二氧化硫生物学研究进展 从毒理学到生理学

生理学报 Acta Physiologica Sinica , December 25, 2011, 63(6): 593–600https://www.360docs.net/doc/7411259167.html,

593

Received 2011-06-14 Accepted 2011-07-15

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 30230310, 20477023, 39770634, 30070647, 20677035), the National Natural Science Foundation of Shanxi Province, China and Research Fund of Shanxi Province for Scholars Abroad.*

Corresponding author. Tel/Fax: +86-351-7011895; E-mail: zqmeng@https://www.360docs.net/doc/7411259167.html,

二氧化硫生物学研究进展：从毒理学到生理学

孟紫强1,* 李君灵1,2

1

山西大学环境医学与毒理学研究所，太原 030006；2山西财经大学，太原 030006

摘 要：本文以作者20余年的系列研究为基础，对二氧化硫(SO 2)生物学研究进展进行了综述。首先，总结近年来SO 2的毒理学作用及其机制的研究；其次，评述SO 2作为一种新型气体信号分子的生理学作用及SO 2供体方面的最新研究进展；最后介绍SO 2的病理生理学作用的研究进展。

关键词：二氧化硫；毒理学；生理学；病理生理学中图分类号：R3

Progress in sulfur dioxide biology: from toxicology to physiology

MENG Zi-Qiang 1,*, LI Jun-Ling 1,2

1

Institute of Environmental Medicine and Toxicology, Shanxi University, Taiyuan 030006, China; 2Shanxi University of Finance and Economics, Taiyuan 030006, China

Abstract : Based on our studies for more than 20 years, we review the recent advances in sulfur dioxide (SO 2) biology. Three sec-tions are involved: (1) The studies on SO 2 toxicological effects and its underlying mechanisms; (2) The new investigations on SO 2 do-nor and physiological role of SO 2 as a new type-gas transmitter; (3) The observations on pathophysiologic roles of SO 2.

Key words

: sulfur dioxide; toxicology; physiology; pathophysiology

人们很早就认识到二氧化硫(SO 2)是一种有毒气体，是全球性的、常见且严重的大气环境污染物。因此，SO 2的污染状况及其毒性作用一直是科学家也是全社会共同关心的问题。对SO 2生物学效应的研究也是从外源性SO 2污染的毒理学作用开始，再逐渐深入到内源性SO 2的病理生理学作用和生理学作用的。本文主要根据作者20余年来的系列研究工作，对SO 2生物学研究进展进行综述。

1 SO 2的毒理学研究

纵观SO 2毒理学研究的历程，如同其它学科一

样，也是从调查、描述开始，发展到实验室定量研究，主要可分为以下几个阶段或方面。1.1 流行病学研究与急性毒性评价

对于SO 2危害健康的研究，流行病学首当其冲。从SO 2毒理学研究伊始到1970年代末，对SO 2毒理学的研究焦点主要集中在对职业接触SO 2工人的现场健康调查、生物样品分析、急性毒性评价及微生物突变试验等方面。在这一阶段主要发现，SO 2暴露的主要毒害是对人和啮齿类动物的呼吸道产生刺激作用和腐蚀作用，证明SO 2污染与一些呼吸系统疾病(例如气管炎、支气管炎、哮喘、肺气肿等)

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的发生有关。同时也发现，单纯SO2暴露未见引起癌变或畸变作用，但与其它致癌物表现有联合作用，提出SO2不是原致癌物而是促癌物或辅癌物的观点，其中SO2作为苯并(a)芘的促癌物或辅癌物尤其受到重视。在这一阶段，通过对一些志愿者的急性吸入毒性实验，尤其通过对啮齿类动物的急性致死毒性实验发现，SO2气体的毒性属于中等毒性，其对大鼠和小鼠的急性致死浓度、半数致死浓度均较高，在1 100~1 400 mg/m3的高浓度下才可危及人的生命[1]。这一阶段之后，即1970年代之后人们对SO2毒性作用的研究热情似乎有所下降，学术刊物发表的有关论文很少。

