年产1亿片卡托普利片剂生产工艺设计
年产1亿片卡托普利片剂生产工艺设计

制药工程课程设计任务书年产1亿片卡托普利片剂(25mg/片)生产工艺设计班级:组员:指导教师:时间:2013.12.27目录第一章概述 (3)1.卡托普利片介绍 (3)第二章工艺流程 (6)2.1 设计概述 (6)2.2 生产流程图 (11)第三章物料衡算 (11)3.1.物料衡算的基础 (12)3.2.物料衡算的基准 (12)3.3.物料衡算条件 (12)3.4物料衡算的范围 (12)3.5.原辅料的物料衡算 (13)3.6.包装材料的消耗 (15)第四章设备选型 (15)4.1.工艺设备的设计与选型 (15)4.2 粉碎筛分设备 (16)4.3混合,制粒设备 (18)4.4整粒、总混设备 (22)4.5压片 (23)4.6包装 (25)第五章车间布置简述 (28)第一章 概 述卡托普利片简介【通用名】卡托普利片、开博通【英文名】Captopril Tablets【化学名】1-[(2S )-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸【结 构】 N SH OOHO【分子式】C 9H 15NO 3S【分子量】217.29【性 状】本品为糖衣片,除去糖衣后显白色或类白色。
【药理毒理】本品为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂,使血管紧张素Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ,从而降低外周血管阻力,并通过抑制醛固酮分泌,减少水钠潴留。
本品还可通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管。
对心力衰竭患者,本品也可降低肺毛细血管楔压及肺血管阻力,增加心输出量及运动耐受时间。
【药代动力学】本品口服后吸收迅速,吸收率在75%以上。
口服后15分钟起效,1~1.5小时达血药峰浓度。
持续6~12小时。
血循环中本品的25%~30%与蛋白结合。
半衰期短于3小时,肾功能损害时会产生药物潴留。
降压作用为进行性,约数周达最大治疗作用。
在肝内代谢为二硫化物等。
本品经肾脏排泄,约40%~50%以原形排出,其余为代谢物,可在血液透析时被清除。
本品不能通过血脑屏障。
一种卡托普利片的制备工艺[发明专利]
![一种卡托普利片的制备工艺[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/41cf4906aeaad1f347933f01.png)
专利名称:一种卡托普利片的制备工艺
专利类型:发明专利
发明人:林凡儒,刘永,郭增光,毛传伟,王美成申请号:CN202010376581.4
申请日:20200507
公开号:CN111544400A
公开日:
20200818
专利内容由知识产权出版社提供
摘要:本发明公开了一种卡托普利片的制备工艺,该片由下列重量百分比的组分制成:卡托普利、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂,经过称配、过筛、混合,使用可压辅料直接压片制备卡托普利片。
本发明降低了卡托普利中水解杂质卡托普利二硫化物的含量,提高了溶出速度。
本发明生产工艺简单、节约成本、稳定性好等特点。
申请人:仁和堂药业有限公司
地址:276600 山东省临沂市莒南县经济开发区淮海路西首路南
国籍:CN
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卡托普利的生产工艺.doc

卡托普利的生产工艺班级:09级药学姓名:郑红艳学号:180112009057§1 概述一、药物名称及结构式药物名称:卡托普利(疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开搏通)英文名称:Captopril (Capote, Lopirin, Tensiomin)化学名称:(2S)-1-(3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸英文化学名称:[(2S)-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl)-L-proline]分子式:C9H15NO3S分子量:217.28结构式:二、理化性质物理性质:白色结晶或结晶性粉末,熔点为103~104℃(结晶自乙酸乙酯/正乙烷混合液),该化合物存在同质多晶现象,稳定晶型的熔点为106℃,而不稳定晶型的熔点为86℃。
卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮,难溶于乙醚,不溶于环己烷。
比旋光度为[α]D22-131°。
卡托普利的红外光谱(IR,KBr)的主要吸收峰的波数为:2560cm-1,1740cm-1,1580cm-1,1470cm-1。
核磁共振氢谱(1H-NMR,CDCl3)的数据δ(ppm)为:11.3ppm(s,1H,COOH),4.16ppm(m,1H,四氢吡咯环C2-H),3.65ppm(t,2H,四氢吡咯环C5-H),2.87(m,2H,H2C-SH),2.47ppm(m,1H,HC-CH3),2.17ppm(m,4H,四氢吡咯环C3-H和C4-H),1.57ppm(t,1H,SH),1.22ppm(d,3H,H3C-CH)。
化学性质:卡托普利结晶固体稳定性好,其甲醇溶液也是稳定的,它的水溶液易发生氧化反应,通过巯基双分子键合成二硫化物,在强烈条件下,酰胺也可水解。
其氧化反应受pH值、金属离子、卡托普利本身浓度影响。
当pH<3.5、浓度较高时,卡托普利水溶液较稳定,而过渡金属离子,特别是铜、铁离子的催化作用很强,1ppm的Cu2+就会产生这种催化作用,氧化是通过氧自由基循环进行的。
卡托普利-地高辛双层片的制备

卡托普利-地高辛双层片的制备目的制备卡托普利-地高辛双层片。
方法采用湿法制粒及空白颗粒法分别制备卡托普利缓释层和地高辛速释层;以溶出和释放性能为指标,采用单因素及正交设计筛选缓速释层最优处方。
结果速释层地高辛60 min内溶出约90%,缓释层在24 h内卡托普利基本释放完全,可达90%。
结论该研究制备的卡托普利-地高辛双层片工艺简单,释放符合要求。
[關键词] 卡托普利;地高辛;双层片;释放度地高辛是治疗充血性心力衰竭的基础药物,与血管紧张素转换酶抑制剂联用比单一用药疗效更佳,如服用地高辛0.25 mg/d,联用卡托普利(CAP)可使地高辛血药浓度升高29.6%[1];但CAP普通制剂给药频繁,临床用药不方便,地高辛需很长时间才能达到稳态血药浓度,因此有必要提高地高辛释药速度,同时延长卡托普利作用时间,减少服药次数。
复方双层片多数含两种不同的药物,一层为常(速)释,首先释放,另一层为缓释或第二个剂量延后释放,既能发挥两种组分的协同作用,又能实现双相释放效果[2]。
参考文献[3-5],该研究欲研制一种卡托普利-地高辛双层片,包括地高辛速释层与卡托普利缓释层,既能体现联合用药的优势,又能快速缓解充血性心衰的症状,延长药物作用时间。
1 材料与仪器1.1 材料地高辛(批号:130405);卡托普利(批号:130513)。
1.2 仪器DP30A单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司);高效液相色谱仪(大连依利特分析仪器有限公司);流化床包衣机(重庆精工制药机械有限公司);RCZ-8B 溶出试验仪(天津大学无线电厂)。
2 方法与结果2.1 卡托普利-地高辛双层片的制备2.1.1 速释层的制备称取微晶纤维素和乳糖混匀,加入7%淀粉浆制软材,过16目筛制粒,50~60℃干燥40 min,14目筛整粒,得空白颗粒,称取地高辛0.3 g,溶于400 mL 75%乙醇中,喷于100 g空白颗粒上,得载药颗粒,取一定量的载药颗粒加入适量崩解剂、硬脂酸镁混匀,压片,每片含地高辛0.25 mg。
化学制药工艺学卡托普利生产工艺原理 共34页

第12章 卡托普利的生产工艺原理
内
1
第1节 概述
容
2
第2节 合成工艺路线及其 选择
3
第3节 生产工艺原理及其 过程
4
第4节 原辅材料与三废治 理
第一节 概 述
一、简 介
H3C O HS CH2 CCN
H
卡托普利
卡托普利是美国Squibb公司研制开发 的第一个口服有效的血管紧张素转化 酶抑制剂类抗高血压药物。(ACEI)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin I
血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素II Angiotensin II
第二节 合成工艺路线及其选择
一、先形成酰胺C-N键,后完成2S和2R构型化合物分离的路线 路线1:
评价:反应中引入了保护基,减少副反应发生的可能性,有利于得 到高纯度的目标产物。但同时增加了反应的步骤,使总收率降低。 该法适用于新药开发的基础性研究!
