中国抗体药物
中国抗体药物---乘风破浪正当时
报告来自海通证券，分析师刘宇，发表于2012年6月20日
投资要点
21世纪以来，单克隆抗体应用实现了从诊断试剂到抗体药物的飞跃。单克隆抗体是B细胞产生的免疫球蛋白，特点是靶向、特效、低毒，因此被广泛用于肿瘤、自身免疫性疾病等疑难杂症的治疗。
全球抗体药物市场增长势头强劲。全球抗体药物市场规模1997年为3.10亿美元，2010年为480亿美元，CAGR47%。研发领域集中---主要集中在肿瘤和自身免疫性疾病；盈利品种集中---2010年全球畅销药前12名中，抗体药物占6个，前六大抗体药物占全球销售额65.21%；产业分布集中---90%的产品由美国公司开发，其他国家仅占10%。
中国抗体药物基数小，发展潜力巨大。2007年我国抗体药物市场规模为2.3亿元，2010年为10亿元，CAGR 46%，由于起步晚，市场规模较小，抗体药物使用比例较低：在癌症领域使用比例仅占2.5%、在自身免疫疾病领域使用比例低于10%，未来中国抗体药物发展潜力巨大。
合同研发、技术创新利好中国抗体药物产业化。国内形成了北京、上海、西安三大研发及产业化基地。北京有百泰生物，上海有中信国健、张江生物、上海美恩，西安有华神集团。近年来出现以哺乳动物细胞培养为核心的药物开发服务平台CRO、CMO，以及引进的国际一次性生物反应器、抗体纯度和回收率的提高突破了我国抗体产业化瓶颈。
进口药占主导，专利到期带来难得发展机会，国产药比例将提升。我国国产单抗药物主要为仿制，2005和2008年益赛普、泰欣生上市后，国产份额由几乎空白提升至25%左右。2011年全球抗体新药获批数小于专利到期药物数，2015年将有640亿美元生物专利药到期，单抗药物占比高达48%，因此我们认为中国“仿制”抗体药物将迎来千载难逢的发展机会。
政策、研发、资金合力助推抗体药物较快发展。基因泰克的经验表明，高研发投入、合作研发策略、不断丰富的产品线和雄厚的资金实力是企业成功的要素，因此我们选择具有完备的高水平技术平台以及融资机会的企业，我们还应关注国内相关政策，在政策支持、研发产业化、资本助力三大因素合力下，我国抗体药物企业将乘风破浪。“十二五”和“十三五”是我国抗体产业发展的黄金期，到了“十三五”期间，目前居全球前十位的抗体药物基本都能在我国实现产业化生产。
代表公司：$中信国健(PRE317)$依托丰富产品线，是国内抗体药物领域领军者；百泰生物引进古巴先进技术，打造了我国首个人源化单抗“泰欣生”。国内准备或已涉足单抗产业的上市公司有$华神集团(SZ000790)$、$丽珠集团(SZ000513)$、$复星医药(SH600196)$、$双鹭药业(SZ002038)$、$国药一致(SZ000028)$、$海正药业(SH600267)$、$独一味(SZ002219)$、$沃森生物(SZ300142)$等。我们看好单抗公司的成长性，单抗药物很有可能为各公司带来爆发性成长机会，尤其是中信国健和百泰生物这样大规模产业化的公司。
风险提示。新产品开发不成功或进度缓慢的风险，及专利可能引发的法律纠纷。
查看原图
单克隆抗体是B细胞产生的免疫球蛋白，随着靶点基础研究、细胞培养、抗体纯化等技术的提高，单抗实现了从诊断试剂原料到治疗性药物的飞跃。单抗的特点是靶向、特效、低毒，因此被广泛用于肿瘤和自身免疫性疾病等疑难杂症的治疗。我们将在附录对单抗技术进行阐述，首先我们来研究抗体药物的全球市场。
1. 1B全球抗体药物市场增长势头强劲
制药产业背景下不同时期涌现出不同药物。80年代全球专注于研发救命药，主要针对抗感染、心血管病、代谢药、激素类药；90年代全球开始研发出改善生命质量的药，如降血脂药、抗精神病药、ED治疗剂；21世纪全球开始诞生靶向治疗的生物药，主要针对肿瘤、自身免疫性疾病等，在研生物药70%为抗体药物。
查看原图8B1.1抗体药物市场---发展最快的医药细分行业
全球抗体药物市场规模1997年为3.1亿美元，2010年为480亿美元（不包括抗体融合蛋白），CAGR为47%，成为近年来CAGR最快的生物技术药物。2000-2009年，抗体药物在全球生物制药中所占份额从10.50%扩张到56.41%，成为生物制药行业中占比最大的子行业。
查看原图抗体药物快速发展主要是因为：U（1）与小分子药物相比，具有特异性强，副作用较小的特点；（2）在多数欧美国家享受特殊的税收政策，并且可以从各级政府或组织得到资金支持；（3）市场上价格竞争压力小；（4）患者耐受性较好，疗效更好；（5）开发抗体药物比开发其他类药物具有更高的技术成功率；（6）资本方面，风投、天使基金、私募趋之若鹜；（7）抗体研发公司和制药公司并购和项目合作，加速了产业化进程。
查看原图9B1.2 抗体药物市场---研发领域集中
2010年肿瘤和自身免疫抗体药物占据整个单克隆药物市场76%的份额。此外，抗体还应用于病毒感染、心脑血管、骨质疏松等领域。进入21世纪以来，抗体药物偶联抗癌药成为了淋巴瘤和实体瘤的新治疗选择。
查看原图肿瘤治疗领域：抗体药物治疗因其靶向、低毒、疗效好、能杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞，在与化疗药物联用时取到了良好的疗效，因而发展迅速，U逐步的成为部分肿瘤领域一线治疗选择。
查看原图
查看原图自身免疫性疾病领域：由于肿瘤坏死因子TNF-α和白细胞激素-1体内浓度异常导致了自身免疫性疾病的发生。因此抗TNF-α和白细胞激素-1开创了治疗相关重大疾病的崭新时代，可有效治疗和延缓上述疾病的发展。
英夫利昔、阿达木单抗、赛妥珠和戈利木是目前已上市的4种中和TNF-α的抗体，它们对氨甲喋呤治疗反应不足的活动期的风湿性关节炎患者，无论是单独用药，还是与氨甲喋呤联合应用，均能显著提高患者对治疗的反应，临床上有抑制关节进行性损伤、缓解症状、促进关节物理功能等效果。另外，抗CD20抗体美罗华联合氨甲喋呤，用于对其他TNF-α拮抗剂治疗无效的活动期的成年人重度风湿性关节炎病例时，具有很好的疗效。
查看原图10B1.3 抗体药物市场---盈利品种集中