1.2细胞毒理学与细胞遗传毒理学研究

从1980年代起至1990年代初期，SO2毒理学研究进入以实验室定量研究为主的阶段，且主要集中在细胞染色体突变方面。我们研究发现，SO2职业接触者外周血淋巴细胞染色体畸变(chromosome aberration, CA)、微核(micronucleus, MN)、姊妹染色单体互换(sister-chromatid exchange, SCE)发生率增加及细胞周期延迟等细胞遗传毒理学损伤[2,3]；对啮齿类动物进行SO2动式吸入染毒实验，发现SO2可引起小鼠骨髓嗜多染红细胞CA、MN、SCE 发生率增高[4,5]。根据吸入体内的SO2可在血液转化为它的衍生物亚硫酸盐和亚硫酸氢盐并随血液循环分布到全身，以亚硫酸盐和亚硫酸氢盐的形式对各种组织器官产生毒性作用的特点，我们在1980年代研究发现在中性溶液中二者动态平衡时的摩尔比约为3 ? 1，并以此建立了以亚硫酸钠和亚硫酸氢钠摩尔比为3 ? 1的中性混合液代替外源性SO2对体外培养细胞或整体动物进行染毒的试验模式，定量研究其毒理学效应，发现SO2衍生物可引起离体培养的人外周血淋巴细胞、CHL细胞株及小鼠骨髓嗜多染红细胞等不同类型细胞CA、SCE、MN增加[6,7]，也可引起中国仓鼠卵巢细胞的衍生株CHO-AS52细胞突变率和gpt基因(腺嘌呤–鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶编码基因)突变率增加[8]。这一阶段研究主要发现，SO2及其衍生物可剂量依赖性地引起多种细胞遗传毒理学损伤，是基因毒性因子和染色体断裂剂；同时也发现，SO2及其衍生物只有在高浓度下才能引起细胞突变和基因突变，且突变的频率较弱，是一种弱致突变剂。

1.3生化与分子毒理学研究

从1990年代至今，SO2毒理学研究吸收了大量生化和分子生物学的理论和技术，把SO2毒理学研究推向了生化和分子毒理学水平。这一阶段，我们在脂质过氧化和DNA损伤方面的研究发现，SO2可诱发小鼠多种器官脂质过氧化损伤、蛋白质氧化损伤、DNA-蛋白质交联及细胞DNA损伤等，首次得出SO2及其衍生物是全身性毒物的结论[9–11]；在细胞膜和生物酶方面，研究发现SO2可引起细胞膜流动性改变，可使多种酶的活性降低[12]，尤其可使抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的活性降低[9,13]；采用电子显微镜技术研究发现，SO2可引起小鼠多种器官组织的细胞超微结构损伤和细胞凋亡[14]；采用实时定量RT-PCR技术和Western blot技术等研究发现，SO2及其衍生物对大鼠或小鼠的肺、肝、脾等细胞凋亡相关基因[15]、原癌基因、抑癌基因[16]、代谢酶编码基因[17]以及哮喘发生的相关基因[18–20]等多种基因的mRNA和蛋白质表达有调节作用。与此同时，应用大鼠肺全基因组芯片，对急性高剂量和慢性低剂量SO2诱发基因组表达谱改变的特征进行了研究，也发现SO2可使多种基因表达发生改变[21]。总之，这一阶段研究主要发现，SO2及其衍生物是可以引起多种器官损伤和多种毒理学效应的全身性毒物[9,14,22]，SO2及其衍生物可以引起多种基因表达上调或下调，由此提出在细胞基因组中存在有多种或一群基因，其表达水平对环境因子(例如SO2)特别敏感，建议把它们称为“表达不稳定型环境基因组”或“表达敏感型环境基因组”的观点[21]。根据这一观点，SO2或其它污染物在一定浓度下可能不会引起这些表达不稳定型基因突变，但可以引起这些基因的表达发生较大而持久的变化，从而引起该细胞功能甚至结构发生改变或者导致该细胞对某些毒物(包括致癌物、致突变物、致畸物等)的敏感性增加。

1.4功能毒理学研究

最早的SO2功能毒理学研究当首推SO2对呼吸系统功能影响的研究，这方面的研究几乎与SO2流行病学研究并肩而行，它确定了SO2是呼吸系统毒物，呼吸器官是SO2毒理作用的靶器官。随着本室研究发现SO2及其衍生物是全身性毒物的公开报道，SO2对其它系统功能影响的研究受到关注。研究发现，高浓度SO2及其衍生物可以引起大鼠血压下降、血管环舒张、心脏收缩力下降、脂质过氧化水平升高，且这些心血管功能的改变与L-型钙通道、A TP敏感的钾通道(K A TP)等离子通道等有关[23,24]。