路线2:
评价:此路线反应收率不理想,还未见实际应用的报道。
SOCl2
HS
O
假单胞菌
OCH3
酶法拆分
O S
O
S COOH
O
O
L-脯氨酸
Cl
N
O OH
水解
评价:酶法拆分技术,具有立体专一性强,反应条件温和,化学收率较高 产物光学纯度好,对环境的污染小等优点,是一个具有良好应用前景的卡托普利 的制备途径。
路线4:
评价:此路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法,具有原料廉价、 操作简便、收率高等优点,是工业化生产的可行途径之一。
卡托普利制备的新方法

卡托普利制备的新方法卡托普利(Captopril)是一种常用的降压药物,属于血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。
它通过抑制ACE的活性,从而减少血管紧张素Ⅱ的生成,放松血管,降低血压。
然而,目前常用的卡托普利制备方法存在一些问题,如繁琐的合成步骤,低产率,环境污染等。
因此,研究人员一直在寻找一种更高效,更环保的卡托普利制备方法。
近年来,一种新的卡托普利制备方法逐渐引起了研究人员的关注。
这种方法基于催化剂的选择氧化反应,可以在较温和的条件下合成卡托普利,并且具有较高的产率和选择性。
具体步骤如下:首先,选择合适的催化剂。
常用的催化剂有过渡金属盐,如铑盐、钌盐等。
研究人员通过实验比较不同催化剂的催化活性和选择性,最终选择了铑盐作为适用于该反应的催化剂。
其次,选择合适的底物和氧化剂。
在这个反应中,底物是具有硫酸羧基的化合物,氧化剂是氧气。
研究人员通过实验确定了底物的最佳结构,以提高反应的产率和选择性。
然后,优化反应条件。
反应的温度、压力和时间等因素对反应结果有较大影响。
研究人员通过实验确定了最佳的反应条件,如反应温度为60摄氏度,反应时间为15小时。
最后,通过结构鉴定和分析技术来确认合成产物的结构和纯度。
研究人员使用质谱、核磁共振等技术对合成产物进行鉴定,确保合成的卡托普利的结构正确且纯度较高。
这种基于催化剂的选择氧化反应制备卡托普利的方法具有以下优点:1.相较于传统的卡托普利制备方法,这种方法的合成步骤更简单,反应条件更温和,从而减少了废弃物的生成及环境污染。
2.该方法具有较高的产率和选择性,有效提高了卡托普利的合成效率。
3.催化剂可以循环使用,减少了催化剂的用量和成本。
虽然这种基于催化剂的选择氧化反应制备卡托普利的方法在实验室中已经显示出了很大的潜力,但仍然需要进一步的研究来验证其在工业生产中的可行性和经济性。
总之,基于催化剂的选择氧化反应是一种新的卡托普利制备方法,具有较高的产率和选择性,且对环境友好。
化学制药工艺-卡托普利的生产工艺

卡托普利的生产工艺一、概述卡托普利英文名称:Captopril 又称:巯甲丙脯酸化学名:1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基]-L-脯氨酸分子式:C9H15NO3S分子量:217.28卡托普利化学结构式为:卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl),能抑制血管紧张素转化酶活性,降低血管紧张素Ⅱ水平,减少缓激肽的失活,血管张力降低,血管扩张(包括舒张小动脉),从而使血压下降,进而可降低心脏负荷,改善心排血量。
增加肾血流量,但不影响肾小球滤过率。
卡托普利为白色结晶或结晶性粉末,熔点为103~104℃(从乙酸乙酯和正己烷中析出白色结晶),该化合物存在同质多晶现象,稳定晶型熔点为106℃,而不稳定晶型的熔点为86℃,卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、难溶于乙醚,不溶于环己烷。
卡托普利用于治疗各种类型的高血压症,尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压,与利尿剂合用可增强疗效,对血浆肾素活性高者疗效较好。
也用于急、慢性充血性心衰,与强心剂或利尿剂合用效果更佳。
二、合成路线以及选择卡托普利的合成方法可分为两类:一类是先形成酰胺碳—氮键,后完成2S 与2R构型化合物分离的方法;另一类是先制备2S构型的侧链,后形成酰胺碳—氮键的方法。
(一)先形成酰胺碳—氮键,后完成2S与2R构型化合物分离的路线【1】.合成路线:将L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基,再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。
在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基,所得化合物与3—乙酰基流代—2—甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。
经水解除去羧基保护基后,得到卡托普利。
优点:在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基和羧基进行保护,待相应反应结束后再去除保护基,此法是多肽合成的常用方法。
由于保护基的引入,减少副反应发生的可能性,有利于得到高纯度的目标产物。
缺点;增加了反应的步骤,使总收率降低。
【2】.合成路线;用2—甲基丙烯酸为原料,与硫代乙酸进行加成反应,制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物,经二氯亚砜氯化得到3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋混合物,再与L—脯氨酸反应制得(2S)—1—(3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基)—L—脯氨酸和(2R)—1—(3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基)—L—脯氨酸的混合物,该混合物与二环己基胺成盐,分离得到2S构型的异构体的二环己基胺盐,再经脱盐、水解、去乙酰基,得到卡托普利。
卡托普利制备的新方法

卡托普利制备的新方法
卡托普利制备的新方法主要是指利用新的技术和材料来改进卡托普利
的制备过程,以提高制备效率和产品质量。
以下是一些常见的卡托普利制
备新方法:1.微波辅助合成法:利用微波辐射加速反应速率,缩短反应时间,提高产率和纯度。
2.超声波辅助合成法:利用超声波的机械振动作用,促进反应物分子之间的碰撞和反应,提高反应速率和产率。
3.溶剂热法:
利用高温高压下的溶剂作用,促进反应物分子之间的反应,提高产率和纯度。
4.离子液体辅助合成法:利用离子液体的独特性质,如高溶解度、低
挥发性、高稳定性等,促进反应物分子之间的反应,提高产率和纯度。
5.
