纳米药物与制剂-第4章

1）衣膜溶解（包衣膜是可溶性的）
如：肠溶膜控释制剂
（羧化了的聚合物在高pH值时溶解或溶胀后释 药，如聚甲基丙烯酸甲酯包衣膜可在小肠部 位控制释放；壳聚糖包衣膜在低pH值溶解或
溶胀后释药，可在胃部控制释放）
2）溶质扩散（药物扩散出，药物可溶性的） 如：微孔膜包衣片 （采用胃肠道中不溶解的聚合物：醋酸纤维素、 乙基纤维素丙烯酸树脂等为衣膜材料，加入 少量致孔剂，如：PEG、PVP、PVA、糖和 盐等水溶性物质，膜内外浓度差使药物通过 微孔向膜外扩散）
微囊和微球型控释系统释放机制
①扩散
（药物从多聚物控释载体中直接扩散出来）
②溶胀后扩散
（介质常为受环境调节的凝胶，进入体内后溶胀、 孔径增大从而释药）
③降解后释放
（载体多为生物可降解多聚体，在体内降解从而释 药）
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4.2.4 脂质体控制释放系统
脂质体（liposome）：脂类化合物悬浮在水中形成 的具有双层封闭结构的泡囊结构。
4.2.2 骨架型缓释、控释系统：
药物以一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融
合技术制成的片状、颗粒或其他形式的制剂，使药
物以可控的速度释放 特点： 缓慢释放药物，延长作用时间，减少用药次数 减少某些药物对胃肠道的刺激及毒副作用，维持平稳 的血药浓度、定位给药、提高难溶药物的生物利用度
骨架型控释剂型与药物释放机制
第四章 纳米药物控释系统
4.1 简介
– 控制释放：药物以恒定速度、在一定时间内从
材料中释放的过程。 – 优点：药物在血液中保持对疾病治疗所需的最 低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物 中毒、偏低时治疗无效的问题。
药物释放体系发展概况：
20世纪50年代前，传统型药物制剂 50年代起，缓释型药物制剂（DSRP） 70年代起，控释型药物制剂（CRP） 80年代起，靶向型药物制剂（TDDS） 及智能型药物制剂（IDDS或SDDS）
将药物包裹在多聚物制成的薄膜包衣内是制备口服
缓释和控释制剂最常用和最有效的方法之一。
优点：
① 药物可以均匀释放
② 一种药物可通过不同包衣获得不同释放
③ 不同活性成分可分别包衣，彼此不同释放
常用缓释包衣材料：
醋酸纤维素（Cellulose acetate, CA）
乙基纤维素(Ethylcellulose, EC)
①不溶性骨架片（聚苯乙烯、聚丙烯酸酯等） （药物溶解并通过骨架中的孔道缓慢向外扩散）
②溶蚀性骨架片（聚酯、聚酸酐等）
（药物随材料水解和溶蚀逐渐分散、溶出）
③亲水凝胶骨架片（壳聚糖凝胶、PVA、海藻酸钠等)
（随亲水骨架溶胀、溶解，药物通过扩散作用缓慢
释放）
4.2.3 微球和微囊型控释系统：
利用天然的或合成的高分子聚合物作 为药物释放控制的载体，制备成直径 以纳米级的球或囊状颗粒。 特点：载药微粒可被器官或组织吸收， 经细胞胞饮作用进入胞内，能延长药效， 降低毒性，提高生物利用度和活性。还 易于制成靶向制剂。
理想药物控制释放体系具备以下功能：
–药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内 –药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位 –用药量少 –毒副作用小 –服用方便，易于被患者接受 –在通常环境下具有一定化学和物理稳定性
4.2 药物控制释放机制
4.2.1 包衣型控释系统药物释放机制 缓释、控释包衣：
脂质体控制释放系统作用机制
①吸附（脂质体作用的开始，受两者粒子大小、 密度和表面电荷等因素影响，如脂粒与细胞 表面电荷相反，吸附作用就大） ②脂交换（脂质体脂类与细胞膜脂类）
③内吞（主要作用机制，脂质体易被网状内皮 系统（RES）作为外来异物吞噬，浓集于网 状内皮细胞丰富的肝、脾等组织中）
但是，很难突破RES系统进入或定位到靶区
丙烯酸树脂（Polyacrylic resin)
硅酮弹性体（硅橡胶，Silicon elastomer)
肠溶材料（CAP、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻 苯二甲酸羟丙甲纤维素酯等） 交联海藻酸盐
醋酸淀粉
缓释包衣方法（薄膜包衣）：
包衣锅滚转法（片剂）
空气悬浮流化床包衣法 （小丸或颗粒） 压制包衣（片剂）
包衣型控释系统药物释放机制


