抗高血压药物研究进展

抗高血压药物的研究进展

[关键词]：抗高血压药,噻嗪类,吲哒帕胺,依那克林

健康网讯：

目前大量抗高血压药物随机对照临床试验对高血压研究和治疗起到了巨大的推动作用。笔者参照《中国高血压防治指南》（2005年修订版）、《美国高血压预防、监测、评估和治疗联合委员会第7次报告》（JNC-7，2003）和欧洲高血压防治指南（ESC/ESH 2003）的指导精神，根据循证医学结果对目前临床上降压疗效较为肯定的一线药物进行评价，并对近年来研究开发的新型抗高血压药物作一综述。

1临床主要抗高血压药物及其评价

1.1利尿降血压药自20世纪50年代作为抗高血压药物进入临床的利尿药至今仍为临床常用，如噻嗪类利尿药。

JNC-7和《欧洲高血压治疗指南》中均推荐利尿药作为无并发症高血压患者的首选药物。JNC-7特别强调了噻嗪类利尿药的治疗地位：①应作为多数患者的初始用药；②当超过正常血压20/10 mmHg （1 mmHg＝0.133 kPa）时应联合应用抗高血压药物，通常是噻嗪类利尿药，；③噻嗪类利尿药适用于高血压并发心力衰竭、冠心病高危因素和糖尿病。由于噻嗪类利尿药价格低廉，又是联合用药的基本药物，故小剂量利尿药应作为无并发症的高血压患者的首选治疗和某些高危人群的一线用药。

诸多临床试验发现：小剂量噻嗪类利尿药比大剂量更能明显降低脑卒中和冠心病事件的发生和逆转左室肥厚，对糖、脂、电解质代谢影响不大。尽管如此，噻嗪类利尿药对心脏的保护作用仍逊色于血管紧张肽转换酶抑制药（ACEI）、β受体阻滞药等，其对代谢和肾脏的不利影响仍值得重视。某些临床试验的亚组分析发现噻嗪类利尿药组中新发生的糖尿病增多。但对于我国这样一个人口众多的发展中国家，目前突出的问题仍是利尿药的使用不足。

吲哒帕胺作为非噻嗪类利尿药兼有钙拮抗作用，降血压温和，疗效确切，对心脏有保护作用，且不影响糖、脂代谢，为一理想的长效降压药。

1.2β受体阻滞药β受体阻滞药是广泛用于治疗高血压的一线药物，主要通过减轻交感神经活性和全身血流自动调节机制降低血压。脂溶性β受体阻滞药（普蔡洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔等）在肝脏中代谢、降解，并能穿透血-脑脊液屏障，此类药物被认为可有效降低猝死发生率。水溶性β受体阻滞药以原形药在肾脏中消除，血浆浓度更稳定。临床治疗高血压常用β1受体阻滞药，如阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔或兼有α受体阻滞作用的β受体阻滞药卡维地洛。其降血压作用起效快而强，主要用于交感神经活性增强、静息心率较快的中、青年高血压患者或并发心绞痛的患者。β受体阻滞药对高血压并发冠心病，特别是急性冠脉综合征和心肌梗死后的患者十分有效，被认为是冠心病二级预防的“最佳药物”。在JNC-7中，β受体阻滞药还是高血压并发心力衰竭、糖尿病的强适应证。

β受体阻滞药会增加胰岛素抵抗，掩盖低血糖，并易引起心动过缓，对生活质量有一些影响，临床使用时应加以注意。

近年开发的塞利洛尔是一种长效β受体阻滞药，具有直接扩血管作用，同时还兼有部分α2受体阻滞和内源性拟交感活性，其减慢心率作用较轻，对老年及心率偏慢的高血压患者较

为合适。塞利洛尔还能扩张支气管，降低呼吸道阻力。这可能与其能部分激动β2受体有关。

1.3钙拮抗药钙拮抗药可用于各种程度的高血压，尤其适用高血压或并发稳定型心绞痛的老年患者。但心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗药；不稳定性心绞痛和急性心肌梗死时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗药。临床治疗高血压应优先选择二氢吡啶类钙拮抗药的长效制剂。

资料显示，短效、速效硝苯地平可能引起反射性交感神经兴奋，心肌耗氧增加和强化心律失常，非但不能有效降低发病率和病死率，反可使高血压患者心脏病发作的危险增高，在改善患者生活质量方面也不令人满意。美国食品药品管理局（FDA）已对其的使用作出了限制。