纳米材料辅助合成法:利用纳米材料的高比表面积和特殊的物理化学性质,促进反应物分子之间的反应,提高产率和纯度。
6.生物合成法:利用生物
体内的酶或微生物代谢产物作为催化剂,实现卡托普利的生物合成,具有
环保、高效、低成本等优点。
总之,卡托普利制备的新方法不断涌现,为
卡托普利的生产提供了更多的选择和可能性,也为药物研发和生产带来了
更多的机遇和挑战。
关于卡托普利缓释片处方及制备工艺的优化

关于卡托普利缓释片处方及制备工艺的优化【关键词】,卡托普利关键词: 卡托普利;缓释制剂;体外释放度;制备摘要:目的制备卡托普利缓释片剂. 方法以体外释放度为筛选指标,通过三因素多水平的随机试验设计,比较研究不同的缓释材料(羟丙基甲基纤维素,黄原胶,聚丙烯酸树脂II号,乙基纤维素,十八醇)与工艺路线(粉末直接压片,湿法制粒,熔融制粒)的优劣,并在此基础上对填充剂(淀粉,乳糖,硫酸钙)进行筛选. 结果最佳处方及制备工艺为:羟丙基甲基纤维素为缓释材料,粉末直接压片法为工艺路线,乳糖为填充剂.此外,聚丙烯酸树脂II号也具有较好的缓释作用. 结论用优化的处方,工艺制备的三批卡托普利缓释片体外释放良好,符合Higuchi方程,持续释药12h以上.Keywords:captopril;sustained-release preparation;dissolu-tion;preparationAbstract:AIM To prepare captopril sustained-release tablets.METHODS With dissolution as the screening guideline,matrix materials(HPMC,XG,EII,EC,OA)and technical routine(direct compression method,wet granula-tion method,melting granulation method)were selected to design two-factor-multilevel complete random experiment.After these,thefillers(Starch,Lactose,CaSO4 )were sifted with the sameguideline.RESULTS The optimal formula-tion and technology were as follows:HPMC as the matrix material,Lactose as the filler and direct compression as the technical routine.Besides these,EII was also a rather good sustained release matrix material.CONCLUSION Three bates of Cap sustained release tablets prepared according to this optimal formulation and technology conform to Higuchi equation and the drug can be sustainedly released over12h in vitro.0 引言水溶性药物卡托普利(captopril,Cap)糖衣片或普通片,由于其生物半衰期仅为1.9h,需要日服3次,当摄入总量为37.5~75.0mg时作用仅可维持6~8h.单剂量po50mg,峰浓度可达600μg・L-1 以上[1],而其治疗浓度为50μg・L-1 .这种较大的峰谷浓度差别可能是引起眩晕,头疼,肠胃道紊乱等不良反应的原因.为减少峰谷差异及给药次数,减轻不良反应,有必要将其制为缓释剂型.国外已有Cap缓释胶囊上市[2],由于水溶性药物本身溶出很快,其释放较难被阻滞,国内尚无Cap的缓释品种上市.故借鉴国内外Cap缓释制剂处方、制备工艺[3-6],研制了Cap缓释骨架片.其经验对选择水易溶性药物的缓释材料,工艺路线等有一定的参考意义.1 材料和方法1.1 材料 LC-10AVP HPLC系统,配class-Vp色谱工作站(日本岛津公司);Model SF-83片剂释放仪(上海医械专机厂);ZP-19旋转式压片机(上海第一制药机械厂);羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC,山东瑞泰纤维素公司);黄原胶(xanthan gum,XG,江苏金湖黄原胶厂);丙烯酸树脂II号(eudragit II,EII,江苏连云港制碘厂);十八醇(octadecylalcohol,OA,分析纯,西安化学试剂厂);乙基纤维素(ethylcellulose,EC,山东瑞泰纤维素公司);淀粉(陕西黄河制药厂);硫酸钙(广东台山新宇制药厂);乳糖(河南焦作化工三厂);卡托普利(常州制药厂);其他试剂为分析纯.1.2 方法1.2.1 处方工艺筛选与随机试验 Cap易溶于水,要制备其缓释片剂,必须控制其在消化液中的释放度(30%70%)以确保制剂的生物利用度.故需选择最佳的片剂处方及工艺路线,以释放度为基础设计的综合评分Y值(Y=Q10h -[(Q2h -30)2 +(Q5h -50)2 ]1/2 )为筛选指标,对缓释材料(A)及工艺路线(B)进行了两因素多水平的完全随机试验设计[Tab1,2(1~9)],并在此基础上,固定A,B因素对C因素填充剂进行了筛选[Tab2(10~12)].为控制A因素的影响,各个缓释材料在片剂中的用量相同.其中综合评分Y值参考了法莫替丁缓释片综合评分的设计思想[13],并基于以下考虑,根据中国药典2000年版要求,缓释片应于2h时释放30%左右,5h时释放50%左右为宜,故以此作为Q2h 和Q5h 的期望值,[(Q2h -30)2 +(Q5h -50)2 ]1/2 反映了2h和5h时释放度的偏差,此偏差愈小愈佳;10h时应释放70%以上,Q10h 应愈大愈佳,故令Y=Q10h -[(Q2h -30)2 +(Q5h -50)2 ]1/2 可与释放度一起描述缓释片的体外释放情况.表1 因素与水平的划分略表2 处方及工艺随机试验计算表略1.2.2 释放度测定紫外扫描表明Cap在203nm处有吸收峰,但受波长影响大,吸收值不稳定,且某些辅料在此低波长下也有少量吸收,故参考美国药典(USP24)采用HPLC法作为该药骨架片释放度的测定方法,检测波长:210nm,吸收值稳定;同时可将辅料与主药分离,避免辅料干扰测定.分别量取0.1mol・L-1 的盐酸溶液(人工胃液)750mL注入杯中,恒温(37±0.5)℃,采用浆法,转速50r・min-1 .取绕以等长等质量的不锈钢丝的药片投入杯中,开始计时,于设定时间抽取释放液2mL,同时补加人工胃液2mL,用0.48μm微孔滤膜过滤,弃去初滤液,留续滤液待测.2h时,取样完毕,并补充介质后,向杯中加入0.2mol・L-1 磷酸钠溶液250mL,使释放介质成为pH6.8的人工肠液.此后,同前于设定时间点取样,但补充介质为pH6.8的人工肠液.各时间点取样完毕后,即进样50μL测定,由标准曲线计算释放度.1.2.3 体外分析方法色谱条件色谱柱:Hypersil ODS C18柱(150mm×4.6mm,5μm),大连依利特科学仪器有限公司;流动相:甲醇∶水∶磷酸=350∶650∶0.3;检测波长:210nm;流速1.0mL・min-1 ;柱温:室温;进样量:50μL.标准曲线的制作精密称取Cap原料药(含量为98.9%)约为12mg于100mL容量瓶中,用溶出介质溶解后定容,得Cap母液.将此母液用溶出介质按1/2浓度逐步稀释,得到4~60mg・L-1 的一系列标准溶液,各进样50μL,将浓度(c,mg・L-1 )对峰面积(A)作回归,得c=0.74665+1.2586×10-5 A,r=0.9998.色谱方法评价经考察该方法在4~60mg・L-1 浓度范围内线性良好,专属性较高.辅料对测定无干扰,Cap的保留时间为5.035min.该方法高,中,低3个浓度的平均回收率为97.9%.相对标准偏差均小于2%.日内、日间精密度RSD均小于3%.方法的检测限为1mg・L-1 ,小于待测药物的量.1.2.4 处方及工艺评价根据初试结果,拟定最佳处方及工艺路线,填充剂,重复做3批样品,并对其释放度,重现性进行评估.2 结果根据实验设计,将12个处方的片剂分别按指定工艺压片,并测定其在2,5和10h的溶出样品,计算相应的累积释放百分率(Q2h ,Q5h ,Q10h )及各处方的综合评分(Y值)(Tab2).