特点 (优点)：
①脂溶性和水溶性药物都可包裹 ②在体内有定向分布特征（肝、脾、肺 等），天然靶向性 ③易于通过物理或化学处理获得主动靶向 性 ④毒副作用小 ⑤能降低药物清除速率 ⑥能增加药物稳定性 ⑦制备工艺简单
存在问题：
- 由于噬菌作用，循环时间短(非靶向) 提高循环时间的对策： ������ 减小体积 ������ 增加双分子层的刚性 ������ PEO-双亲分子结合 ⇒“行动不为人知”的脂质体 - 脂质体不稳定 ������ 机械稳定性差 ������ 磷脂易水解（酯键）⇒ 药物被滤掉 提高稳定性对策： 两亲嵌段共聚物中形成聚合物囊泡 ⇒聚质体 该对策的缺点是什么？
提高靶向性：（1）空白脂质体饱和RES； （2）粒径＜30nm，按照低密度脂蛋白形 式转运不被内吞 ④融合（脂质体脂膜与细胞膜构成成分类 似，可以融合方式将药物传递到细胞内） ⑤扩散（脂质体凝胶制剂/透皮吸收、肠道 粘膜吸附、扩散、融合释放药物） ⑥磷酸酯酶消化（脂质体磷脂膜消化与体 内磷酸酯酶含量成正比关系，肿瘤组织 磷酸酯酶水平明显高于正常组织，因此 脂质体在肿瘤组织更易释放药物
Ref.: 药物新剂型与技术，2ED，P120-185
制备方法： - 水/油乳液由药物水溶液、两亲分子和易挥发有机相 组成 - 有机溶剂的挥发——围绕水溶液相的微滴脂类沉淀 形成囊泡 - 超声转换成单层囊泡 - 纳米过滤以控制粒径分布
超声 过程
纳米过滤
治疗剂： - 细菌、病毒、寄生抗原（疫苗） - DNA，DNA 片段（基因疗法） - 化学疗法使用的制剂 目标疗法机理： - 脂质体聚集在 RES(reticuloendothelial system ) （淋巴结，肝脏，肺部）通常癌细胞新陈代谢位 置, 形成适于目标化学疗法的脂类与 MAbs 有机 体⇒ “魔力弹” 举例：老鼠肺部内皮细胞表面蛋白 MAb 过去常 被用作目标转移性肺癌
聚乙烯吡咯烷酮： Polyvinylpyrolidone
3）渗透压作用（加入盐类、促渗透聚合物等 来促进药物溶出） 如：渗透泵控释制剂
利用渗透压原理，在体内恒速释药。促渗
透聚合物能吸水膨胀，膨胀压产生的推动
力将药物推出释药小孔，故又称推进剂。
常用的有：PVP（1万－36万）；交联PEG （200-30000）；聚丙烯酸（8万－20万）等
脂质体的给药途径:
静脉注射
肌肉和皮下注射
口服给药
眼内给药
肺部给药
经皮给药
脂质体产品实例：
思考题

1、聚乳酸是一种生物可降解材料，用它 作为药物载体制备的纳米药物颗粒，其 可能的药物释放机制是什么？ 2、脂类很难突破网状内皮系统（RES） 进入和定位到靶区，怎样提高脂质体载 药体系的靶向性？