2010年全球畅销药前12名中，抗体药物占6个。“重磅炸弹”抗体药物美罗华（Rituxan）、类克（Remicade）、修美乐（Humira）、安维汀（Avastin）、恩利（Enbrel）销售额均在50亿美元以上。单抗药物市场盈利品种集中度高。
查看原图
查看原图由于新的单抗药物不断审批上市，前六大抗体药物销售额与全球销售额占比2006年84.10%，2010年集中度下降至65.21%。
查看原图2010年全球十大最畅销品牌药物中，抗体药物占据五席，据Thomson Reuters Pharma预测，2012年抗体药物抗风湿性关节炎三重奏：修美乐、类克、恩利将取代立普妥和波立维昔日霸主地位，将成为2012全球销售额前三名位置得主，届时全球前十大畅销药物中有6个为重组抗体类药物。
查看原图
查看原图11B1.4 抗体药物市场---产业分布集中
目前全球上市抗体药物大约有90%为美国公司开发上市，而其他国家仅占10%左右，至于第三世界国家所开发生产的Mabs产品在市场上可能不到1%的份额，其中最出色的是古巴。全球主要抗体生产公司为罗氏、安进、强生、雅培、诺华、默克，基本都是世界500强公司，研发投入巨大。
查看原图也许正
因为不遗余力的研发投入，罗氏公司一家独大，是唯一一家同时拥有5种已被证实能显著延长患者生存期的肿瘤药物的公司，包括已在中国上市的美罗华（非霍奇金淋巴瘤）、安维汀（结直肠癌）、赫赛汀（HER2阳性乳腺癌）、希罗达（晚期乳腺癌、结直肠癌）、特罗凯Tarceva（非小细胞肺癌）等。2011年营收425亿瑞郎，45个在研抗体类药物进入临床实验阶段，其中17个处于临床Ⅲ期。
查看原图
查看原图
查看原图12B1.5 抗体药物市场---未来发展趋势
截止2012年5月，FDA批准上市了45个单抗治疗性药物，其中47个处于临床一期，181个处于临床二期，166个处于临床三期。未来抗体药物有五大发展趋势：新靶点的选择；抗体的人源化；抗体的小型化、抗体的高效化、临床联合治疗。
查看原图
2. 2B我国抗体药物市场快速成长
13B2.1国内单克隆抗体使用比例低，市场发展潜力巨大
抗体药物现状与产业发展前景
抗体药物现状与产业发展 前景 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
抗体药物现状与产业发展前景 陈志南 国家“863”计划生物工程主题专家组 抗体系指机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫球蛋白(主要由淋巴细胞所产生)，因其能与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防、治疗疾病作用。近年，抗体类药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为国际药品市场上一大类新型诊断和治疗剂。 1. 抗体药物的发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进（图1）。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。 第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单抗体及其衍生物。单抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。19 86年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方
1单克隆抗体药物----科普知识
1 单克隆抗体药物----科普知识 单克隆抗体药物 2009-10-19 15:47 1986年，美国FDA批准了第一个单克隆抗体药物上市，距今已经整整20年了。截止到现在，全世界共有21个治疗用抗体药物被批准上市，实现300亿美元的销售额，在国际，也在国内形成了抗体药物开发热潮。巨大的市场前景和现存的技术问题及壁垒并存的现实不可避免地引发抗体药物新一轮技术革命。而其结果又将毫无疑问地改变抗体药物的市场格局。抗体药物的研究开发能否真能成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙？什么是我们首选的切入点，又如何形成我们自己的特色和竞争优势？回顾国际抗体药物20年风雨飘摇的发展经历，总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示。 1986年，美国FDA批准上市了第一个抗体药物Orthoclone，用于治疗移植物抗宿主病（GVHD），翻开了生物医药历史崭新的一页。时隔8年，美国才批准了第二个抗体药物上市。进入21世纪，抗体药物研发上市的速度明显加快。20年后的今天，全球共批准上市21个抗体药物。进入临床验证的数量也直线上升，从上个世纪80年代的70个，到90年代新增140个，以及2000年至2005年6月又增加的130个，预计2010年将再增 240个【1】，显示抗体药物研究异常活跃。目前共有150余个抗体药物正在临床评估中，其中16个已进入III期临床【2】。 抗体药物研发进展迅速及竞争激烈的主要原因是1）抗体药物具有高度特异性，是靶向治疗的基础，在这一方面远优于小分子药物；2）虽然在世界范围内20年仅仅批准上市了21个抗体药物，事实上其淘汰率仍明显低于小分子药物，临床转化率以及批准成功率都较高，以治疗癌症的抗体药物为例，其批准成功率为29％；3）抗体药物即使在专利保护到期后，由于其生产条件的复杂性，也很难受到通用名药价格的威胁；4）更为重要的是已上市的抗体药物具有很高的市场回报率，大大刺激了投资热情。目前，上市抗体药物中已盈利的有8个，其中4个已经成为年销售额10亿美元以上的“重磅弹”，5个销售总额超过30亿美元【3】。预计2005-2010年抗体药物销售的平均增长率为20％，年销售额将超过300亿美元，市场潜力巨大。 但具有讽刺意味的是，从药物经济学的角度看，抗体药物并非很好的药物候选者。首先，单克隆抗体是大分子糖蛋白，结构复杂、不利储存、不能口服、进入体内5-7天才能到达靶位置。