从而可得出各因素相应水平的综合评分均值(Tab3).由Tab2和3中数据可知.以综合评分最高为判断标准,应选A因素的1水平,B因素的1水平,C因素的2水平,即A1,B1,C2.据此优化条件制备的3批样品片形佳,释放特性、重现性皆良好(Tab4).表3 实验结果分析表略表4 样品累积释放百分率表略3 讨论3.1 缓释材料由Tab2和3可知,5种缓释材料均有不同程度的缓释效果,在5种缓释材料用量相同条件下,阻滞能力OA>EII>EC>HPMC>XG.即对水溶性药物的阻滞能力蜡质骨架片(OA)最强,溶蚀性骨架片(EII)及不溶性骨架片(EC)次之,亲水凝胶骨架片(HPMC及XG)较弱.但由于蜡质骨架片工艺(熔融制粒法)复杂,常温下粉碎很难达到粒度要求,且过筛制粒不易控制,工艺条件重现性差,造成缓释片质量不稳定,体外释放变异太大;而EC的5h累积释放百分率Q5h 偏离理想Q5h (50%)过大且成本太高,同样XG的2h累积释放百分率Q2h 太大,故将这3种骨架材料舍弃.EII的阻滞效果较佳,但仍需要调整其在处方中的用量.HPMC基本达到了理想的缓释效果,故选择它作为骨架材料.3.2 工艺路线由于骨架材料的性质决定OA只有工艺3可以使用,其余材料则可选择工艺1及2.OA的工艺复杂难于重现;湿法制粒虽然成熟,应用广泛,但由于骨架材料粘度均很大,存在制软材难,过筛难的问题,由于颗粒太硬,压片时,花片严重,片剂表面出现大量孔隙,加快了缓释片的释放,尤其是前2h突释严重.此外,由于难以得到性能较佳的软材,原材料浪费高达30%~50%.而粉末直接压片较湿法制粒相应的释放度要小,且工艺简单,重现性好,原材料浪费很小,故选择粉末直接压片作为优选工艺. 3.3 填充剂发现使用淀粉与乳糖作填充剂时,相差不大但用乳糖的片剂更洁白美观.硫酸钙易溶于矿酸,用作该片剂的填充剂时,导致片剂在介质中释放度过大,故最终采用乳糖作为该片剂的填充剂.3.4 同类制剂比较国外上市的Cap缓、控释制剂多为胶囊,其机制和工艺主要有:脂肪酸酯溶蚀性骨架小丸[4] ;将普通含药小丸包以不同厚度的Eudragit S100薄膜衣,再按适当比例混合装囊[5,6] ;或将熔融的含药固体分散体直接装囊而成[7] .在释放机制上,后两种更先进,但国内包衣技术不过关,又无适宜直接装囊术的设备,故无法实现工业化生产,本制剂机制与骨架小丸相当,而工艺更简单.与国内文献报道的缓释片[10,11]相比,使用国产辅料,成本大大降低,采用粉末直接压片作为优选工艺,比湿法制粒,熔融制粒工艺简单,重现性好,适于工业化生产.3.5 释放度测定模拟人体胃肠pH环境进行实验,认为片剂服药后,开始2h在胃液中,2h以后过渡到pH较高的肠液中,这样有利于考察片剂的体内外相关性.虽然Cap在高pH值环境中降解较快[10],但仍不足以影响主药的释放度测定.参考文献[1]Zhong MK,Shi XJ,Wang HT,Zhang JH.The pharma-cokinetics of compound captopril tablets in healthy volunteers [J].Zhongguo Yiyuan Yaoxue Zazhi(J Chin Hosp Pharm),1997;17(8):339-341.[2]Oozono H,Sato K,Yamada M.Controlled-release matrix con-taining polyglycerin fatty acid esters and oils [P].Jpn patent:1112195[9912,195].1999-01-19.[3]Tsai T,San YP,HO HO,Wu JS,Sheu MT.Film-forming polymer-granulated excipients as the matrix material for con-trolled-release dosage forms [J].J Control Release,1998;51(2,3):289-299.[4]Lin X,Ma RM,Yan QY,Yao CS,Chen JM.Studies on HPMC-Octadecanol mixed matrice [J].Shenyang Yaoke Daxue Xuebao(J Shenyang Pharm Univ),2000;18(1):1-4.[5]Zhang SQ,Leng G,Xie Y,Quan H.[J].Shanxi Yike Daxue Xuebao (J Shanxi Med Univ),1997;28(1):16-18.[6]Zeng HX,Pan WS,Chen JM,Zhang DY,Wu T,Wang T.Preparation and release of sustained-release famotidine tablet [J].Zhongguo Yaoxue Zazhi(Chin Pharm J),1997;32(4):213-215.。
卡托普利片工艺放大关键质量属性关键工艺参数(DOC 62页)

卡托普利片工艺放大关键质量属性关键工艺参数(DOC 62页)摘要QbD是质量源于设计(Quality by Design)的简称,是一种科学的、基于风险的、全面的和先进的药品开发方法,强调通过对产品属性和生产工艺的理解,通过设计和控制来保证产品的质量属性。
本文运用QbD理念,以某生产企业为例,详细阐述了QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中的应用及作用。
首先,根据产品目标特性,确定了卡托普利片的关键质量属性,为标示量、溶出度、卡托普利二硫化物、含量均匀度、硬度、脆碎度;其次,针对该部分关键质量属性及空白颗粒法工艺放大的工艺与过程进行分析、理解,并应用风险评估,确定了工艺放大的关键工艺参数,为颗粒水分、制粒参数、整粒参数、混合参数;第三,通过风险评估、实验设计、过程分析等技术手段和方法及现有知识,详细说明了关键质量属性及关键工艺参数间的函数关系,进而确定了卡托普利片空白颗粒法工艺放大的设计空间与控制策略。
最后,在设计空间内进行生产操作,关键质量属性指标均控制在内控标准范围内,经统计产品一次合格率等指标,确认利用QbD可以改善和保证卡托普利片空白颗粒法工艺放大的效益及最终产品的质量。
关键词: QbD;卡托普利片;工艺放大;关键质量属性;关键工艺参数Application of QbD in the Process Scale Up of the BlankGranulation Method in Captopril TabletManufacturing to Enhance and Ensure the Improvement of Efficiency and Final Product Quality AbstractQbD, the abbreviattion for "Quality by Design", is a scientific, risk-based holistic and proactive approach to pharmaceutical product development, which emphasizes on the understanding of product attributes and process control, and ensuring the quality attributes of a product through design and control.This thesis, with the manufacturing of captopril tablet as an exmaple, illustrated the application and beneficial effect of QbD in the scale-up of the blank granulation process.First, based on the target product profile, the Critical Quality Attributes of captopril tablet were confirmed, i.e., dissolution, captopril disulfide, content uniformity, strength, and friability. Second, through the analysis and understanding of the Critical Quality Attributes