主要的信号转导途径

第三节主要的信号转导途径

一、膜受体介导的信号传导

（一）cAMP-蛋白激酶A途径

述：该途径以靶细胞内cAMP浓度改变和激活蛋白激酶A（PKA）为主要特征，是激素调节物质代谢的主要途径。

1．cAMP的合成与分解

⑴引起cAMP水平增高的胞外信号分子：胰高血糖素、肾上腺素、

促肾上腺皮质激素、促甲状腺素、甲状旁腺素和加压素等。

α-GDP-βγ（Gs蛋白）激素+受体→激素-受体→↓

α-GTP + βγ

↓

AC激活

↓

ATP →cAMP

述：当信号分子（胰高血糖素、肾上腺素和促肾上腺皮质激素）与靶细胞质膜上的特异性受体结合，形成激素一受体复合物

而激活受体。活化的受体可催化Gs的GDP与GTP交换，导

致Gs的α亚基与βγ解离，蛋白释放出αs-GTP。αs-GTP能激

活腺苷酸环化酶，催化ATP转化成cAMP，使细胞内cAMP

浓度增高。过去认为G蛋白中只有α亚基发挥作用，现知βγ

复合体也可独立地作用于相应的效应物，与α亚基拮抗。

腺苷酸环化酶分布广泛，除成熟红细胞外，几乎存在于所有组织的细胞质膜上。cAMP经磷酸二酯酶（PDE）降解成

5'－AMP而失活。cAMP是分布广泛而重要的第二信使。

⑵AC活性的抑制与cAMP浓度降低

◇Gα-GTP结合AC并使之激活后，同时激活自身的GTP酶活性，Gα-GTP→Gα-GDP，Gs、AC均失活。从而在细胞对cAMP浓度升高作出应答后AC活性迅速逆转。

⑶少数激素，如生长激素抑制素、胰岛素和抗血管紧张素II

等，它们活化受体后可催化抑制性G蛋白解离，导致细胞内AC活性下降，从而降低细胞内cAMP水平。

⑷正常细胞内cAMP的平均浓度为10－6mol/L。cAMP在细

胞中的浓度除与腺苷酸环化酶活性有关外，还与磷酸二酯酶的活性有关。举例如下：

①一些激素如胰岛素，能激活磷酸二酯酶，加速cAMP降解；

②某些药物如茶碱，则抑制磷酸二酯酶，促使细胞内cAMP

浓度升高。

2．cAMP的作用机制――cAMP激活PKA（幻灯64）

⑴cAMP对细胞的调节作用是通过激活cAMP依赖性蛋白激酶

或称蛋白激酶A （PKA）系统来实现的。

⑵PKA的结构

2C（催化亚基）：蛋白丝/苏氨酸磷酸化酶活性四聚体蛋白

变构酶

2R（调节亚基）：各有2个cAMP结合位点述：催化亚基有催化底物蛋白质某些特定丝／苏氨酸残基磷酸化的功能。调节亚基与催化亚基相结合时，PKA呈无活性状态。当4分子cAMP与2个调节亚基结合后，调节亚基脱落，游离的催化亚基具有蛋白激酶活性。PKA的激活过程需要Mg2+。

3．PKA的作用：PKA被cAMP激活后，能在ATP存在的情况下使许多蛋白质特定的丝氨酸残基和（或）苏氨酸残基磷

酸化，从而调节细胞的物质代谢和基因表达。

＊cAMP反应元件（CRE）：受cAMP、蛋白激酶A调节的基因转录

调控区存在一个由8个碱基对构成的共

同DNA序列：TGACGTCA 。

＊cAMP反应元件结合蛋白（CREB）：能与CRE结合的蛋白质

述：当PKA的催化亚基进人细胞核后，可催化反式作用因子-CREB 中特定的丝氨酸和（或）苏氨酸残基磷酸化。磷酸化的CREB 形成同源二聚体，与DNA上的CRE结合，从而激活受CRE调控的基因转录。

述： PKA还可使细胞核内的组蛋白、酸性蛋白以及胞浆内的核蛋白体蛋白、膜蛋白、微管蛋白及受体蛋白等磷酸化，从而影响这些蛋白质的功能。

（二）cGMP-PKG信号途径

1．cGMP信号的产生与灭活

述：cGMP广泛存在于动物各组织中，其含量约为cAMP的1/10－1/100。它由GTP在鸟苷酸环化酶（GC）的催化下经环化而生成；经磷酸二酯酶催化而降解。（课本P141底）