其次，抗体药物研发费用较高，达10－18亿美元，高于小分子药物平均研发费的9亿美元。第三，目前抗体药物的单剂用量大，药物的质量标准高，生产成本高昂，导致价格昂贵，以致被喻为“经济负作用”。以治疗肿瘤的抗体药物Avastin为例，单个病人年度费用高达5万美元【4】。然而，正在形成的巨大市场是抗体药物研发的不竭驱动力。 我国在单克隆抗体技术起步非常早，80年代曾出现过研究热潮，但产业化成就还微不足道。目前，受国际抗体研发进展的影响，又出现了新一轮的“抗体热”，北京、上海、广州等纷纷成立了由研究机构、企业和投资商的联合抗体研发中心和公司。面对国际抗体药物竞争的新态势，我国抗体药物产业是否遇到了真正的机遇？我们选择的切入点是什么，又如何形成自己的特色和竞争优势？抗体药物的研究开发能否成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙？回顾国际抗体药物20年风雨飘摇的发展经历，总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示，这是本文的主要目的。 一、上市抗体药物的发展现状 从第一个抗体药物上市至今20年内，全球共批准了21个抗体药物，其中美国18个（包括9个被欧盟
抗体药物现状和产业发展前景
抗体药物现状与产业发展前景 志南 国家“863”计划生物工程主题专家组 抗体系指机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫球蛋白(主要由淋巴细胞所产生)，因其能与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防、治疗疾病作用。近年，抗体类药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为国际药品市场上一大类新型诊断和治疗剂。 1. 抗体药物的发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进（图1）。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。 第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未
显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。 近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，D NA重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应；②基因工程抗体的分子量较小，可以部分降低抗体的鼠源性，更有利于穿透血管壁，进入病灶的核心部位；③根据治疗的需要，制备新型抗体；④可以采用原核细胞、真核细胞和植物等多种表达形式，大量表达抗体分子，大大降低了生产成本。 自从1984年第一个基因工程抗体人－鼠嵌合抗体诞生以来，新型基因工程抗体不断出现，如人源化抗体、单价小分子抗体（Fab、单链抗体、单域抗体、超变区多肽等）、多价小分子抗体（双链抗体，三链抗体，微型抗体）、某些特殊类型抗体（双特异抗体、抗原化抗体、细胞抗体、催化抗体、免疫脂质体）及抗体融合蛋白（免疫毒素、免疫粘连素）等。另外，用于制备新型抗体的噬菌体抗体库技术成为继杂交瘤技术之后生命科学研究中又一突破性进展。采用噬菌体抗体库技术筛选抗体不必进行动物免疫，易于制备稀有抗原的抗体、筛选全人源
HTRF 生物过程和抗体药物研发解决方案
HTRF生物过程和抗体药物研发解决方案 前言 随着现代生物技术的迅猛发展，运用功能基因组学、蛋白质组学、生物信息学等现代生化与分子 生物学技术，结合基因工程、蛋白质工程、细胞工程等技术，使得生物技术药物研发高潮迭起。 当前，治疗性抗体药物研发已成为生物技术药物领域的热点。治疗性抗体也称为抗体药物，指能 在体内发挥疾病治疗作用的抗体制剂。 200年前，人们将自白喉杆菌培养上清液中分离到的可溶性毒素注入马体内，发现得到的抗血清 可以治疗白喉，这是第一个用抗体治疗疾病的例子。20世纪70年代德国学者Geroge K?hler和 英国学者Cesar Milstein利用细胞融合技术成功地制备了杂交瘤单克隆抗体 (mAb)以来，抗体的 生产技术才实现革命性的突破, 其在诊断、治疗、预防和蛋白提纯方面显示了重要的作用和非常 广阔的应用前景。进入80年代，随着免疫学和分子生物学技术的发展，以及抗体基因结构的阐明，DNA重组技术开始被用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造， 以消除抗体应用的不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备出各种形式的重组 抗体，标志着基因工程抗体时代的来临。自第一个基因工程抗体——人-鼠嵌合抗体于1984年诞 生以来，新型基因工程抗体不断出现，包括嵌合抗体，人源化抗体、小分子抗体（Fab片段、单 链抗体、单域抗体等）、多价小分子抗体（双链抗体等）及抗体融合蛋白（免疫毒素、同位素等）等不断完善，目前全人抗体生产技术也已处于蓬勃发展中。 最近的统计显示，在基于生物技术背景而进行临床实验的药物研究中，单克隆抗体药物占据了18%，治疗性单克隆抗体已发展成为非常具有市场应用价值的产品。2009年FDA批准的14个药物中有4个为全人抗体，而这4个抗体药物中有两个抗体来自强生公司，使强生公司称为2009 年抗体药物的最大赢家。目前，美国已批准26个单抗药物用于治疗，主要包括癌症，慢性炎症，移植，感染疾病和心血管疾病。同时，伴随着基因组药物科学的发展，各类疾病的靶分子被越来 越多的揭示，迫切地需要针对对各类疾病相关的靶分子的抗体药物。 抗体药物的筛选过程和作用机理 在治疗性抗体的研发和筛选过程中，通常需要经过以下步骤：首先基于生物化学结合反应，利用HTRF或ELISA技术从几千至上万的样本库中筛选目标候选样本。在确定候选样本可以与表面受 体结合后，进一步从细胞水平确定候选样本与细胞的结合能力。随后，确定候选样本的Kd， Kon/off 和IC50值，对抗体药物的亲和力等特性进行确定，最后一步是进行抗体药物的功能试验，如抗体药物激活细胞表面受体后，cAMP和IP-One的表达水平等等。 抗体药物进入人体内，通常主要通过五大作用机理发挥其功能效应：1)治疗性抗体可以和激活受 体的配体结合，配体不再与受体结合，信号通路中断；2)治疗性抗体可以直接与目标受体结合， 从而阻断配体受体的相互作用，并下调细胞表面目标受体的表达；3)通过抗体的分子的Fc段发挥功能效应，包括抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)和补体依赖性细胞溶解作用(CDC)；4)治疗性抗体 1
