尼美舒利不同剂型的药动学综述

尼美舒利不同剂型的药动学综述

摘要：目的:研究尼美舒利不同剂型的药动学过程和生物利用度方法：采用HPLC法测定血浆中的血药浓度，不同剂型方法有所区别结论：该方法简单迅速，灵敏度高，可用于尼美舒利的体内过程研究。尼美舒利具有良好的药动学过程，可以用于开发。

关键词：口腔崩解片，颗粒剂，混悬剂，栓剂（缓释栓，中控栓）

尼美舒利(nimesulide)是一种新型的非甾体、非酸性抗炎药,化学名为4-硝基-2-苯氧甲基磺酰苯胺,是第一个选择性环氧化酶2(COX-2)抑制剂,能抑制前列腺素的合成,具有明显的抗炎、解热、镇痛作用,胃肠道等不良反应少见。据报道,尼美舒利口服吸收,服药后3~4 h达到最大血药质量浓度,半衰期为2~4 h,不良反应主要有胃灼热、恶心、胃痛,但症状都很轻微、暂短,很少需要中断治疗。极少情况下,患者服药后出现过敏性皮疹。

NIM口服吸收迅速、完全、食物对其吸收度和程度均无明显影响。药物血浆蛋白结合率99%，可以置换与之同时服用的药物，如水杨酸、非诺贝特、甲苯磺丁脲和呋塞米等。主要分布在细胞外液，表观分布容积0.19～0.9 L/kg。NIM在肝内代谢，主要产物为4-羟基衍生物，尿及粪便中的代谢产物分别为给药量的80%和20%，口服后1～2 h达血浆浓度峰值，血浆半衰期2～3 h，相对生物利用度95.0%；有效治疗浓度持续时间为6～8 h。年龄、性别对本药的体内过程影响不明显。由于在肝内代谢，肾脏排泄，严重肝肾功能不全者慎用。

空腔崩解片

1.1(1)目的研究尼美舒利口腔崩解片的药代动力学和相对生物利用度。

(2)方法采用HPLC法测定20名健康男性志愿受试者,随机自身交叉单剂量口服尼美舒利口腔崩解片和尼美舒利片200 mg后的血药质量浓度,得出相应的药时曲线,计算各药代参数和相对生物利用度。

(3)结果半衰期t1 /2分别为(3.626±1.098) h和(3.369±0.55) h,达峰时间t max分别为(3.70±0.80) h和(3.55±0.76) h,峰值血浆质量浓度Cmax(实测值)分别为(8.47±1.86) mg.L-1和(8.55±2.41) mg.L-1,药时曲线下面积AUC0~16 h分别为(56.90±12.58)和(54.63±17.35) mg.h.L-1。2种制剂的药动学参数无显著性差异(P>0. 05),受试制剂的相对生物利用度(F)为106.62%。(4)结论2种制剂具有生物等效性。

1.2(1)目的:评价2种尼美舒利制剂的生物等效性。

(2)方法:20名健康男性志愿者随机交叉单剂量口服尼美舒利口腔崩解片(受试制剂)与尼美舒利片(参比制剂)200mg,采用反相高效液相色谱法测定其血药浓度,并用DAS软件计算药动学参数及评价生物等效性。

(3)结果:受试制剂与参比制剂的AUC0~24分别为(54.67±18.25)、(56.15±15.54)Lg.h.mL-1,AUC0-∞分别为(56.38±18.03)、(57.63±15.26)Lg.h.mL-1,Cmax分别为(7.61±2.72)、(7.50±2.19)Lg.mL-1,tmax分别为(3.83±1.39)、(3.80±1.28)h。受试制剂相对于参比制剂的生物利用度为(98.7±22.9)%。