and the process for the scale-up of the blank granulation method, the Critical Process Parameters for the scale-up of the blank granulation process of captopril were identified, i.e., moisture content of particles, and the prameters of granulation and final mix. Third, through applying risk evaluation, DOE, and PAT technologies and methods, and other available knowledge and information, the function of the Critical Quality Attributes and the Critial Process Parameters was derived. In turn, the design space of the scale-up of blank granulation process was determined. Lastly, the manufacturing of the product was conducted within the designspace. According to the statistics of first time pass rate, all Critical Quality Attributes were within the internal control specifications, demonstrating the improvement of the scale-up efficiency and the ensurence of the finalproduct quality.Key Words: QbD,Captopril Tablets,Process Scale-up,Critical Product Attributes, Critical Process Parameters目录第一章前言 (1)1.1 背景介绍 (1)1.2 选题理由 (2)第二章 QbD (3)2.1 QbD概念 (3)2.2 QbD缘起 (3)2.3 QbD的核心内容、基本方法和工具 (5)2.4 QbD实施的优点 (9)2.5 QbD的作用 (12)2.6 QbD实施的困难与挑战 (13)第三章产品目标特性及产品介绍 (14)3.1产品介绍 (14)3.2目标产品特性 (14)3.3国内生产现状 (15)3.4卡托普利片中国药典标准简介 (17)第四章空白颗粒法及工艺放大 (21)4.1空白颗粒法 (21)4.2放大 (21)4.3工艺放大 (21)4.4现行药品研发过程 (22)第五章 QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中的应用 (25)5.1概述 (25)5.2关键质量属性的确认 (26)5.3关键工艺参数的分析 (28)5.4关键工艺参数的确认 (33)5.5设计空间及控制策略的建立 (35)5.6工艺放大工艺流程简图 (37)5.7工艺放大工艺处方 (38)5.8工艺放大其他信息 (38)5.9工艺放大批量化生产的确定 (40)5.10应用QbD对工艺放大的效益及最终产品质量的影响 (47)第六章讨论 (52)6.1 关键质量属性与关键工艺参数的关系 (52)结论 (55)参考文献 (56)附录 (57)致谢 (59)第一章前言1.1背景介绍QbD,即质量源于设计,是Quality by Design的缩写。
化学制药工艺设计-卡托普利的生产工艺设计

卡托普利的生产工艺一、概述卡托普利英文名称:Captopril 又称:巯甲丙脯酸化学名:1-[〔2S〕-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基]-L-脯氨酸分子式:C9H15NO3S分子量:217.28卡托普利化学构造式为:卡托普利为血管紧X素转换酶抑制剂(ACEl),能抑制血管紧X素转化酶活性,降低血管紧X素Ⅱ水平,减少缓激肽的失活,血管X力降低,血管扩X(包括舒X小动脉),从而使血压下降,进而可降低心脏负荷,改善心排血量。
增加肾血流量,但不影响肾小球滤过率。
卡托普利为白色结晶或结晶性粉末,熔点为103~104℃〔从乙酸乙酯和正己烷中析出白色结晶〕,该化合物存在同质多晶现象,稳定晶型熔点为106℃,而不稳定晶型的熔点为86℃,卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、难溶于乙醚,不溶于环己烷。
卡托普利用于治疗各种类型的高血压症,尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压,与利尿剂合用可增强疗效,对血浆肾素活性高者疗效较好。
也用于急、慢性充血性心衰,与强心剂或利尿剂合用效果更佳。
二、合成路线以及选择卡托普利的合成方法可分为两类:一类是先形成酰胺碳—氮键,后完成2S 与2R构型化合物别离的方法;另一类是先制备2S构型的侧链,后形成酰胺碳—氮键的方法。
(一)先形成酰胺碳—氮键,后完成2S与2R构型化合物别离的路线【1】.合成路线:将L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反响保护胺基,再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。
在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基,所得化合物与3—乙酰基流代—2—甲基丙酸的外消旋混合物反响得到胺基酰化产物。
经水解除去羧基保护基后,得到卡托普利。
优点:在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基和羧基进展保护,待相应反响完毕后再去除保护基,此法是多肽合成的常用方法。
由于保护基的引入,减少副反响发生的可能性,有利于得到高纯度的目标产物。
缺点;增加了反响的步骤,使总收率降低。
【2】.合成路线;用2—甲基丙烯酸为原料,与硫代乙酸进展加成反响,制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物,经二氯亚砜氯化得到3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋混合物,再与L—脯氨酸反响制得〔2S〕—1—〔3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基〕—L—脯氨酸和〔2R〕—1—〔3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基〕—L—脯氨酸的混合物,该混合物与二环己基胺成盐,别离得到2S构型的异构体的二环己基胺盐,再经脱盐、水解、去乙酰基,得到卡托普利。
卡托普利生产工艺综述

卡托普利的生产工艺研究【摘要】卡托普利主要用于治疗各种原发性高血压,具有起效迅速、降压平稳、远期疗效突出等优点,研究最佳的生产工艺合成路线,以原料易得、廉价、条件易控制、产物无污染等进行选择,以2-甲基丙烯酸为原料进行生产制备,该法具有原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等。
【关键词】卡托普利;工艺过程;合成路线卡托普利(Captopril)又名疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开博通等。
是一种血管紧张素转化酶抑制剂(ACE inhibitor或ACEI),被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。
作为第一种ACEI类药物,由于其新的作用机制和革命性的开发过程,卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破。
卡托普利最早由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)生产,商品名是开博通(Capoten)。
其结构式如下:化学名称:1-(3-巯基-2-D-甲基-1-氧代丙基)-脯氨酸,又名巯甲丙脯酸。