2. 鸟苷酸环化酶（GC）类型：

①脑、肺、肝、肾细胞胞浆（可溶性酶）；

②心血管组织、小肠、精子、视网膜杆状细胞细胞膜（结合型酶）

单一肽链糖蛋白，一次跨膜。N-端胞外，结合配体。C端胞内，有2个GC催化域。哺乳类膜GC分A、B、C三个亚类。

3．心钠素（ANP）的作用机理

述：ANP是心房分泌的肽类激素，ANP受体的胞区内有鸟苷酸环化酶活性域。

⑴例：ANP与肾集合管细胞膜的受体结合后，即能激活鸟苷酸

环化酶，后者再催化GTP转变成cGMP。cGMP能激活

依赖性cGMP蛋白激酶（PKG），磷酸化靶蛋白引起促进

肾排泄Na+、H2O和血管扩张等生物效应。

⑵PKG的结构与蛋白激酶A完全不同，它为一单体酶，分子中

有一个cGMP结合位点。NO是新发现的神经递质和信息物质。NO在平滑肌细胞中可激活鸟苷酸环化酶，使cGMP生成增加，激活蛋白激酶G，导致血管平滑肌松弛。临床上常用的硝酸甘

油等血管扩张剂就是因为它们能自发产生NO，从而通过上述

途径松弛血管平滑肌、扩张血管。

（三）肌醇磷脂介导的信号转导途径

述：近年来的研究表明，体内的跨膜信息传递方式中还有一种以三磷酸肌醇（肌醇-1，4，5三磷酸，IP3）和二脂酸甘油

（DAG）为第二信使的双信号途径。该系统可以单独调节

细胞内的许多反应，又可以与cAMP蛋白激酶系统及酪氨

酸蛋白激酶系统相偶联，组成复杂的网络，共同调节细胞

的代谢和基因表达。

1．IP3和DAG的生物合成和功能

述：促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素和抗利尿激素等作用于靶细胞膜上特异性受体后，通过特定的G蛋白（Gp）激

活磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC）,PI-PLC则水解

膜组分-磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）而生成DAG和IP3。

2．PKC的激活

过程：IP3扩散→内质网（肌浆网）膜IP3敏感性钙通道→Ca2+释放→胞浆「Ca2+」↑→Ca2+结合胞浆PKC并聚结于质膜，

在DAG、磷脂酰丝氨酸作用下PKC激活。

无活性的PKC →有活性的PKC DAG、Ca2+、磷脂酰丝氨酸结合调节域，PKC变构，

活性中心暴露

述：PKC由一条多肽链组成，含一个催化结构域和一个调节结构域。

调节结构域常与催化结构域的活性中心部分贴近或嵌合，一旦PKC的调节结构域与DAG、磷脂酰丝氨酸和Ca2+结合，PKC即发生构象改变而暴露出活性中心。

3.PKC的生理功能

述：PKC属于Ser/Thr（丝/苏）氨酸蛋白激酶，广泛地存在于机体的组织细胞内，激活后可引起一系列靶蛋白的Ser/Thr残基磷酸化。它们对机体的代谢、基因表达、细胞分化和增殖起作用。阅读：

l）对代谢的调节作用：PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的丝氨酸残基和（或）苏氨酸残基发生磷酸化反应。靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种酶。PKC能催化质膜的Ca2+通道磷酸化，促进Ca2+流人胞内，提高胞浆Ca2+浓度，PKC也能催化肌浆网的Ca2+－ATP酶磷酸化，使钙进人肌浆网，降低胞浆的Ca2+浓度。由此可见，PKC能调节多种生理活动，使之处于动态平衡。总之，PKC通过对靶蛋白的磷酸化反应而改变功能蛋白的活性和性质，影响细胞内信息的传递，启动一系列生理、生化反应。

2）对基因表达的调节作用：PKC对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反应两个阶段。PKC能使立早基因的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表达。立早基因多数为细胞原癌基因，它们表达的蛋白质寿命短暂

（半寿期为1-2小时）具有跨越核膜传递信息之功能，因此称为第三信使。第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。促癌剂-佛波酯正是作为PKC的强激活剂而引起细胞持续增生，诱导癌变。