第二代和第三代钙拮抗药（如硝苯地平缓释制剂、氨氯地平等）用药次数少，血药浓度较为平稳。普遍认为，第二代、第三代钙拮抗药比第一代更安全、有效。第三代钙拮抗药与钙通道复合物具有特异的高亲合性结合位点，本身就有长效作用。氨氯地平半衰期达35～50h，不会因血压突然下降而引起心脏和外周交感神经激活。

钙拮抗药降血压疗效突出，对代谢无不良作用，尤其适用于老年收缩期高血压。与其他一线抗高血压药物一样，钙拮抗药有利于降低糖尿病患者心血管疾病和脑卒中发生率。尽管钙拮抗药不是慢性肾病的强适应证，但这类患者的目标血压要求更低，特别是合并大量蛋白尿时需联合用药，故钙拮抗药仍是治疗高血压合并慢性肾病的常用药物。

1.4ACEI近十几年来，以卡托普利为代表的ACEI 用于治疗原发性高血压和充血性心力衰竭已获得广泛认可，并且占有很重要的地位。目前已上市的ACEI 类产品至少有20余种，大部分新药作用持续时间长，可每天用药1次。

ACEI除有较强的降血压作用外，还能逆转血管壁和心脏的不良重塑，恢复其结构和功能。ACEI能改善胰岛素抵抗，预防或逆转肾小球基底膜的糖化，有效延缓胰岛素依赖型糖尿病患者、特别是有蛋白尿患者的肾脏病进程，改善预后。ACEI对糖、脂代谢无不良作用。

研究发现，血管紧张肽Ⅱ（AngⅡ）不仅通过收缩血管及促进醛甾酮分泌导致血压升高，而且还有促进细胞增殖、导致心肌肥厚等作用，参与高血压患者靶器官损伤的形成。高血压时肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统（RAAS）被激活，因此所有作用于RAAS的药物对高血压患者的靶器官损伤都可能有保护作用。ACEI 已被公认对靶器官有保护作用。在JNC-7中，ACEI是唯一拥有全部6个强适应证（充血性心力衰竭、心肌梗死后、冠心病、高危因素、糖尿病、慢性肾病和预防卒中复发的药物。

血管紧张肽转换酶（ACE）并非生成AngⅡ的唯一酶AngⅡ也可以通过其他的酶，如糜蛋白酶等催化生成。ACEI不能阻断由非ACE途径生成的AngⅡ，故其对RAAS的抑制作用是不完全的。长期应用ACEI的患者其AngⅡ水平会间歇性恢复或接近正常水平。其最突出的副作用是使缓激肽降解受阻而致缓激肽含量升高并作用于呼吸道引起干咳。而具有磷酞基及双通道代偿性清除途径的福辛普利可使ACEI有关的咳嗽明显减轻或消除。

1.5血管紧张肽Ⅱ受体拮杭药（ABR）氯沙坦（losartan）是第一个应用于临床的非肽类ABR降血压药，其同类药物还有坎地沙坦（candesartan）、替米沙坦（telmisartan）、缬沙坦（valsartan）和厄贝沙坦（irbesartan）等。上述这些药物均选择性地作用于AT1受体（亦称AT1受体阻滞药），降血压作用持续时间较长，通常每天只需用药1次。

AT1受体阻滞药具有与ACEI类似的降血压效果和靶器官保护作用，而且其不良反应显

然要少于ACEI，至今尚无报道使用AT1受体阻滞药引起咳嗽的不良反应。这可能是由于AT1受体阻滞药不影响ACE 活性，从而不会导致缓激肽的蓄积。AT1受体阻滞药是在受体水平阻断所有AngⅡ的作用，所以能够比ACEI更为完全地抑制AngⅡ的不利效应（如血管收缩、醛甾酮释放增加、血管增生等）。在用AT1受体阻滞药治疗高血压时可导致血浆AngⅡ水平升高，后者可激动AT2受体，从而可能产生一些有利的效应，例如，激动AT2受体能拮抗血管增生，同时还可通过释放一氧化氮（NO）引起血管扩张。最近的大规模临床研究证明，AT1受体阻滞药对高血压患者的心脏、血管和肾脏有直接的保护作用，而且这种保护作用不依赖于药物的降血压效应。这些特点无疑增加了AT1受体阻滞药作为降血压药的临床应用价值，特别是对高危高血压患者。

新近发表的《中国高血压防治指南（2005年修订版）》和JNC-7，均已确认了ARB为一线抗高血压药物。ARB较突出的特点是不良反应发生率低，并且不因剂量的增加而增多。