CAS号:62571-86-2[ 1-(3-mercapto-2-D-methyl-1-oxopropyl-L-proline] ,分子式为:C 9H15NO3S分子量:217.286熔点:103-108°C比旋光度:-129.5° (c=1,乙醇)卡托普利是最早通过基于结构的药物设计(structure-based drug design)这一革命性理念而开发的药物之一。
在20世纪中叶,肾素-血管紧张素-醛固酮系统的深入研究证明其中有数个可能的靶点可用于开发新的高血压治疗方法。
最早的两个即是肾素和血管紧张素转化酶(ACE)。
卡托普利就是施贵宝实验室所开发出的一种血管紧张素转化酶抑制剂。
Ondetti,Cushman及同事的工作是基于20世纪60年代英国皇家外科学院(Royal College of Surgeons)John Vane等人的成果之上。
最早的突破是1967年由Kevin K.F.Ng发现血管紧张素I是在肺循环而不是血浆中转化成血管紧张素II的。
化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理

03
同时,卡托普利还能抑制缓激 肽的降解,缓激肽是一种具有 扩张血管、增加肾血流量作用 的生物活性物质。
卡托普利的应用领域
01 卡托普利主要用于治疗高血压和充血性心力衰竭 。
02 它是一种口服有效的药物,起效快,作用持久。 03 卡托普利还可与其他抗高血压药物联合使用,以
提高治疗效果。
02
卡托普利的生产工艺流程
反应效率和选择性。
绿色合成路线的研究与开发
寻找环境友好的合成方法
通过改进合成路线和优化反应条件,降低卡托普利生产过程中的 环境污染。
开发高效催化剂
研究新型的催化剂体系,提高卡托普利合成过程中的转化率和选择 性。
循环利用和资源化利用
实现生产过程中的废弃物循环利用和资源化利用,降低生产成本和 环境负担。
4. 干燥与包装
将卡托普利进行干燥处理,并进行包装 。
产物纯化
01
02
通过重结晶、萃取等方法对产物进行纯化,去除杂质,提高产品质量 。
进行色谱分离、离子交换等操作,进一步纯化卡托普利。
质量控制
对卡托普利的化学结构、纯度、稳定 性等进行检测和控制。
进行质量检验,确保产品质量符合相 关标准和客户要求。
生产规模扩大
通过合理选择原料和优化原料配比,降低 原料成本。
优化反应过程中的温度、压力等参数,降 低能源消耗。
通过扩大生产规模,实现规模效应,降低 单位产品的成本。
环保与安全措施
01
02
03
废气处理
对生产过程中产生的废气 进行收集和处理,减少对 环境的污染。
废水处理
对生产过程中产生的废水 进行收集和处理,确保达 标排放。
化学制药工艺学课件-卡托普 利的生产工艺原理
{生产工艺技术}卡托普利片工艺放大关键质量属性关键工艺参数

{生产工艺技术}卡托普利片工艺放大关键质量属性关键工艺参数摘要QbD是质量源于设计(QualitybyDesign)的简称,是一种科学的、基于风险的、全面的和先进的药品开发方法,强调通过对产品属性和生产工艺的理解,通过设计和控制来保证产品的质量属性。
本文运用QbD理念,以某生产企业为例,详细阐述了QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中的应用及作用。
首先,根据产品目标特性,确定了卡托普利片的关键质量属性,为标示量、溶出度、卡托普利二硫化物、含量均匀度、硬度、脆碎度;其次,针对该部分关键质量属性及空白颗粒法工艺放大的工艺与过程进行分析、理解,并应用风险评估,确定了工艺放大的关键工艺参数,为颗粒水分、制粒参数、整粒参数、混合参数;第三,通过风险评估、实验设计、过程分析等技术手段和方法及现有知识,详细说明了关键质量属性及关键工艺参数间的函数关系,进而确定了卡托普利片空白颗粒法工艺放大的设计空间与控制策略。
最后,在设计空间内进行生产操作,关键质量属性指标均控制在内控标准范围内,经统计产品一次合格率等指标,确认利用QbD可以改善和保证卡托普利片空白颗粒法工艺放大的效益及最终产品的质量。
关键词:QbD;卡托普利片;工艺放大;关键质量属性;关键工艺参数ApplicationofQbDintheProcessScaleUpoftheBlankGranu lationMethodinCaptoprilTabletManufacturingtoEnhanc eandEnsuretheImprovementofEfficiencyandFinalProduc tQualityAbstractQbD,theabbreviattionfor"QualitybyDesign",isascientific,risk-base dholisticandproactiveapproachtopharmaceuticalproductdevelopment,whi chemphasizesontheunderstandingofproductattributesandprocesscontrol, andensuringthequalityattributesofaproductthroughdesignandcontrol.Thisthesis,withthemanufacturingofcaptopriltabletasanexmaple,illu stratedtheapplicationandbeneficialeffectofQbDinthescale-upoftheblan kgranulationprocess.First,basedonthetargetproductprofile,theCriticalQualityAttribute sofcaptopriltabletwereconfirmed,i.e.,dissolution,captoprildisulfide,c ontentuniformity,strength,andfriability.Second,throughtheanalysisan dunderstandingoftheCriticalQualityAttributesandtheprocessforthescal e-upoftheblankgranulationmethod,theCriticalProcessParametersforthes cale-upoftheblankgranulationprocessofcaptoprilwereidentified,i.e.,m oisturecontentofparticles,andtheprametersofgranulationandfinalmix.T hird,throughapplyingriskevaluation,DOE,andPATtechnologiesandmethods,a ndotheravailableknowledgeandinformation,thefunctionoftheCriticalQua lityAttributesandtheCritialProcessParameterswasderived.Inturn,thede stly,t hemanufacturingoftheproductwasconductedwithinthedesignspace.Accordi ngtothestatisticsoffirsttimepassrate,allCriticalQualityAttributeswe rewithintheinternalcontrolspecifications,demonstratingtheimprovemen tofthescale-upefficiencyandtheensurenceofthefinalproductquality. KeyWords:QbD,CaptoprilTablets,ProcessScale-up,CriticalProductAttrib utes,CriticalProcessParameters目录第一章前言 (1)1.1背景介绍 (1)1.2选题理由 (2)第二章QbD (3)2.1QbD概念 (3)2.2QbD缘起 (3)2.3QbD的核心内容、基本方法和工具 (5)2.4QbD实施的优点 (9)2.5QbD的作用 (12)2.6QbD实施的困难与挑战 (13)第三章产品目标特性及产品介绍 (14)3.1产品介绍 (14)3.2目标产品特性 (14)3.3国内生产现状 (15)3.4卡托普利片中国药典标准简介 (17)第四章空白颗粒法及工艺放大 (21)4.1空白颗粒法 (21)4.2放大 (21)4.3工艺放大 (21)4.4现行药品研发过程 (22)第五章QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中的应用 (25)5.1概述 (25)5.2关键质量属性的确认 (26)5.3关键工艺参数的分析 (28)5.4关键工艺参数的确认 (33)5.5设计空间及控制策略的建立 (35)5.6工艺放大工艺流程简图 (37)5.7工艺放大工艺处方 (38)5.8工艺放大其他信息 (38)5.9工艺放大批量化生产的确定 (40)5.10应用QbD对工艺放大的效益及最终产品质量的影响 (47)第六章讨论 (52)6.1关键质量属性与关键工艺参数的关系 (52)结论 (55)参考文献 (56)附录 (57)致谢 (59)第一章前言1.1背景介绍QbD,即质量源于设计,是QualitybyDesign的缩写。