(4)结论:2种尼美舒利制剂具有生物等效性。

颗粒剂

目的:建立人血浆中尼美舒利的固相萃取结合HPLC-UV测定法，研究两种尼美舒利颗粒的生物等效性。

方法:采用XB-Phenyl柱(250mm*4.6mm,5um)，柱温为40℃，流动相为乙睛-30mM乙酸按(44 :56,v/v )，流速为1.0ml .min-1 ,检测波长为350nm. 18例男性健康志愿者自身对照随机交叉给药，分别单次口服不同厂家尼美舒利颗粒剂200mg ,不同时间点取血，比较两药主要药动学参数的差异和相对生物利用度。

结果尼美舒利与血浆中内源性杂质分离完全，尼美舒利在0.092-15.300ug.ml-1内与峰面积比线性良好，血浆中尼美舒利最低定量浓度为0.092ug.ml-1.方法的回收率为92.2%-102.2%，口内、口间精密度（RBD)均<8.0%、单剂量口服尼美舒利200mg后，两种制剂的AUC0-t为((83.51士23.34)ug.h-1.ml-1，和(86.54士2792ug.h-1.ml-1;AUC 0-t为(87.00士26.20ug.h-1.ml-1和(91.04士32.57)ug.h-1ml-1;Cmax为(10.18士1.76)ug.ml-1和(10.60士1.62)ug.ml-1;t max为(2.1士0.7 ) h和( 2.0士0.8 ) h.

结论:该方法简单快速，灵敏度高，可用于尼美舒利的体内过程研究、)方差分析表明，两制剂之间药动学参数无显著差异，试验制剂与参比制剂为生物等效制剂.

分散片

目的:研究尼美舒利分散片在人体内的药物动力学,并对其生物等效性进行评价。

方法:10名健康男性志愿者随机交叉口服单剂量(200mg)分散片或普通片。采用HPLC测定血浆中的血药浓度。

结果:血药浓度-时间曲线符合一室模型;尼美舒利分散片的相对生物利用度为96%。

结论:尼美舒利分散片和普通片药动学性质相似,两者具有生物等效性。

混悬剂

目的:测定尼美舒利在兔体内药物代谢动力学过程,比较片剂、混悬剂、栓剂的药动学参数。方法:用高效液相色谱法测定血装中尼美舒利浓度,用3P87程序处理血药浓度数据。

结果:片剂与混悬剂的药动学参数无显著性差异(P>0.05),栓剂的Tmax、t1/2、Ke明显长于片剂和混悬剂,相对于片剂的生物利用度为79.9%,相对于混悬剂的生物利用度为74.5%

栓剂

目的以市售的尼美舒利普通片为参比制剂,评价自制尼美舒利直肠栓的生物利用度和生物等效性。

方法采用随机交叉分组实验设计,5只新西兰家兔分别给予剂量50 mg*kg-1的尼美舒利栓和普通片剂,栓剂直肠给药,片剂口服;按设计采集24 h内动态血标本;以HPLC法测定血浆药物浓度;以二室模型计算两种制剂在动物体内的药动学参数和相对生物利用度。

结果参比制剂和受试制剂的Tmax分别为(6.96±1.69)h和(2.03±1.07)h ,Cmax分别为(65.51±28.09)mg*L-1和(65.99±12.13)mg*L-1,AUC0-inf分别为(519.34±151.05)mg*h*L-1和(440.12±72.89)mg*h*L-1,t1/2A分别为(0.63±0.13)h和(2.29±0.82)h,t1/2B分别为(1.72±

0.95)h和(1.76±0.21)h ,MRT分别为(9.00±1.16)h和(6.24±0.62)h,滞后时间分别为(5.42±

1.63)h和(0.07±0.09)h,以市售NIM普通片为参比制剂,NIM直肠栓的相对生物利用度为84.75%。结论统计结果显示,各主要药动学参数均有显著性差异。尼美舒利栓具有明显的速释特征,与尼美舒利普通片生物不等效。