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这些研究证明了高浓度SO2及其衍生物对心血管系统的功能有损伤作用。高浓度SO2吸入染毒可以引起小鼠脑细胞DNA损伤、脂质过氧化水平升高[9,10]以及大鼠海马CA1区神经元DNA损伤、自发放电的时程延长、神经元的平均放电频率降低，大鼠学习记忆能力下降[25]。我们的这些研究第一次证明SO2是一种神经毒物，对神经系统特别是中枢神经系统有毒性作用。研究还发现，SO2吸入染毒可引起小鼠睾丸脂质过氧化水平升高、睾丸细胞DNA 损伤增加[10,26]，以SO2衍生物对雄性小鼠腹腔注射染毒可以引起显性致死作用及精子数量减少、畸形率增高[27,28]。这些研究证明SO2污染对于生殖功能有不利影响。应当指出的是，SO2功能毒理学还需进一步深入研究。

2SO2生理学研究

近年来，本研究室的系列研究证明了SO2参与血管组织的内源产生、调节及代谢转化或失活过程，从而发现内源性SO2是人和哺乳动物体内广泛分布的、具有多种生理作用的生物活性物质，与内源性NO类似，内源性SO2也是一种血管活性物质，是一种新型的生物气体信号分子。

2.1内源性SO2的生物合成

1950年代的研究显示，哺乳动物肝细胞内的含硫氨基酸，例如L-半胱氨酸，在半胱氨酸双加氧酶和谷氨酸-草酰乙酸转氨酶(GOT)的催化下可以转化为亚硫酸盐[29]。H2S也可以通过酶促或非酶促氧化作用形成亚硫酸盐[30,31]。

Ji等报道，正常人血清含有亚硫酸盐，且其浓度在0~9.85 μmol/L之间[32]。Yang等发现兔中性粒细胞能够自发合成亚硫酸盐[33]。更早期的研究发现，亚硫酸盐氧化酶先天性缺乏可以引起亚硫酸盐在体内的过多积累，并导致遗传性疾病[34]。这些研究均为SO2在体内内源性合成提供了直接或间接的证据。由于哺乳动物体内产生的亚硫酸盐的前体物为内源性SO2，所以上述文献报道所谓的亚硫酸盐内源产生均可以理解为SO2的内源生物合成。由此我们提出，内源性SO2可以由多种体内含硫化合物、经过多种生物代谢途径进行生物合成的观点[35]。最近我们的研究也发现，正常大鼠和小鼠的多种器官含有亚硫酸盐，表明多种组织器官可以内源合成SO2[36]，提示SO2及其衍生物亚硫酸盐可能参与多种器官的多种生命活动过程，具有多种生理作用。2.2血管组织内源性SO2生物合成与调节

1990年代，在NO是一种能够调节血管张力的生物气体信号分子新发现的启发下，我们设想同样作为有毒气体的SO2是否也是一种生物气体信号分子？于是我们首次研究并报道了SO2及其衍生物亚硫酸钠和亚硫酸氢混合液(摩尔比为3 ? 1)对大鼠血压的降低效应[23]。几乎与我们同时，Balazy等对离体的猪冠状动脉环和心肌组织中SO2的生物合成进行研究，发现猪冠状动脉环被乙酰胆碱(ACh)和钙离子载体A23187刺激后可以使羰基硫化物和SO2两种气体在血管组织中的水平升高[37]。

然而，Balazy等并未进行体内实验，也未研究ACh对血管SO2内源产生的剂量效应关系，更没有研究血管组织哪种细胞合成SO2等问题。最近我们研究发现，内源性SO2在血管内皮和平滑肌细胞均可合成，但主要在血管内皮细胞合成；ACh对大鼠体内血管组织(体内实验)、对离体血管环以及对培养的血管内皮细胞和平滑肌细胞，均能剂量依赖性地促进SO2的内源产生，而去甲肾上腺素(NE)能够抑制SO2产生[38]。该研究也显示，正常大鼠血浆SO2浓度(以SO32–表示)为(16.77 ± 8.24) μmol/L，正常大鼠胸主动脉血管组织SO2浓度为(127.76 ± 31.34) μmol/L，表明血管组织中SO2的浓度很高，远高于血浆中的浓度[38]。这些研究结果为内源性SO2具有生理作用的观点提供了有力证据，对其生理作用的研究提供了重要的基础数据。

2.3SO2对血管张力的生理调节作用

2.3.1SO2衍生物对血管张力的影响

体内合成的内源性SO2也可以转化为内源性亚硫酸盐和亚硫酸氢盐而产生生物学作用。与多数内源性化合物类似，SO2衍生物在生理相关浓度下可能产生的是生理调节作用，而在高浓度下则可能产生病理生理甚至毒理学作用。在本文和我们已经发表的文献中，除特指者外，SO2衍生物均指亚硫酸钠和亚硫酸氢钠摩尔比为3 ? 1的混合液。

