸激酶2(Serine/
胰腺癌靶向治疗存在的问题
胰腺癌靶向治疗存在的问题 胰腺癌是消化系统恶性程度较高的肿瘤之一，在芝加哥召开的第44届年度的ASCO会议上报道，在美国每年新增胰腺癌患者数目约37000人，在这些胰腺癌患者当中有33000病人因肿瘤本身致死。目前为止，外科手术依然是治愈胰腺癌唯一可能的方法，但就诊时仅有15%-20%的患者有可能进行手术切除，即使完全切除，5年生存率也只25%-30%。因此，大多数胰腺癌患者主要依靠吉西他滨为基础的化疗药来缓解症状，随着对胰腺癌相关基因，信号通路的研究，靶向治疗已成为治疗胰腺癌新的方法，包括直接对癌细胞，如肿瘤抗原、生长因子受体、改变基因或生化通道以及直接对宿主免疫反应等。随着靶向治疗临床研究的开展，由于靶向治疗技术以及研究人员能力有限，在取得喜人成果的同时也面临很大的挑战，仍然需要进一步研究。 2007-2008年，晚期胰腺癌的治疗并没有取得突破性的进展，仍旧以吉西他滨化疗为主，目前仍是一个国际问题。可能有希望的方案还在临床试验当中。靶向分子，靶向基因的发现给人们带来了一些希望，然而根据靶向药物I期II期临床结果来看，并不令人满意。原因主要有以下几点：（1）胰腺癌的发生发展是多种基因多个信号通路共同作用的结果，并非是单个基因或者某个信号通路突变所导致，再加上分子异质性，大多靶向药物只作用于单一的基因或者单一的信号通路，很难发挥全身作用。（2）靶向药物虽然在一定程度上延长了晚期胰腺癌患者的生存时间，但其副作用大大降低了胰腺癌患者的生存质量，还有可能诱导伴癌综合症的发生。（3）将来可能有希望的治疗方案仍然是以吉西他滨为主的联合其他靶向药物治疗。（4）靶向药物的开发逐渐趋向于多靶向多个作用点，发挥多个靶点的作用。 Antroquinonol是全球唯一的RAS基因抑制剂，通过抑制Ras/PI3K/AKT/mTOR信号通路，抑制胰腺癌细胞的活性。抑制导致细胞周期的G1期阻滞，最终使线粒体依赖性细胞凋亡，加速癌细胞衰老，使癌细胞自噬性死亡。众所周知，90%以上的胰腺癌RAS基因（以KRAS为主）存在突变和过度活化，胰腺癌的靶向治疗重点应是RAS基因抑制剂的研发。Antroquinonol未来也将会尝试联合吉西他滨治疗KRAS突变的胰腺癌。 靶向药物主要通过阻断肿瘤细胞及其相关细胞的信号传导，蛋白，基因等来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞，其最大优点是以肿瘤细胞或抑制相关的细胞为靶点，选择性地抑制和杀死肿瘤细胞，而不损伤人体正常细胞，是一类及具发展前景的癌症治疗药物。随着药学和生命科学研究的飞速发展，胰腺肿瘤细胞内的信号传导，细胞凋亡的诱导，血管生成等各种机理正逐渐被阐明，以胰腺肿瘤细胞相关酶，基因，抗体多靶点综合作用的研究，仍然是当今抗肿瘤药物研发的重要方向。