国内抗体药物研发现状分析
国内抗体药物研发现状分析 一、在研总数与企业构成 中投顾问《2017-2021年中国抗体药物市场投资分析及前景预测报告》中数据指出，至2017年2月17日，我国共有82家研制单位正在CDE进行171个抗体药物的注册研究，较2016年同期增加企业11家，新增抗体32个。年度新增企业数屡创新高，2016年高达17家；加之以前进行过临床注册或已有产品获批但现无注册申报的6家企业，国内涉及抗体药物研制的单位共计88家。现有注册申报的82家单位分布在17个省/直辖市，最多的为上海市，有20家，其次为江苏省17家。 图表2000-2017年抗体药研制企业年度新增数 单位：家 数据来源：中投顾问产业研究中心（至2017年2月） 图表2000-2017年抗体药研制企业年度累计数 单位：家 数据来源：中投顾问产业研究中心（至2017年2月） 中投顾问·让投资更安全经营更稳健
中投顾问·让投资更安全 经营更稳健 第2页 二、创新程度与开发热点 在前述申报的171个产品中，以“1类新药”申报的有48个，占比28%。然而许多产品虽然以1类新药申报但国外已经有了相同或相似产品上市，非真正意义上的“国内外尚无产品上市”的1类新药。因可获得的产品确切信息有限，粗略估判国内申报的产品中的85%可归类为抗体类似药或抗体仿创药。其中仅抢仿7大热门“重磅炸弹”抗体的申报数就高达91个，Bevacizumab 、Adalimumab 、Rituximab 、Trastuzumab 、Cetuximab 、Etanercept 、Infliximab 的抢仿厂家数分别为23家、21家、15家、10家、9家、8家和5家，合计起来的总占比虽然有降低趋势，但仍达到了注册抗体的一半以上（91/171=53%），如果这些抗体类似药都能够顺利进入市场，可以预见未来市场竞争态势将会异常惨烈。 中投顾问在《2017-2021年中国抗体药物市场投资分析及前景预测报告》中指出，就开发热点而言，国内企业已有了抗PD-1单抗、ADC 药物、去岩澡糖化抗CD20抗体、抗PD-L1抗体、抗PCSK-9抗体、双特异性抗体的申报。
单克隆抗体药物关键技术分析教学总结
单克隆抗体药物关键技术分析 1.高通量的动物细胞表达技术 一方面，从表达体系来看，近年来，人们不断发展和完善了许多抗体分子的表达体系，如：细菌、酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞、植物细胞表达系统和体外翻译系统等。哺乳动物细胞表达系统具有活性高、稳定性好等重要优点，已成为抗体等生物技术产品最重要的系统。2007年销售额排名前列的6类生物技术药物中，有5类是由动物细胞表达生产（肿瘤治疗抗体类、抗TNF-α抗体类、EPO 类、β干扰素类、凝血因子类），仅胰岛素类药物是由大肠杆菌和酵母表达的。欧美国家哺乳动物细胞表达产品种类占60%-70%，市场份额占65%以上。 另一方面，从抗体制备规模、速度和功能来看，高通量抗体制备技术的发展十分重要。哺乳动物细胞表达生物技术产品大规模高效培养技术是生物医药产品主要的生产方式和关键“瓶颈”技术。目前，国际上该项技术发展较快，已趋成熟，以默克公司为代表的流加培养生产规模达10,000L以上，以贝尔公司为代表的灌流培养生产规模达200L以上，蛋白表达浓度为0.5-2g/L；我国在该技术领域
起步较晚，基础较差，但近年来经过努力，已经实现了该项技术的突破。 2.人源化抗体的构建及优化技术 随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA重组技术开始用于抗体的改造。抗体药物已经进入基因工程抗体时代。基因工程抗体具有以下优点：①降低人体对异种抗体的排斥反应；②减小抗体的分子量，利于其穿透血管壁，进入病灶的核心部位；③根据需要，制备新型抗体；④采用多种表达方式，大量表达抗体分子，降低生产成本。 (1)表面重塑抗体 对鼠抗体表面氨基酸残基进行人源化改造。该方法的原则是仅替换与人抗体SAR差别明显的区域，在维持抗体活性并兼顾减少异源性基础上选用与人抗体表面残基相似的氨基酸替换；另外，所替换的区段不应过多，对于影响侧链大小、电荷、疏水性，或可能形成氢键从而影响到抗体互补决定区（CDR）构象的残基尽量不替换。我国也已经开始这方面工作的尝试。 (2)重构抗体
抗体药物的研究现状和发展趋势
一、研究现状 1．抗体研究发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。 单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。 近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA 重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以
我国抗体药物产业发展现状及趋势深度分析