1.6α1受体阻滞药目前常用的α1受体阻滞药包括哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪（terrazosin）及近年来上市的多沙唑嗪（doxazosin）、曲马唑嗪（trimazosin）。

α1受体阻滞药能选择性阻断血管平滑肌突触后膜的α1受体，使血管扩张，致外周血管阻力下降及回心血量减少，从而降低收缩压和舒张压。长期服用该类药物可对脂质代谢产生有益的影响，而对糖代谢并无不良作用，并可改善组织对胰岛素的敏感性。本类药物尚可不同程度地缓解前列腺增生患者的排尿困难症状。

美国ALLHAT研究结果（2000年3月）表明：①中位随访期(3.3 a)，多沙唑嗪与氯噻酮比较，卒中和并发主要心血管事件的危险性较高，故提前终止α1受体阻滞药组；②α1受体阻滞药对脂质代谢的有益影响，并未在临床转归中显示出优越性。结论：对于高血压患者，特别是并发其他危险因子的老年患者，不宜将α1受体阻滞药列为一线用药。事实上对某些难治性高血压患者，在加用α1受体阻滞药后血压可得到良好控制。因此，α1受体阻滞药仍可作为二线降血压药，在其他降血压药的基础上加用本类药物，常可获得满意的血压控制。

2抗高血压新药的研究进展

2.1肾素抑制药肾素是一种蛋白水解酶，血管紧张肽原是它的唯一底物。因此，抑制肾素的活性可使RAAS的限速过程受阻，导致体内AngⅠ、AngⅡ及醛甾酮含量下降，进而引起血管舒张，水钠排出量增加，血压下降。肾素抑制药作为降血压药效应类似于或优于ACEI和AT1受体阻滞药，因为它阻断的是RAAS的起始环节。

20世纪70年代合成的肽类肾素抑制药，如依那克林（enalkiren）、雷米克林（remikiren）等，生物利用度低，口服无效，而且不良反应也较多，这无疑限制了其在临床中的应用前景。近来开发的选择性高、口服有效的非肽类肾素抑制药，如阿利克林（aliskiren）等，在动物实验中已显示出显著的降血压作用。它们的降血压作用与对肾素的抑制相平行，且克服了肽类肾素抑制药口服无效或生物利用度低、消除快的缺点。这一类肾素抑制剂有可能成为治疗高血压的理想药物。

2.2中性内肽酶一ACE双重抑制药中性内肽酶（NEP）-ACE双重抑制药又称血管肽酶抑制药，能同时抑制ACE及NEP活性，降低RAAS活性，增加血管舒张性，能提高体内缓激肽和心钠素（ANP）的浓度及活性，在用于治疗高血压时，比单用ACEI或NEP 抑制药具更好的效用和生物利用度。

最近研制的该类药物有奥马曲拉（omapatrilat），法西多曲（fasidotrilat）以及山帕曲拉

（sampatrilat）等。大量的安慰药对照实验都证实奥马曲拉对高血压具显著疗效，且与血浆肾素水平无关。奥马曲拉对肾功能不全（肾亚全切大鼠，STNx）所致的高血压也有明确疗效，且可改善肾功能，提高肾小球滤过率，降低血尿素氮及血肌酐，改善肾小球及肾小管间质纤维化。奥马曲拉还可降低ACE及NEP的肾结合率，从而降低对肾血管的局部损害。目前该药已进入Ⅲ期临床研究。

虽然目前NEP-ACE双重抑制药的临床研究资料尚少，但从作用机制来看，这类药物可能是较理想的抗高血压药，在未来抗高血压治疗中将占据重要地位。

2.3醛甾酮受体阻滞药近来临床前和临床研究发现，醛甾酮可不依赖于AngⅡ和升高的血压而独立地在高血压和其他心血管疾病中扮演一个重要的角色。许多研究提示，除了维持水电解质平衡和内环境稳定之外，醛甾酮还是血管损伤的一个重要的调节因子。醛甾酮可直接作用于血管系统，与血管平滑肌细胞肥大、内皮功能异常、心肌纤维化、蛋白尿和肾血管损伤等有关。在动物试验和临床研究中都证明，阻断醛甾酮受体对这些损伤有保护作用。

螺内酯为一非选择性的醛甾酮受体阻滞药，可以有效地抑制醛甾酮的这些不利作用，但同时也伴有许多不良反应，如男性乳腺发育、阳痿和女性月经紊乱等。这主要是因为螺内酯可同时作用于其他甾类受体。