化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理

工艺参数优化
温度控制
通过调整反应温度,提高反应速率和产物收 率,降低能耗。
浓度配比
优化原料浓度和配比,以实现更高效的反应 过程。
压力调节
在适当的压力条件下,可以促进反应向生成 目标产物的方向进行。
催化剂选择
选用高效、环保的催化剂,提高目标产物的 选择性。
新型反应条件的探索
01
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新型溶剂
在实际生产中,需要通过实验确定最佳的原料配比,并严格控制投料比例,以保 证产品的质量和产量。
设备与工艺条件的影响
设备对卡托普利合成的影响主要体现 在传热、传质和混合等方面。设备的 性能和结构直接影响着工艺参数的控 制和产品质量。
选择适合的设备和工艺条件对于优化 合成工艺至关重要,需要综合考虑设 备的性能、工艺的可靠性和生产的效 率。
卡托普利的应用领域
01 卡托普利主要用于治疗高血压和充血性心力衰竭。 02 作为一种口服有效的药物,卡托普利被广泛应用
于临床治疗。
03 除了心血管疾病的治疗,卡托普利还在某些肾脏 疾病的治疗中发挥辅助作用。
02
卡托普利的生产工艺流 程
起始原料与试剂
起始原料
苯乙酸、乙醇胺、氯乙酸、三乙胺等。
试剂
谢谢观看
温度的控制对于保持反应平稳进行至关重要,需要选择适当的温度范围,并保持温度稳定,以获得最 佳的合成效果。
压力的影响
压力对化学反应的影响取决于反应物 和产物的蒸汽压以及气体的化学性质 。在卡托普利合成中,压力的变化可 能会影响反应平衡和反应速率。
高压有利于提高反应速率,但过高的 压力可能导致设备损坏和安全问题。 因此,需要选择适当的压力条件,并 确保压力控制稳定。
一种抗高血压药卡托普利片剂的制备方法[发明专利]
![一种抗高血压药卡托普利片剂的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/7f61ef95a26925c52dc5bfc3.png)
专利名称:一种抗高血压药卡托普利片剂的制备方法专利类型:发明专利
发明人:马亦挺,蔡蒙德
申请号:CN201911162845.X
申请日:20191125
公开号:CN110787142A
公开日:
20200214
专利内容由知识产权出版社提供
摘要:本发明涉及一种抗高血压药卡托普利片剂的制备方法,由以下质量百分比的原料压片而成:卡托普利20‑40%;预胶化淀粉10‑15%;乳糖25‑35%;微晶纤维素5‑10%;交联羧甲基纤维素钠3‑8%;硬脂酸1‑3%;滑石粉5‑15%。
本发明采用预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素辅料稀释剂,交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂、硬脂酸作为润滑剂,滑石粉作为稳定剂,预胶化淀粉是一种胶状物,能够维持一定粘性,使各原料粘结在一起,所得药片不易松散。
申请人:金溪斯普瑞药业有限公司
地址:344800 江西省抚州市金溪县陆坊工业小区
国籍:CN
代理机构:南昌丰择知识产权代理事务所(普通合伙)
代理人:刘小平
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制药工程课程设计任务书年产1亿片卡托普利片剂(25mg/片)生产工艺设计班级:组员:指导教师:时间:2013.12.27目录第一章概述 (3)1.卡托普利片介绍 (3)第二章工艺流程 (6)2.1 设计概述...........................................................................6 2 .2 生产流程图 (11)第三章物料衡算 (11)3.1.物料衡算的基础 (12)3.2.物料衡算的基准 (12)3.3.物料衡算条件 (12)3.4物料衡算的范围 (12)3.5.原辅料的物料衡算 (13)3.6.包装材料的消耗 (15)第四章设备选型 (15)4.1.工艺设备的设计与选型 (15)4.2 粉碎筛分设备 (16)4.3混合,制粒设备 (18)4.4整粒、总混设备 (22)4.5压片 (23)4.6包装..........................................................................................25第五章车间布置简述 (28)第一章概述卡托普利片简介【通用名】卡托普利片、开博通【英文名】Captopril Tablets【化学名】1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸【结构】【分子式】C9H15NO3S【分子量】217.29【性状】本品为糖衣片,除去糖衣后显白色或类白色。
【药理毒理】本品为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂,使血管紧张素Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ,从而降低外周血管阻力,并通过抑制醛固酮分泌,减少水钠潴留。
本品还可通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管。
对心力衰竭患者,本品也可降低肺毛细血管楔压及肺血管阻力,增加心输出量及运动耐受时间。
【药代动力学】本品口服后吸收迅速,吸收率在75%以上。
口服后15分钟起效,1~1.5小时达血药峰浓度。
持续6~12小时。
血循环中本品的25%~30%与蛋白结合。
半衰期短于3小时,肾功能损害时会产生药物潴留。
降压作用为进行性,约数周达最大治疗作用。
在肝内代谢为二硫化物等。
本品经肾脏排泄,约40%~50%以原形排出,其余为代谢物,可在血液透析时被清除。
本品不能通过血脑屏障。
本品可通过乳汁分泌,可以通过胎盘。
【适应症】高血压、心力衰竭。
【用法用量】(1)高血压,口服一次12.5毫克(半片),每日2~3次,按需要1~2周内增至50 毫克(2片),每日2~3次,疗效仍不满意时可加用其他降压药。
(2)心力衰竭,开始一次口服12.5毫克(半片),每日2~3次,必要时逐渐增至50 毫克(2片),每日2~3次,若需进一步加量,宜观察疗效,2周后再考虑;对近期大量服用利尿剂,处于低钠/低血容量,而血压正常或偏低的患者,初始剂量宜用6.25 毫克(1/4片),每日3次,以后通过测试逐步增加至常用量。
【不良反应】(1)皮疹,可能伴有瘙痒和发热,常发生于治疗4周内,呈斑丘疹或荨麻疹,减量、停药或给抗组胺药后消失,7%~10%伴嗜酸性细胞增多或抗核抗体阳性。
(2)心悸,心动过速,胸痛。
(3)咳嗽。
(4)味觉迟钝。
【药物相互作用】(1)与利尿药同用使降压作用增强,但应避免引起严重低血压,故原用利尿药者宜停药或减量。
本品开始用小剂量,逐渐调整剂量。
(2)与其他扩血管药同用可能致低血压,如拟合用,应从小剂量开始。
(3)与潴钾药物如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利同用可能引起血钾过高。
(4)与内源性前列腺素合成抑制剂如吲哚美辛同用,将使本品降压作用减弱。
(5)与其他降压药合用,降压作用加强;与影响交感神经活性的药物(神经节阻滞剂或肾上腺能神经阻滞剂)以及β阻滞剂合用都会引起降压作用加强,应予警惕。
(6)与锂剂联合,可能使血清锂水平升高而出现毒性。