（四）Ca2+-钙调蛋白依赖性途径（Ca2+－CaM激酶途径）

1．钙调蛋白

①钙调蛋白（CaM）是一种钙结合蛋白，由一条多肽链组成，

4个Ca2+结合位点。

②当胞浆Ca2+浓度≥10-2mmol/L时，Ca2+与CaM结合，

CaM构象改变即可激活其靶蛋白。

2. CaM作用机制

述：当Ca2+增加时，CaM迅速与Ca2+结合为Ca2+－CaM复合物，Ca2+－CaM复合物又激活CaM激酶（CaM激酶的底物

谱非常广，可以磷酸化许多蛋白质的丝氨酸和（或）苏氨酸残基，

使之激活或失活，属于Ser/Thr蛋白激酶），使靶蛋白质磷酸化

引起各种生物效应。

（五）酪氨酸蛋白激酶（TPK）途径

述：TPK在细胞的生长、增殖、分化等过程中起重要的调节作用，并与肿瘤的发生有密切的关系。细胞中的TPK包括

两大类，第一类位于细胞质膜上称为受体型TPK，如胰岛素

受体、表皮生长因子受体及某些原癌基因编码的受体，它们

均属于催化型受体；第二类位于胞浆中，称为非受体型TPK，如底物酶JAK（另一类激酶）和某些原癌基因编码的TPK，但它们常与非催化型受体偶联而发挥作用。

1．受体型TPK－Ras－MAPK途径

⑴当表皮生长因子与催化型受体结合后，受体多形成二聚体，发生

自身磷酸化而被激活，进而激活Ras蛋白。（Ras蛋白是由一条多肽链组成的单体蛋白，由原癌基因ras编码而得名。）

⑵活化的Ras蛋白可进一步活化Raf蛋白。Raf蛋白具有丝氨酸／

苏氨酸蛋白激酶活性，它可激活有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK））系统。

述：MAPK系统是一组酶兼底物的蛋白分子。其中MAPK更具有广泛的催化活性，它除调节花生四烯酸的代谢和细胞微管形成之外，更重要的是可催化细胞核内许多反式作用因子（如转录因子）的Ser/Thr残基磷酸化，导致基因转录或关闭。

受体型TPK活化后还可通过激活腺苷酸环化酶、多种磷脂酶（如PI-PLC、磷脂酶A和鞘磷脂酶）等发挥调控基因表达的作用。

2．JAKs-STAT途径

述：一部分生长因子、大部分细胞因子和激素，生长激素（GH）、干扰素（IFN）、红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和一些白细胞介素（IL- 2，IL-6）等，其受体分子缺乏酪氨酸蛋白激酶活性，但它们能借助细胞内的一类具有激酶结构的连接蛋白JAKs完成信息转导。JAKs再通过激活信号转导子和转录激动子（STAT）而最终影响到基因的转录调节。

故将此途径又称为JAK-STAT信号转导通路。由于在JAK -STAT 通路中，激活后的受体可与不同的JAKs和不同的STAT相结合，因此该途径传递信号更具多样性和灵活性。该途径最先在干扰素信号传递研究中发现,它与Ras通路相互独立，但表皮生长因子等却可通过这两条途径来发挥其作用。

二、胞内受体介导的信息传递

1．目前已知通过细胞内受体调节的激素：糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素（T3及T4）等。（上述激素除甲状腺素外均为类固醇化合物）

2．传递途径：以上激素通过简单扩散透过细胞膜进入细胞内，与胞内受体结合形成激素－受体复合物，介导信号传递。3．细胞内受体的分类

⑴核内受体：如雄激素、孕激素、雌激素和甲状腺素受体

⑵胞浆内受体：如糖皮质激素的受体

4．作用机制

⑴类固醇激素与核内受体结合后，可使受体的构象发生改变，

暴露出DNA结合区。在胞浆中形成的类固醇激素-受体复合物以二聚体形式穿过核孔进人核内。在核内，激素-受体复

合物作为转录因子与DNA特异基因的激素反应元件结合，从而使特异基因易于（或难于）转录。

⑵甲状腺素进人靶细胞后，能与胞内的核受体结合，甲状腺素

-受体复合物可与DNA上的甲状腺素反应元件（TRE）结合，调节许多基因的表达。此外，在肾、肝、心及肌肉的线粒体内膜上也存在甲状腺素受体，结合后能促进线粒体某些基因的表达，可能与甲状腺素能加速氧化磷酸化有关。

小结：

本节着重介绍了PKA、PKC和TPK，强调了蛋白质的磷酸化作用，但必须牢记下列两个基本概念：

①蛋白质并非磷酸化就一定被激活，而去磷酸化则被灭活。众

所周知，磷酸化的糖原合成酶是无活性的，而去磷酸化的糖原合成酶则是有活性的。

②与蛋白激酶相对应，细胞中也存在专一性的蛋白磷酸酶，特异性

地催化丝／苏氨酸磷酸化磷蛋白和酪氨酸磷酸化磷蛋白脱磷酸化。蛋白质磷酸化和脱磷酸化是细胞内信息传递的主要方式。细胞内蛋白质存在磷酸化和脱磷酸化两种构象的互变，说明细胞内既有激活机制，又有抑制机制，是细胞内调节生理效应的最快、最有效的方式。现已发现数百种蛋白激酶和1000多种磷酸酶，行使调节细胞代谢、生长、增殖、分裂和分化甚至癌变的功能。