我国抗体药物产业发展现状及趋势深度分析 中国生物技术信息网 抗体是指机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫球蛋白，它可以与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防和治疗疾病的作用，近年来，抗体药物以其高特异性成为全球药品市场上炙手可热的药品，而单克隆抗体作为抗体的一种，它是生物制药产业中最大类别的产品，如今已被成功用于治疗肿瘤、癌症等多种疾病领域。 市场潜力巨大――与国外先进技术仍有差距 单克隆抗体是生物制药产业增长最快的领域之一，约占到全球生物制药市场的35%左右。单克隆抗体具有三种独特的作用机制，分别为靶向效应、阻断效应和信号传导效应，单克隆抗体药物主要用来治疗肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病，尤其是在癌症治疗方面的疗效突出。01-07年，单克隆抗体类药物是复合增长率最高的药物，但是，中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，由于我国此产业发展时间不长，因此同国外仍有较大差距。 在研发方面，我国单克隆抗体多数创新不够，很多项目都处于实验阶段，距离产业化还有相当大的距离，截止目前，美国已经批准23种治疗性单抗药物，而我国共批准了11个单克隆抗体药物上市，其中5个是国外进口产品，6个是我国自主研发的，虽然都是在癌症等方面进行临床，但我国的单克隆抗体与国外仍有较大差距。
我国抗体药物市场尚未形成，年销售额只有几千万元，而国外抗体的生产技术则早已成熟，除传统的“嵌合体法”和“人源化法”两大技术外，国外已开发出利用转基因动物与植物生产的人用单克隆抗体的新技术，我国在这方面只能望其项背。预计到2010年，全球抗体药物市场将达到300多亿美元的规模，我国也将达到50亿元人民币的销售额，在抗体药物越来越受到重视的情况下，我国应加快脚步，打破技术瓶颈，以促进此产业健康稳定的发展。 相关企业――华神集团单克隆抗体药物未来发展空间巨大 单克隆抗体是生物制药产业增长最快的领域之一，约占到全球生物制药市场的35%左右，而华神集团的主要利润来源在于钢构业务与制药业务，2008年，华神集团实现主营业务收入3.6亿元，同比上年增长31.8%，实现利润总额90 0多万元，同比上年增长640.3%，实现净利润510.9万元，同比上年增长176. 8%，其各项指标特别是利润指标都有飞速的增长。中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，单克隆抗体药物作为华神集团制药业务的重头，未来具有广阔的发展空间。 由于单克隆抗体药物属于肿瘤治疗领域，因此能开展治疗技术的都是一些重点核心城市的三甲医院，而且二、三线城市的肿瘤病人一般都流向重点城市三甲医院，所以华神集团的营销方式与一般药物不同，公司在重点城市配备了一批高素质的营销人员，可以说单克隆抗体药物的推广建设已安排完成。 华神集团这些利润指标的增长得益于各子产业营销规模的扩张、产品结构的调整以及盈利模式的变革和管理能力的增强，公司的第一大股东是成都中医药大学医药研究院，科研实力雄厚，并对单克隆抗体药物寄予了很高的期望，公司在
国内竞争企业单克隆抗体药物行业分析报告文案
单克隆抗体药物行业分析报告(寡人独见，免责声明) (2010-05-02 13:30:22) 医药行业 鲁延迅 单抗 目录 1 克隆抗体药物简介 1.1 单克隆抗体 1.2 单抗技术 1.3 单抗药物 2 两大单抗生产技术壁垒 2.1 上游技术——哺乳动物细胞大规模培养 2.1.1 国际上游工业化技术 2.1.2 国上游工业化技术 2.2 下游技术——单抗药物分离纯化 2.2.1 小规模制备或实验室中纯化单抗的方法 2.2.2 国际工业化纯化技术 2.2.3 国工业化纯化技术 3 单抗市场迅速发展 3.1 国际单抗药物市场处于高速增长期
3.2国单抗药物市场处于起步期 4单抗药物的市场特点 4.1单抗药物市场求大于供，国与国际需求对比 4.2单抗药物研发周期长 4.3单抗药物行业在风险中成长，需历经多次在技术和资本层面的合作4.4帕累托原理在单抗市场表现明显 4.5单抗药物是利润最高的药物之一 5.1全人源化为单抗药物发展趋势 5.2单抗领域研发依然活跃，已上市单抗药物适应症不断扩大 5.3罗氏（含基因泰克）领跑全球单抗药市场 6国单抗药市场竞争格局 6.1国建600826——领跑中国单抗 6.2百泰生物（未上市）单抗领域次席 6.3华神集团000790——苦尽甘来 6.4海正药业600267——拭目以待 6.5万乐药业（未上市）――即将跻身单抗领域 6.6宏远逸士生物技术药业000573——预期平平 1单克隆抗体药物简介
1.1 单克隆抗体抗体是由B 淋巴细胞分化形成的浆细胞合成和分泌的。每一个B 淋巴细胞在成熟的过程过随机重排只产生识别一个抗原受体基因。动物脾脏有上百万种不同的B 淋巴细胞系，重排后具有不同基因不同的B 淋巴细胞合成不同的抗体。当机体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B 细胞。被激活的B 细胞分裂增殖形成效应B 细胞（浆细胞）和记忆B 细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。而单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。 1.2 单抗技术 要制备单克隆抗体需先获得能合成专一性抗体的单克隆B 淋巴细胞，但这种B 淋巴细胞不能在体外生长。而实验发现骨髓瘤细胞可在体外生长繁殖，应用细胞杂交技术使骨髓瘤细胞与免疫的淋巴细胞二者合二为一，得到杂种的骨髓瘤细胞。这种杂种细胞继承两种亲代细胞的特性，它既具有B 淋巴细胞合成专一抗体的特性，也有骨髓瘤细胞能在体外培养增殖永存的特性，用这种来源于单个融合细胞培养增殖的细胞群，可制备抗一种抗原决定簇的特异单克隆抗体。 资料来源：百度百科 1.3 单抗药物 单抗药物一般分为：治疗型抗肿瘤单抗药物、抗肿瘤单抗偶联物、治疗其他疾病的单抗三类。单抗药剂针对的靶点通常为细胞表面的疾病相关抗原或特定的受体。单抗药物治疗主要是利用其靶向性，来干预肿瘤发生发展过程中的各个通路，或是激活宿主对肿瘤的免疫等。随着生物医学的不断发展，一定会出现具有更高靶向性的单抗和药效更强的“弹头”。 2 两大单抗生产技术壁垒 2.1 上游技术哺乳动物细胞大规模培养 2.1.1 国际上游工业化技术国际上，动物细胞培养表达生产生物药物产品的工艺已经开始采用万升级的工业大规模间歇式生物反应器，甚至悬浮连续式；培养介质也发展到先进的无动物蛋白培养液。对生物反应器的控制已达到目前的现代计算机二级控制，正朝着人工智能以及细胞生化代分子水平的工业化控制迅速发展。 美国Genetech 公司在搅拌式生物反应器方面占有领先地位。Genzyme,Bayer 公司等则都采用连续管流工艺。国外用于生产的动物细胞反应器产品已趋于大型化、多参数与高度自动化的计算机控制系统，以及适应动物细胞对大型环境因子高敏感性的反应器。 在发达国家，抗体表达往往达到g/L 水平，使用2000-10000L ，甚至是15000L 的发酵罐生产。 2.1.2 国上游工业化技术