栓剂

6.1普通栓目的:制备尼美舒利栓剂并考察其体内药动学过程。方法:以半合成脂肪酸甘油酯为基质制备尼美舒利栓剂,高效液相色谱法测定血浆中尼美舒利浓度,用3P97程序计算家兔直肠给药后药动学参数。结果:该方法精密度好,回收率高,栓剂Tmax为(3.8±0.8)h,T1/2(Ke)为(5.0±0.8)h , C max为(40.7±9.2)mg.L-1。结论:尼美舒利栓剂具有良好的药动学特征,为开发尼美舒利栓剂提供了依据。

6.2缓释栓目的研制尼美舒利缓释栓,为临床提供一种维持时间长、用药方便和不良反应小的尼美舒利制剂,并考察其释放度和药动学。方法以PEG400、PEG4000为主要基质,阻滞剂EudragitRL100及硬脂酸,采用正交设计法,以体外释放度为指标,优化尼美舒利缓释栓处方。体外释放度采用《中华人民共和国药典》2005版二部转篮法,体内血药浓度用高效液相色谱(HPLC)法测定和3P97程序计算药动学参数。结果当PEG400: PEG4000为40：60, EudragitRL100、硬脂酸、吐温80含量分别为0. 5%, 1. 5% , 1. 0%时,体外释药行为符合Higuchi方程;体内过程

为一室模型,药动学参数为t1 /2=(1. 9±0. 5) h , t peak =(2. 5±0. 7) h , C max=(11. 5±2.

7)ug.mL-1 ,AUC0-24=(85. 5±13. 1)ug.L-1.h ,相对生物利用度为(102. 2±13. 5)%。结论该制剂与普通栓相比,达峰浓度降低,达峰时间延长,缓释特征明显。

6.3中空栓目的建立尼美舒利兔血浆样本高效液相色谱法(HPLC)的分析方法,并考察兔直肠给药后的药代动力学特点。方法确定色谱条件,建立血药浓度标准曲线,提取兔血浆中药物,采用HPLC进行定量测定,所得数据采用3P87药代动力学程序自动计算药动学参数,并进行统计学处理。结果确定色谱条件:流动相:甲醇B水B冰醋酸=60:40:1(V /V),流速1. 0 ml/min,C18色谱柱,测定波长254 nm。中空栓剂和片剂的生物利用度差异无显著性,且二者的生物利用度较栓剂高;但中空栓剂消除半衰期较栓剂和片剂延长,达到了缓释的目的。结论高效液相色谱法灵敏度高、选择性好、快速、简便。

7.口服双相释药系统

目的：研究基于双层压片技术的尼美舒利口服双相释药系统的体内外释放行为。方法：在制备尼美舒利双层片的基础上，对其体外释放和体内药动学行为进行系统考察。结果：所制备的尼美舒利双层片体外具有明显的双相释放特征，和参比制剂尼美舒利分散片相比，自制双层片的Cmax降低，Tmax相当，MRT 明显延长，相对生物利用度为100.8%。结论：尼美舒利口服双相释药系统不仅能够快速起效，而且能够缓慢维持药效，实现了速缓释双相释放的设计目的。

8.微丸

(1)目的:研究尼美舒利微丸在家兔体内释药行为及其与体外溶出的相关性。

(2)方法:建立检测体内尼美舒利血药浓度的高效液相色谱法,研究家兔灌服微丸后的血药浓度经时变化情况,采用3p87药代动力学程序计算药动学参数。

(3)结果:缓释微丸的主要药动学参数C一(12.24士0.21)ug.mI-1;t peak(3.78土0.02)；t1/2 (2.04士0.15)h; AUC(130.74士4.08)ug·h·ml-1.溶出度结果体外累积溶出百分率与体内吸收分数的相关方程F= 2.0104+0.6339x,r= 0.9938

(4)结论:微丸在体外累积溶出百分率与体内吸收分数有显著相关性,且体内有良好的缓释作用。

结语：

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