【药物过量】逾量可致低血压,应立即停药,并扩容以纠正,在成人还可用血液透析清除。
【检查】应符合片剂项下有关的各项规定(附录Ⅰ A)。
【含量测定】取本品50片(25mg),糖衣片除去糖衣后,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于卡托普利0.45g ),置250ml 碘瓶中,精密加水100ml ,振摇30分钟,使卡托普利溶解,滤过,弃去初滤液,精密量取续滤液50ml,照卡托普利项下的方法,自“加稀硫酸10ml”起,依法测定。
每1ml 的碘酸钾滴定液(0.01667mol/L)相当于21.73mg 的C9H15NO3S 。
【发展进程】卡托普利是于1975年由美国施贵宝公司的三名研究院开发的,由1976年2月申请专利保护,并于1977年获得批准。
1981年6月获得美国食品药品监督管理局(FDA)认证。
1996年2月施贵宝公司对它的专利权到期。
卡托普利是血管紧张素转化酶抑制剂ACEI的代表药物,也是第一个可以口服的ACEI。
近来,有研究发现卡托普利合并坎地沙坦用于治疗慢性心力衰竭可取得较好的疗效,随之,发现越来越多的药物和卡托普利联合用药可增强两者药效。
可见,尽管近年来ACEI,钙离子通道阻滞剂,血管紧张素受体拮抗剂等各类抗高血压药层出不穷,卡托普利仍在高血压的临床治疗中扮演着重要的角色。
第二章工艺流程说明1、片剂生产工艺1、片剂的定义片剂是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。
片剂以口服普通片为主,也有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片、阴道片、速释或缓释或控释片与肠溶片等。
凡具有不适的臭和味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物,制成片剂后可包糖衣或薄膜衣。
对一些遇胃液易破坏、刺激胃粘膜或需要在肠内释放的药物,制成片剂后应包肠溶衣。
为适应阴道局部用的需要,可制成阴道用片剂。
有些药物也可根据需要制成泡腾片。
本品为白色或类白色片式为糖衣片,除去糖衣后显白色或类白色。
2、片剂的生产工艺流程2.1 制备工艺流程1 . 根据配方原料特性查阅有关文献资料,或进行必要的实验研究工作。
2 . 采购原料、来料验收(化验报告、数量、装量、包装、质量)。
3 . 所制备剂型、工艺的选择。
4 . 领料、挑选、过筛、粉碎、称量。
5 . 提取(辅料选用)、干燥、纯化浓缩。
6 . 混合制粒(压片:干法、湿法、直压)。
7 . 整粒、总混(颗粒取样化验含量、水分,检查色泽均匀度)。
8 . 压片(检查硬度、装量、片重差异、含量、标示量、崩解度)。
9 . 挑选、包衣(检查外观光洁度、裂片)。
10. 包装(检查成品外观、数量、质量)。
11. 入库。
2.2 剂型的选择1 . 药物必须制成适宜的剂型,才能用于临床。
若剂型选择不当,处方工艺设计不合理,不仅影响产品的理化特性(如外观、溶出度、稳定性),而且可能降低生物利用度与临床疗效。
因此,正确选择剂型,设计合理的处方与工艺,满足不同给药途径的需要,提高产品质量,此项工作在新药研究与开发中占有十分重要的地位。
2 . 剂型选择的依据:①根据临床需要;②根据用药对象;③根据药材有效成分的理化性质;④根据口服用量选择。
3 . 剂型选择的重要性:①关系临床疗效;②关系有效成分的吸收多少与快慢;③关系药物本身的稳定性;④关系生产成本、经济效益。
3、卡托普利片剂生产各主要工艺工段的选择与设计如下:领料:按生产指令从原辅料仓库中领取卡托普利原粉-,淀粉,糖粉,纯化水,硬脂酸镁等,经物净脱包装进入原辅料暂存间。
称量:原辅料按工艺要求过100目筛,在称量间称取备用。
粉碎:粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。
起粉碎作用的机械力有冲击力(impact),压缩力(compression),研磨力(attrition 或rubbing)和剪切力(cutting 或 shear)。
在药品的生产过程中,原辅料一般均需粉碎,使物料具有一定的粒度,以满足制剂生产的需要。
粉碎可减小粒径,增加比表面积,这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义,粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作。
①它有助于增加难溶性药物的溶出度,提高吸收和生物利用度,从而提高疗效。
②有助于改善药物的流动性,促进制剂中各成分的混合均匀,便于加工制成多种分计量剂型。
③有助于提高制剂质量。
④有利于药材中有效成分的提取。
粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎,干法粉碎与湿法粉碎,低温粉碎,闭塞粉碎与自由粉碎,开路粉碎与闭路粉碎之份。
本次设计中辅料(淀粉、糖粉、纯化水、硬脂酸镁)采用混合粉碎,可使粉碎与混合操作同时进行,混合粉碎还可提高粉碎效果。
主药卡托普利采用单独粉碎。
粉碎器械类型很多,依据粉碎原理,有机械式和气流式粉碎机(超细粉)之分,可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。
本次设计中可采用万能粉碎机进行粉碎。
筛分:筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。
筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。
筛分法操作简单,经济而且分级精度较高,是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。
筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。
这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。
筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种,因为所涉及原辅料硬度都不大,本次设计中选择旋振筛。
混合:混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。
混合操作以含量均匀一致为目的。
混合过程是以细微粉体为主要对象,具有粒度小,密度小,附着性、凝聚性、飞散性强等特点。
混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。
合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。
混合的机理有三种:对流混合:在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。
剪切混合:由于粒子群内部力的作用结果,在不同组分的区域间发生剪切作用而产生滑动面,破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。
扩散混合:相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。
混合的影响因素有:a)物料的粉体性质的影响。
b) 设备类型的影响。
c) 操作条件的影响。
混合度是混合过程中物料混合程度的指标。
本次设计中主要采用三维混合机。
制粒:制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态下的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作,它片剂生产中主要的流程之一,制粒作为粒子的加工过程,几乎与所有的固体制剂有关。
压片前一般应将原辅料混合均匀并制成颗粒,目的是①保证片剂各组分处于均匀混合状态;②制成密度均一的颗粒,使有良好的流动性,以保证片剂的重量差异符合要求;③合理组方,使颗粒具有良好的压缩成型性,可以压成有足够强度的片剂等。
本次设计中采用湿法制粒机,混合制粒在混合制粒间进行制粒,取卡托普利原粉、巯甲丙脯酸,淀粉,糖粉,纯化水,硬脂酸镁加入混合制粒机中,盖严,混合30分钟。
干燥:干燥是利用热能使物料中的湿分(水分或其他溶剂)汽化,并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。
干燥除去的湿分多数为水,一般用空气作为带走湿分的气流。