抗体药物研发热点问题研究
龙源期刊网 https://www.360docs.net/doc/97679584.html, 抗体药物研发热点问题研究 作者：徐敏吴志伟张贤国王元英 来源：《中国化工贸易·中旬刊》2017年第07期 摘要：抗体药物是生物医药的重要组成部分，继重组蛋白后，抗体药物引领了第2次生 物医药产品浪潮，适应证涉及免疫系统疾病、肿瘤、感染、呼吸、神经、眼科、代谢等领域，本文就抗体药物研发的热点问题进行阐述。 关键词：抗体药物；研发热点问题；分析 抗体药物是基于基因工程技术、细胞工程技术为支撑的抗体工程制备的药物，具有性能均一、靶点定向制备、特异性高的优势，在各类疾病尤其是肿瘤的治疗中，发挥着重要的作用。就目前来看，关于抗体药物的研发已经成为制药领域的热点问题，目前上市的抗体药物适应证涉及免疫系统疾病、肿瘤、感染、呼吸、神经、眼科、代谢等领域，为疾病的治疗提供了丰富的方式。目前，各个国家都已经将抗体药物的研发作为重点内容，并投入了大量的人力、物力和财力，我国也非常关注关于抗体药物的研发，截止到目前为止，已经取得了显著的成效。 1抗体药物靶标热点问题 1.1肿瘤免疫治疗热点 肿瘤免疫治疗是近年来诞生的新型疗法，能够解决肿瘤细胞免疫逃逸机制，达到重建免疫系统的目的，对肿瘤细胞起到识别和清除作用，肿瘤免疫制剂类型非常多样，如小分子化合物、免疫佐剂、抗体、溶瘤病毒、细胞因子、多肽、细胞治疗、瘤苗等等。肿瘤免疫治疗是当前治疗肿瘤的独立分支，获取到了摩根大通投行最高估值，随着治疗技术的演进，免疫肿瘤市场将会逐步扩展。 从具体的作用机制来分析，肿瘤免疫疗法涉及几个问题： 1.1.1消除免疫制剂 通过抑制相关因子的分泌以及消除细胞活性的方式来切断免疫检查点正常受体功能，解决肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，重启机体免疫活性。其中，具有代表性的有TIM-3、CD96、CTLA-4、LAG-3、PD-1、TIGIT等。 1.1.2促进效应细胞活化 某些制剂能够促进巨噬细胞、T细胞、NK细胞活化，代表性的有GITR、CD137、IL- 15R、B7-H3、OX40、CD28、CD200、SIRPα、KIR等等。
抗体药物地研究现状和发展趋势
抗体药物的研究现状和发展趋势 一、研究现状 1．抗体研究发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。 单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。 近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA 重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应；②基因工程抗体的分子量较小，可以部分
抗体药物现状与产业发展前景
抗体药物现状与产业发展前景 陈志南 国家“863”计划生物工程主题专家组 抗体系指机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫球蛋白(主要由淋巴细胞所产生)，因其能与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防、治疗疾病作用。近年，抗体类药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为国际药品市场上一大类新型诊断和治疗剂。 1. 抗体药物的发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进（图1）。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。 第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。
国内抗体药物研究报告
国内抗体药物研究报告 据CFDA相关老师介绍，截至2015年下半年，共有近200家药企提交抗体药物临床申请，估计国内总计有600家企业在抗体药物领域布局。考虑到数据获取的难度，以及研发水平的差异，本文仅针对已经获得受理并公开的抗体药物进行分析。 一、CFDA受理的抗体药物 统计范围说明：统计包括单克隆抗体、抗体片段，VEGF靶点融合蛋白、TNF-α靶点融合蛋白、TNF凋亡诱导配体。 截至2016年03月15日，CFDA公开的受理抗体药物品种共有280余个，除去拒绝及重复品种，共有280个。其中进口品种132个，国产品种148个。进口品种多为在欧美等市场已经上市品种，这里不再详述，本文针对这148个品种进行具体分析（由于品种过多，这里不再列出清单）。 148个受理的国产抗体药物中，研发阶段如下： 统计的11个上市药物如下：
二、企业品种分布 在CFDA公开的已受理148个抗体药物中，涉及71家药企，具体分布情况如下表：