自1998年以来，本研究室采用全细胞膜片钳技术研究发现，SO2衍生物或焦亚硫酸钠在低浓度下(1~10 μmol/L)均可以引起大鼠海马神经元、背根神经元及心肌细胞钠、钾、钙离子通道离子电流的显著增高[39–48]。由于SO2的生物学作用一般比其衍生物更强，所以我们推测对细胞离子通道的作用SO2可能比其衍生物更强，作用浓度更低，对细胞离子通道的作用可能是SO2及其衍生物发挥生物学

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作用的重要机制，也可能是SO2调节血管张力的重要机制，对此有待进一步研究。

有报道称一种植物含硫化合物——大蒜素(al-licin)能引起大鼠肺动脉血管环舒张且与NO、K ATP、环氧化酶等无关[49]。然而，必须指出的是，allicin 是植物合成的天然有机化学物，它们既不是无机化合物SO2，也不是SO2的无机衍生物如亚硫酸盐和亚硫酸氢盐。因此，SO2及其衍生物对血压的降低作用和对血管的舒张作用的研究，最早仅见于本研究室的报道[23,24,50,51]。本研究室的研究发现，SO2衍生物(2~8 mmol/L)可以引起大鼠胸主动脉血管环非内皮依赖性血管舒张，其舒张机制与NO/cGMP信号通路无关，而与前列环素(PGI2)有关，也与电压依赖性钙通道、受体操纵性钙通道及影响钙内流的因素有关[50,51]，并推想SO2可能是一种新型气体信号分子；此外还发现，SO2衍生物对血管的舒张作用部分地通过信号转导途径PGI2-AC(腺苷酸环化酶)-cAMP-PKA(蛋白激酶A)所介导[52]。

然而，我们的早期研究显示，SO2衍生物在浓度为2 mmol/L下即可完全抑制培养的人外周血淋巴细胞生长[6]。可见SO2衍生物在高浓度下引起的血管环舒张可能是一种非特异的毒理学作用。此外，在孵育大鼠血管环的微碱性缓冲液(pH 7.4)试验系统中SO2衍生物亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的混合液也不可能产生SO2，故其不能作为“SO2供体”，其效应也不能反映SO2的真实作用[53]。我们最新研究发现，与SO2相反，亚硫酸钠在较低浓度(500~ 1 000 μmol/L)下反而引起血管环收缩，进一步证明亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中性混合液不能作为SO2供体。因此，如何研究或证明SO2是一种血管活性物质，寻找适宜的“SO2供体”正是关键所在。

2.3.2SO2供体与SO2生理研究模式的探讨

SO2是一种易溶于水的气体。在2006~2009年期间，我们的研究发现，气态SO2更易溶于有机溶剂，但其脂水分配系数很低；SO2在水(包括生理盐水)和有机溶剂中的溶解主要是物理性溶解，其主要以SO2分子和SO2?nH2O缔合状态存在于溶液中。由此我们提出，SO2气体或SO2生理盐水溶液可作为SO2供体以研究内源性SO2的生理作用和毒理作用的新模式[24,38, 53]。

2.3.3SO2对血管张力的生理调节作用

2.3.3.1内源性SO2对血管张力的生理作用及其信号分子特征

根据上述新的气态SO2研究模式，我们从2007年开始进行了SO2对心血管系统生理作用的一系列研究，比较了SO2气体、SO2生理盐水溶液、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠混合液(摩尔比为3 ? 1)三者对大鼠血管的舒张作用。这些研究表明，SO2在生理相关浓度或低浓度下(1~450 μmol/L)就具有显著的、剂量依赖性的血管舒张作用[35,38]；而亚硫酸钠和亚硫酸氢钠混合液在这样低的浓度并不能引起明显的血管舒张，在一定条件下还引起血管收缩，只有在高浓度(>1.5 mmol/L)才能引起血管显著舒张[35]；硫酸盐在低浓度和高浓度下均不能引起血管舒张[50,51]。这些研究发现，内源性SO2是一种血管舒张因子，而生理浓度的亚硫酸盐和亚硫酸氢盐中性混合液则没有这些作用[38]。

