遗传与人类健康课程论文

遗传与人类健康课程论文

关于人类遗传病的研究

摘要

目的提高对噬血性淋巴组织细胞增多症(FHL)的诊疗水平，方法。分析临床表现；临床类型临床分期；诊断治疗；治疗计划。还分为家族性噬血细胞综合征，继发性噬血细胞综合征，感染相关性噬血细胞综合征，肿瘤相关性噬血细胞综合征。

关键词：噬血性淋巴组织细胞增多症；家族性；发继发性；病机理；症状和体征

1 引言

1.1 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的介绍

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)，又称噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)，是由于淋巴细胞、组织细胞非恶性增生分泌大量炎性因子而引起的严重的甚至致命的炎症状态。随着医学的发展及多科协作深入，人们对于HLH的认识逐渐加深，临床病例报道也不断增多。HLH病因多样，遗传性HLH存在先天遗传缺陷，获得性HLH常继发于感染、肿瘤自身免疫性疾病等，发病机制复杂，临床表现多样，无特异性的症状和体征，死亡率很高。

1.2临床表现

1.2.1症状和体征

HLH患者的主要临床症状是发热，抗生素治疗无效，时间持续2周以上，可伴有上呼吸道或胃肠道感染表现。多数患者会出现肝脾肿大。部分患者可有淋巴结病、黄疸、非特异性皮疹、水肿或多浆膜腔积液等。少部分患者甚至可以出现神经系统症状，如嗜睡、意识淡漠、癫痫发作、角弓反张或颅神经病变等。

1.2.2实验室及影像学检查

常见的实验室检查有血细胞减少，大部分病人会出现双系血细胞减少，部分病人

表现为全血减少。其他实验室指标还包括甘油三酯升高、铁蛋白升高、纤维蛋白原降低等。很多HLH患者会出现肝功能异常，实验室检查可发现谷丙转氨酶、谷草转氨酶及胆红素、乳酸脱氢酶增高。由于肝功能异常，低白蛋白血症也是常见的异常指标。骨髓增生活跃至明显活跃。部分患者还出现低蛋白血症及低钠血症，凝血障碍也较为常见。HLH发病早期的骨髓检查可能不存在噬血现象，反复骨穿对HLH的诊断有帮助。脑脊液检查中，有超过50%患者可发现细胞计数轻度增加，并且蛋白水平可有中度增加。即使没有中枢神经系统的症状，也有40%儿童发生脑脊液改变。仅有脑脊液淋巴细胞增多或蛋白水平增高，比两者同时出现更多见。有报道称，脑脊液中新蝶呤水平增高与中枢神经系统症状关系密切。

1.3临床类型/临床分期

根据发病机制的不同，HLH可分为原发性HLH和获得性HLH。原发性HLH 患者存在常染色体或性染色体缺陷。其可分为家族性HLH（FHLH）和免疫缺陷综合征相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。获得性HLH按照原发病不同可分为感染相关性、恶性肿瘤相关性、自身免疫性疾病相关性、药物相关性及移植后噬血细胞综合征等。

1.4分类

发病年龄一般早期发病，70％发生于1岁以内，甚至可在生前发病，出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病，但也有迟至 8岁发病者。成年发病亦不能排除家族性 HPS。在同一家族中，其发病年龄相似。症状体征，症状多样，早期多为发热、肝、脾肿大，有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。发热持续，亦可自行退热；肝脾肿大明显，且呈进行性；皮疹无特征性，常为一过性，往往出皮疹时伴高热；约有一半病人有淋巴结肿大，有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现，但也可发生在早期，表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，但难与感染鉴别。

继发性噬血细胞综合征

感染相关性噬血细胞综合征（IAHS）

严重感染引起的强烈免疫反应，淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象，本病

常发生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者称病毒相关性HPS（VAH），但其它微生物感染，如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染也可引起HPS。其临床表现除有HPS的共同表现（如前所述）外，还有感染的证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生，并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。

肿瘤相关性噬血细胞综合征

本病分为两大类：一类是急性淋巴细胞白血病（急淋）相关的HPS，急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS。除急淋外，纵隔的精原细胞瘤（mediactinal germ cell tumor）也常发生继发性HPS。第二类是淋巴瘤相关的HPS（lymphoma-associated hemophagocytic，syndrome,LAllS），淋巴瘤常为亚临床型，没有淋巴瘤的表现，故往往误诊为感染相关性HPS，特别容易误诊为EB 病毒相关性淋巴瘤。

2论述

2.1噬血细胞性淋巴组织细胞增多症--流行病学

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症是以过度的炎症反应为特征的一种临床综合征，而并非单一疾病。根据其发病机制的不同，HLH可分为遗传性HLH （genetic hemophagocytic lymphohistiocytosis）和获得性HLH(aquired hemophagocytic lymphohistiocytosis)。遗传性HLH 患者存在常染色体或性染色体缺陷。其可分为家族性HLH（FHLH）和免疫缺陷综合征相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。FHLH是一种罕见的常染色体隐性遗传病，每5万新生儿中1人发病。约有70-80%患者在1岁以内发病，2岁以内发病者占90％以上， 50%患者有阳性家族史。目前有报道延迟到10岁才得以诊断的病例。免疫缺陷相关HLH虽然常见，但多为散发病例。包括契－东综合征、格里塞利综合征、X连锁淋巴组织增生综合征。继发性HLH常继发于感染，如病毒、细菌、真菌、寄生虫等感染，又可称为感染相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。恶性肿瘤相关HLH多见于淋巴瘤，其他系统恶性肿瘤临床中也可见到。引起获得性HLH的原因还有自身免疫性疾病及特殊药物等。它可以发生于任何年龄，成年发病者多见，目前发病率没有确切统计，但从大量病例报告来看，似乎高于遗传性HLH。日本一项全国性研究证实在收集的567例病例中，感染相关性HLH占53.1％，淋巴瘤相关HLH占19％，自身免疫性疾病相关HLH占9.3％。