从表中可以看出，抗体药物的研发异常激烈。但尚处于洗牌前阶段，各家企业各有长短。且正赶上监管改革的大时代，变数很多，但也意味着后来者仍有机会。抗体研发企业大概可以分为以下几类： 1、以中信国健、百泰为代表，国内最早拥有上市抗体药物产品的生物药物企业，有研发、生产、营销的完整产业链。但在产业剧烈变革的时代，也面临诸多挑战。 2、以海正药业、康弘药业为代表，本身已经具有一定规模的中药、化药企业，最早一批重金布局抗体药物领域的企业。海正在研产品线丰富，但上市产品安百诺营销压力大，后续面临新一批抗体药物研发企业的激烈竞争。康弘的郎沐虽上市较晚，但头顶首个获得WHO INN的光环，占据了地利人和，获得了初步成功，后续仍有KH90 3、KH906等pipeline储备。但俞德超走后，生物药长远如何布局，还要再看。 3、以齐鲁制药、嘉和生物、复宏汉霖为代表，资本充足，起步较晚，以符合国际标准的高质量生物类似药为突破点来破局。但这类企业也最多，竞争也最为激烈。包括 正大天晴、华海药业等一大批企业。
质谱技术在抗体药物分析中的应用
质谱技术在抗体药物分析中的应用 摘要：质谱技术是抗体药物分析最重要的技术手段之一。本文简述了抗体药物 的发展和质谱技术的原理。对于质谱技术在抗体药物的分析中应用进行了归类整理，主要分为在一级结构和高级结构分析中的应用。一级结构的分析包括：精确 分子量的测定、抗体药物偶联比、肽指纹图谱等，高级结构的分析包括：氢/氘交换质谱、二硫键的分析等。质谱法相对于其他分析方法可以提供更为准确的数据，并可以得到多水平的分析结果。 关键词：抗体药物质谱一级结构高级结构 单克隆抗体药物的发展起源于1975年，Kohler 和Milstein 创立杂交瘤技术， 为大量制备鼠源单克隆抗体提供了技术条件，开创了大规模制备单克隆抗体时代。抗体类药物是指含有抗体片段的蛋白类药物，可以和靶抗原特异性结合，并且更 加安全有效，所以在恶性肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病、感染和器官移植 排斥等重大疾病上得到了快速的发展，是当前生物药物领域增长最快的一类药物。 [1] 1.抗体药物发展新趋势 在生物药物领域，抗体药物占据着越来越重要的地位，2015年全球销售排名 前10 位的药物中有6 个为抗体药物，分别是humira、enbrel、remicade、rituxan、avastin和Herceptin。抗体药物按来源分类可以分为：鼠源单克隆抗体、人鼠嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。鼠源单克隆抗体是第一代的抗体药物，经过不 断改造过渡到全人源单抗。目前，FDA 批准的单克隆抗体药物中，人源化单抗和 全人源单抗数量已占据72%[2] 1.1抗体药物偶联物（ADC） 抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体和小分子化合物两部分组成，小分子 化合物通常是毒性很强的抗肿瘤小分子药物。通过抗体的靶向作用，ADC 的抗体 部分和肿瘤细胞表面抗原特异性识别并结合，通过细胞内吞作用，将抗体和小分 子化合物一起带进肿瘤细胞内部，并在细胞内部发生水解反应，释放出小分子化 合物，从而杀死肿瘤细胞。[3]这样既可以降低小分子药物的毒性，同时具有靶向 结合的作用。已经上市的两个ADC是Kadyla和Adcetris。 1.2双特异性抗体（BsAb） 双特异性抗体（BsAb）是含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在靶 细胞和功能分子（细胞）之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应，现已成为 抗体工程领域的热点。由于基因工程的发展，目前双特异性抗体已经研发出多种 类型[4]，主要类型有三功能双特异性抗体、IgG-scFv、三价双特异性分子、串联 单链抗体(串联scFv) 、DVD-Ig 等多种形式。2014年第一个双特异性抗体Blinatumomab获FDA批准，靶向位点是CD19和CD3。 2.质谱技术 近年来质谱仪性能的显著改进主要基于开发出的两种离子化技术：一种是介 质辅助的激光解吸/离子化(matrix-assisted laser desorption/ionization.MALDI) [5]技术。另一种是电喷雾离子化（Electrospray ionization，ESI）[6]技术。由于这两种 电离技术的出现，使原本只能检测小分支的质谱技术，可以运用于检测生物大分子。 MALDI和ESI两种离子化方法都是软性离子化法，能够使生物大分子在离子 化过程中的保持完整性，分析灵敏度都极高，对低浓度的生物大分子样本也有很
单克隆抗体药物
浅谈单克隆抗体药物 摘要：单克隆抗体药物是生物医药领域中最耀眼的明珠。该类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，代表了药品治疗领域的最新发展方向，在肿瘤、自身免疫性疾病的治疗手段不断升级过程中，单抗药物扮演着不可替代的角色，已经成为全球靶向治疗药物的主流。在刚刚兴起的细胞免疫治疗中，单抗药物同样是位列第一的品类，单抗产业是目前乃至未来医药行业中极具投资价值的细分行业。本文从单克隆抗体简介，常见的单克隆抗体药物、国内外单克隆抗体药物的研发现状，及对单抗药物的展望几个方面做一简介。 关键词：单克隆抗体单抗药物研发现状 1单克隆抗体 抗体是由B淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体，简称单抗。这些抗体具有相同的结构和特性。抗体与特异性表达的肿瘤细胞表面蛋白质结合，从而阻碍蛋白质的表达，起到抗肿瘤作用。抗体还可使B淋巴细胞产生免疫反应，诱导癌细胞凋亡。早期单抗为鼠源性单抗,易被人体免疫系统识别，应用受到限制。后来采用基因工程的方法生产人源或人鼠嵌合型单抗，广泛应用于临床。 2常见的单克隆抗体药物 2.1利妥昔单抗（Rituximab）-美罗华-CD20单抗 第一个被美国食品药物管理局（FDA）批准用于临床治疗的单抗，是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性地与CD20结合，导致B淋巴细胞溶解的免疫反应，抑制其增殖，诱导成熟B淋巴细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。90%以上的B淋巴细胞淋巴瘤细胞均有CD20表达，不表达于非定向干细胞或浆细胞。本药可使耐药淋巴瘤细胞对VP-16、顺铂重新敏感，用于CD20表达的复发或化疗耐药的惰性B淋巴细胞淋巴瘤，有效率46%。利妥昔单抗+CHOP 方案为治疗弥漫大B淋巴细胞淋巴瘤标准方案，可使全完缓冲（CR）率、生存时间明显延长[2-3]。 2.2曲妥珠单抗-赫赛汀-HER-2单抗 为重组DNA人源化的抗p185蛋白（癌基因）单克隆抗体-IgG抗体。进入人体后能选择性地与由细胞核内表皮生长因子2基因调控的p185糖蛋白结合。本