在这些研究中，我们还发现SO2在生理浓度和低浓度(< 450 μmol/L)下所引起的血管舒张反应是内皮依赖性的，其机制与NO/cGMP途径和钙激活的大电导钾通道(BK Ca)有关；在高浓度(> 500 μmol/L)下所引起的血管舒张反应与内皮无关，其机制与K ATP和L-型钙通道等有关，同时还与受体操纵性和电压依赖性钙通道及影响钙内流的其它因素有关[24,35,38]。生理浓度和低浓度的SO2引起血管舒张作用至少部分是通过NO/cGMP信号转导途径所介导，极低浓度 SO2与NO在引起血管舒张方面有显著协同作用，二者同时作用比单独作用时的舒张率可提高6倍，提出血管组织中的SO2与NO可能存在某种形式的“交叉对话(cross-talks)”；而高浓度SO2舒张血管的作用与NO/cGMP途径无关[35,54]。文献报道，H2S舒张血管的作用与K ATP 离子通道有关而与NO/cGMP途径无关[55]，NO舒张血管的作用与cGMP途径有关而与K ATP离子通道无关。由此可知，SO2是有别于其它气体信号分子的一种新型气体信号分子。

对SO2物理化学性质的研究也为其是信号分子的设想提供了证据。我们的研究发现SO2易溶于有机溶剂，表明它可以通过生物膜系统或者脂相系统在细胞之间自由扩散或穿梭而传递生物信号；SO2的脂/水分配系数很低，使SO2很容易进入水相而失活或活性降低，导致SO2在组织细胞内的半寿期很短，这也符合信号分子的特征[53]。此外，SO2易溶于水且属于物理性溶解，由此我们推测SO2也可以通过水相系统扩散或穿梭而传递生物信号，这一点又不同于非水溶性或难溶性的NO和H2S信号分子。

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2.3.3.2内源性SO2生理活性的失活过程

近年来，为了探讨内源性气态SO2的生理作用，对SO2及其衍生物的生理作用进行了比较研究[38]。结果显示，不论SO2的毒理学效应还是生理学效应均比其衍生物亚硫酸氢钠和亚硫酸钠混合液强，从而得出SO2生物活性在体内的失活途径为：SO2→亚硫酸氢盐→亚硫酸盐→硫酸盐。在碱性体液中，SO2→亚硫酸氢盐/亚硫酸盐是一个非酶促的、迅速的化学反应。然而，亚硫酸盐→硫酸盐的转化过程则主要是一个亚硫酸盐氧化酶催化的酶促反应。该酶在哺乳动物体内广泛存在。我们的研究发现，不同脏器该酶活性从强到弱的顺序为：肝、肾>胃>脑>肺>动脉血管>脾；肝脏亚硫酸盐氧化酶活性随年龄的增加而增加，而肾脏和动脉血管组织该酶活性随年龄增加而减小，其余脏器未见变化；设想亚硫酸盐氧化酶可能与SOD类似，其活性降低可能也是一种衰老的生化标志[56]。

2.4SO2对心脏功能的影响

采用Langendorff离体心脏灌流模型，本研究室首次研究不同浓度SO2 (0~2 000 μmol/L)对大鼠离体心脏功能的作用，并与SO2衍生物亚硫酸钠和亚硫酸氢钠混合液(摩尔比为3 ? 1)的作用进行了比较[57]。该研究发现，SO2对离体心脏有负性肌力作用，可使心脏的±d p/d t max明显下降，1 μmol/L SO2灌流心脏10 min就能引起LVDP的明显降低，>300 μmol/L的SO2使冠脉流量明显增加，1 000 μmol/L SO2能使心率明显降低。该研究也发现，SO2对心脏的负性肌力作用可能涉及多条信号途径，低浓度SO2对心脏的负性肌力作用是通过激活PKC、前列环素(PGI2)通路及NO-cGMP通路引起的；高浓度SO2对心脏的负性肌力作用的机制与L-型钙通道、K ATP通道、cGMP、PKC酶活性及PGI2通路有关。此外，SO2可使心脏组织还原型谷胱甘肽(GSH)水平和SOD活性下降、H2O2、·OH、MDA 含量增加，表明SO2引起氧化还原状态的改变可能也是其调节或改变心脏功能的机理之一。较高浓度SO2可使大鼠心脏组织Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性明显降低、心脏灌流液中肌酸激酶(cre-atine kinase, CK)和乳酸脱氢酶(lactate dehydroge-nase, LDH)水平明显增加，表明高浓度SO2对大鼠离体心脏有一定损伤作用。