2.2基本诊断

诊断主要依靠实验室检查、骨髓细胞学检查等。实验室检查包括血常规、生化、DIC筛查、血清铁蛋白、NK细胞活性、sCD25等。诊断标准：存在遗传缺陷诊断符合HLH，或者以下指标8条中符合5条即可诊断为HLH：①发热：持续>7天，体温>38．5℃；②脾大(肋下≥3cm)；③血细胞减少(累及外周血两系或三系)血红蛋白<90g／L，血小板<100×109／L，中性粒细胞<1.0×109／L且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3mmol ／L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5g／L或低于同年龄的3个标准差；⑤在骨髓、脾脏或淋巴结里找到噬血细胞，同时没有恶性肿瘤证据；⑥ NK 细胞活性降低或缺如；⑦铁蛋白≥500μg／L；⑧sCD25(可溶性白介素-2受体)≥2400U／ml。

2.3治疗计划

2.3.1治疗原则

HLH治疗的目标为抑制威胁生命的过度炎症反应，清除感染病原抗原提呈细胞从而消除对细胞毒性细胞的持续激活。治疗上多采用免疫抑制方法。

2.3.2治疗办法

①加强护理及监护，密切监测生命体征变化

②积极寻找并治疗原发病

③免疫抑制

目前国际上推荐HLH－2004方案：

初始治疗（1-8W）

DEX：10mg/m2/d×2W→5mg/m2/d×2W→2.5mg/m2/d×2W→

1.25mg/m2/d×1W →减停1W

VP16：150mg/m2/次×2次/W×2W→150mg/m2/次×1次/W×6W

CsA： 6mg/kg/d，口服，血药浓度维持在200mg/L左右

维持治疗（9-40W）

DEX：10mg/m2/d，3d/2W

VP16：150mg/m2/次，1次/2W

CsA： 6mg/kg/d，口服，血药浓度维持在200mg/L左右

对症支持治疗

北京友谊医院王昭主任采用氟达拉滨联合大剂量激素治疗HLH取得了很好的效果

氟达拉滨+甲强龙+（丙种球蛋白）——FD（Ig）

氟达拉滨：25mg/(m2·d)，d1-3

甲强龙：初始剂量5mg/kg/d，d1-7，后逐渐减量

丙种球蛋白：400mg/kg/d，d1-7

辅助治疗

保肝治疗：复方甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素等。保护胃粘膜：奥美拉唑、艾索美拉唑、硫糖铝混悬液、磷酸铝凝胶等。

改善凝血功能：新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等。

支持治疗：人血白蛋白、红细胞悬液、血小板

抗感染治疗

造血干细胞移植

3结论

淋巴细胞正常百分比参考值是20--40％。

淋巴细胞是一种免疫细胞，当绝对值高时，人体的免疫力就会低下，这个时期很容易感染一些疾病。

引起淋巴细胞高的原因常见于病毒性的传染病如流感，需要注意的是要增强免疫力机能；至于用药方面不能盲目服用，如果在本身不知的情况下服用某些过敏性药物也会致使淋巴细胞增高，所以要遵医嘱，正确的认知才可以积极预防疾病。引起淋巴细胞百分比偏高原因很多，如总白细胞数目下降，或淋巴细胞数目增多。常见于某些病毒性感冒，自身免疫性疾病，一些药物的副作用等，临床还要考虑其他项目指标。淋巴细胞白血病是骨髓及其他造血组织中有广泛的白血病细胞异常增生，主要是不成熟淋巴细胞，及浸润其他组织器官，导致正常造血功能衰竭，表现为正常造血细胞显著减少。与淋巴细胞百分比偏高有关系。确诊需做骨髓穿刺，检查骨髓象。危害倒是没有具体，都要根据病因来的。如：病毒感染,慢性感染,白血病,再障,MDS等情况.都会引起偏高，因此危害也各不相同.对噬血细胞综合症（hemophagocytic syndrome，HPS）的探讨是非常有必要的，也是对遗

传病的治疗和研究做出了不小贡献！

4讨论

噬血性淋巴组织细胞增多症——国内诊断现状

国内专家已经展开研究，嗜血细胞综合症（hemophagoeytic syndromems）是一种组织细胞系列异常增生性疾病，在儿科比较少见，该病与恶性组织细胞增生症、传染性单核细胞增生症、白血病等病具有临床相似性，易造成误诊，且本病起病急，进展快，预后差，应引起临床医师重视。现对我院2004—12—2005—12收治的8例患儿的临床特点及诊治情况进行分析，以进一步加深对该病的认识。嗜血细胞综合症（hemophagocytic syndrome，HPS）属组织细胞病，亦称嗜血细胞性网状细胞增生症，儿科临床罕见，易误诊，我院于2008年1月收治1例，曾被当地医院误诊为肾病综合征，报道如下。