国内竞争企业单克隆抗体药物行业分析报告
单克隆抗体药物行业分析报告(寡人独见，免责声明） (2010-05-02 13:30:22) 医药行业 延迅 单抗 目录 1克隆抗体药物简介 1.1单克隆抗体 1.2单抗技术 1.3单抗药物 2两大单抗生产技术壁垒 2.1上游技术——哺乳动物细胞大规模培养 2.1.1国际上游工业化技术 2.1.2国上游工业化技术 2.2下游技术——单抗药物分离纯化 2.2.1小规模制备或实验室中纯化单抗的法 2.2.2国际工业化纯化技术 2.2.3国工业化纯化技术 3单抗市场迅速发展 3.1国际单抗药物市场处于高速增长期
3.2国单抗药物市场处于起步期 4单抗药物的市场特点 4.1单抗药物市场求大于供，国与国际需求对比 4.2单抗药物研发期长 4.3单抗药物行业在风险中成长，需历经多次在技术和资本层面的合作4.4帕累托原理在单抗市场表现明显 4.5单抗药物是利润最高的药物之一 5国际单抗药物的发展趋势与现状 5.1全人源化为单抗药物发展趋势 5.2单抗领域研发依然活跃，已上市单抗药物适应症不断扩大 5.3罗氏（含基因泰克）领跑全球单抗药市场 6国单抗药市场竞争格局 6.1国建600826——领跑中国单抗 6.2百泰生物（未上市）——单抗领域次席 6.3华神集团000790——苦尽甘来 6.4海正药业600267——拭目以待 6.5万乐药业（未上市）——即将跻身单抗领域 6.6宏远逸士生物技术药业000573——预期平平 1单克隆抗体药物简介
1.1单克隆抗体 抗体是由B淋巴细胞分化形成的浆细胞合成和分泌的。每一个B淋巴细胞在成熟的过程过 随机重排只产生识别一个抗原受体基因。动物脾脏有上百万种不同的B淋巴细胞系，重排后具有不同基因不同的B淋巴细胞合成不同的抗体。当机体受抗原刺激时，抗原分子上的 多决定簇分别激活各个具有不同基因的B细胞。被激活的B细胞分裂增殖形成效应B细胞（浆细胞）和记忆B细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体 液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖 而形成细胞群，即单克隆。而单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。 1.2单抗技术 要制备单克隆抗体需先获得能合成专一性抗体的单克隆B淋巴细胞，但这种B淋巴细胞不能在体外生长。而实验发现骨髓瘤细胞可在体外生长繁殖，应用细胞杂交技术使骨髓瘤细胞 与免疫的淋巴细胞二者合二为一，得到杂种的骨髓瘤细胞。这种杂种细胞继承两种亲代细胞 的特性，它既具有B淋巴细胞合成专一抗体的特性，也有骨髓瘤细胞能在体外培养增殖永 存的特性，用这种来源于单个融合细胞培养增殖的细胞群，可制备抗一种抗原决定簇的特异 单克隆抗体。 资料来源：百度百科 1.3单抗药物 单抗药物一般分为：治疗型抗肿瘤单抗药物、抗肿瘤单抗偶联物、治疗其他疾病的单抗三类。单抗药剂针对的靶点通常为细胞表面的疾病相关抗原或特定的受体。单抗药物治疗主要是利用其靶向性，来干预肿瘤发生发展过程中的各个通路，或是激活宿主对肿瘤的免疫等。随着生物医学的不断发展，一定会出现具有更高靶向性的单抗和药效更强的“弹头”。 2两大单抗生产技术壁垒 2.1上游技术——哺乳动物细胞大规模培养
单抗药物
单抗药物市场的现在时和将来时 自1975年单抗-杂交瘤技术诞生以来,经过30多年的深入研究,从最初的鼠源单抗过渡至人源化单抗直到现在的全人单抗,单克隆抗体的发展使抗体制备技术进入了一个全新的时代, 其相关的药物已广泛应用到生物医学中的许多领域, 如肿瘤、自身免疫性疾病、器官移植、戒毒、血液性疾病、感染性疾病、中毒性疾病、变态反应性疾病等方面的诊断和治疗。 单抗作为治疗疾病的药物主要基于其固有的生物学功能包括: 补体介导的细胞毒性作用(CDC)、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、凋亡诱导、调理吞噬等。 二十一世纪是生物技术药物和生物仿制药的世纪,特别是单克隆抗体药物发展迅猛,生物仿 制药的研发机遇已经来临。2011年全球抗体药物的市场规模已达到671亿美元。随着发达市场许多“重磅炸弹”级生物药品专利陆续到期,预计到2020年,生物技术药物占全部药品销售收入的比重将超过1/3。 据全球医药市场预测机构EvaluatePharma对2012年销售前15位药品的估计,今年生物技术产品全面崛起,其中销售前十强中,单克隆抗体药物占据五席。 表1 预计2012年全球销量排名前十的单抗类药物基本情况 1986年由Ortho开发的用于治肾移植后的排斥反应的世界上首个单抗药物—抗CD3单抗OKT3获得了FDA批准,在美国上市,由此拉开了单抗药物治疗疾病的序幕。由于它属于鼠源性单克隆抗体,易产生过敏反应和抗-抗体反应(AAR),即人对外源免疫球蛋白的免疫反应, 有时会产生严重的临床后果, 如休克、器官衰竭甚至危及生命。于是研究人员通过不断改造抗体,减少免疫球蛋白中鼠源氨基酸序列, 获得了各种小分子抗体, 或全长的嵌合抗体, 人源 化抗体, 以及全人抗体来达到降低其免疫原性的目的。目前国外市场上人源化单克隆抗体占到了90%。但想得到高纯度、稳定、安全和有效的单抗类药物,需要经过复杂的生产工艺和