该研究也显示，虽然SO2衍生物对离体心脏也有负性肌力作用，但作用强度远小于SO2。1 μmol/L SO2就能引起显著的负性肌力作用，而SO2衍生物无影响。1 000 μmol/L SO2能使心率明显降低，而SO2衍生物未见影响。低浓度(10 μmol/L) SO2对心脏的负性肌力作用是通过激活PKC、环氧化酶(即PGI2通路)及NO-cGMP通路而引起的，而SO2衍生物对心脏的负性肌力作用与L-型钙离子通道和K ATP通道有关，表明二者作用机理不同[57]。

3SO2的病理生理学研究

SO2对呼吸系统在炎症发生过程中的病理生理学作用一直是本研究领域中的研究热点之一。近年来，虽然有一些文献报道亚硫酸钠和亚硫酸氢钠混合液(试验浓度多为 > 2 mmol/L的高浓度)对心血管系统的效应，并将其称为是内源性SO2的生理学或病理生理学作用。但是，如前所述，该SO2衍生物的作用并不能被视为SO2本身的作用，高浓度SO2衍生物引起的任何生物反应可能只是一种非特异性的毒理学效应。因此，本文在此主要就SO2对呼吸系统病理生理学作用方面的研究进行评述。

通过临床研究，发现急性肺炎患者血清亚硫酸盐或SO2水平升高[58]。由于内源性SO2可以经过细胞内H2S与活性氧(ROS)发生反应的途径而形成，而ROS可在细胞氧化应激过程中大量产生。所以，在发炎情况下，例如急性肺炎患者血清中SO2水平升高可能与氧化应激有关。在SO2作为炎症介质的病理生理学作用机制方面的研究主要体现在对中性粒细胞(polymorphonuclear neutrophil, PMN)生物合成SO2的研究方面。PMN具趋化作用、吞噬作用和杀菌作用，在血液的非特异性细胞免疫系统中起着十分重要的作用。有文献报道，兔PMN能够自发分泌亚硫酸盐或SO2[33]。Mitsuhashi等研究发现人体内的PMN可以自发产生、也可受细菌内毒素脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)刺激后产生亚硫酸盐或SO2。给大鼠注射LPS后也可引起血清SO2浓度明显升高，LPS是已知可以引起哺乳动物全身性炎症的化合物[31]。

研究发现，SO2作用于体外培养的肺泡巨噬细胞(alveolar macrophages, AMs)后可使其细胞数减少、细胞DNA损伤[59,60]。然而，对SO2吸入染毒后大鼠的肺泡灌洗液(BALF)分析表明，在染毒大鼠的BALF中AMs、PMN和淋巴细胞数量增加，pH下降、蛋白质含量和肺通透指数升高，酸性磷酸酶、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶活性升高，脂质过

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氧化水平提高，表明SO2可引起大鼠肺组织和肺泡细胞的结构和功能的损伤[12]。

SO2能增加小鼠血浆和肺组织中TNF-α和IL-6的水平，且在肺组织这两种细胞因子的增加更为明显。由此认为SO2对呼吸器官的致炎效应可能被这些细胞因子所介导，SO2所致肺损伤是过度炎症反应与机体免疫功能紊乱共同作用的结果[61]。Beck-Speier等报道，亚硫酸盐(0.1~2 mmol/L)能够激发AMs释放某种介质而作用于血小板受体，从而激活PMN发生呼吸爆发[62]。

SO2气体吸入暴露可以引起大鼠行为异常，记忆力减退和学习能力降低[25]，以及视神经系统功能紊乱等神经系统症状[63]。如上所述，我们大量研究表明，SO2吸入暴露可以引起小鼠多种器官细胞和亚细胞水平的超微结构改变、多种器官细胞DNA 损伤、抗氧化水平下降、脂质过氧化与蛋白质氧化损伤，多种酶活变化及多种基因表达改变等，这些细胞水平及生物化学与分子生物学水平的改变或损伤均可以成为导致多种器官和组织发生病变的病理生理学基础。

最近，本室研究显示，在过氧化氢、过酸、过碱等有害因素的作用下，体外培养的人支气管上皮细胞内源合成SO2增加[64]。这启示，内源SO2合成速率的增高，可能是生物对有害因素胁迫的应激反应之一。

综上所述，不仅外源性SO2有多种毒理学作用，而且内源性SO2也有多种生理学和病理生理学作用，因此对SO2生物学问题的进一步研究有重要的科学意义和实际价值。

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