研制的依普利酮（eplerenone）对醛甾酮受体具有选择性作用，其对雄激素和孕酮受体的亲和力低。在一项为期16周的临床研究中，对轻重度黑人高血压患者，依普利酮能较氯沙坦或安慰药更有效地降低收缩压和舒张压。其他临床研究提示，依普利酮在黑人和白人中的降压效果类似，对于使用ACEI或AT1受体阻滞药血压未能得到有效控制的高血压患者，加用依普利酮可以使血压明显降低。在这些临床研究中，血钾水平未发生明显的变化，男性乳腺发育等不良反应发生较少，与安慰药组相近。该药最近已获得美国FDA的批准，可单独应用或与其他药物合并使用以治疗高血压。

2.4咪唑啉受体激动药近年来研究发现，脑内有能特异性识别咪唑啉类化合物的部位，即咪唑啉受体（IR），其大体分为I1和I2两种亚型。I1主要存在于脑干的孤束核，兴奋I1受体可抑制NA的释放，导致血压下降，从而为中枢抗高血压药物开创了广阔的研发前景。现在已有一些选择性比较高的I1受体激动药试用于临床，如莫索尼定（moxonidine）、利孟尼啶（rilmenidine）等。

莫索尼定对I1受体的选择性比对α2受体高40～200倍。在体内，与I1受体的亲和力和血压下降程度有关。原发性高血压患者服用本品后，静息时血浆NA水平下降26%～33%，血浆肾素活力下降23%～35%；口服0.25或0.4 mg,收缩压可下降10%～15%，舒张压下降10％～18％。莫索尼定口服易吸收，生物利用度高达88%，其消除半衰期为2～3 h。口服莫索尼定的作用时间可长达12 h，比其半衰期长很多。这可能是血浆去甲肾上腺素（NA）下降迟缓或者莫索尼定在中枢部位消除较慢所致。

莫索尼定的不良反应轻微，与可乐定比较，口干或眩晕的发生率较低。莫索尼定亦不影响心率、心排血量和每搏量，且可改善左心室肥大，是良好的降血压药物。

2.5钾通道开放药ATP敏感的钾通道（K ATP）开放，可产生血管扩张和心肌及神经细胞保护作用，因此K ATP通道逐渐成为高血压、心绞痛及缺血性脑损伤等多种疾病的治疗靶点之一。吡那地尔（pinacidil）、克罗卡林（cromakalim）、尼可地尔（nicorandil）为第一代钾通道开放药（PCOs），选择性作用于心肌细胞和平滑肌细胞K ATP通道，可在降低高血压和治疗缺血性心脏病中发挥作用。

PCOs降压作用机制为：激活血管平滑肌细胞膜，使钾通道开放，促进胞内钾离子（K+）外流，引起血管平滑肌细胞膜超极化，细胞膜电位更负，电压依赖性钙离子（Ca2+）通道不易开放，减少胞内Ca2+，从而使血管平滑肌松弛和血压下降。但现有的PCOs存在一定的不良反应，多由直接的血管扩张所引起，如出现反射性心动过速、头痛、水肿等，故宜与β受体阻滞药或噻嗪类利尿药联合使用，减少或避免其发生。

2.6内皮素受体阻滞药内皮素（ET）是体内一类作用非常强大的内源性血管收缩因子和压力肽，能强烈缩血管，使血压升高。此外，内皮素也可加强中枢及外周交感神经活性，能刺激肾素、醛甾酮等的分泌。因此，内皮素受体拮抗药在临床上将有广泛的应用前景。

在多种心血管疾病（如高血压、肺动脉高压、充血性心力衰竭和脑血管痉挛等）中，内皮素-1(ET-1)血浓度显著升高，甚至与疾病的严重程度具有相关性，可以认为内皮素受体阻滞药能用于这些疾病的治疗。内皮素受体ETA与ETB亚型分布于血管平滑肌细胞上，在被内皮素激活时引起血管收缩。因此，内皮素受体阻滞药作为血管舒张药能降低高血压患者的血压。

波生坦（bosentan）是首个可口服的非肽类、非选择性ETA/ETB受体阻滞药。临床研究显示，波生坦能降低高血压患者的血压，同时不引起反射性心动过速或影响神经内分泌系统的活性；波生坦也可提高肺动脉高压患者的运动耐力，改善其血流动力学异常，明显降低肺血管阻力。目前已有多种ET-1受体阻滞药问世，有些具有受体亚型选择性，如ETA受体选择性阻断药塞塔生坦（sitaxsentan）、BQ-123；ETB受体阻滞药BQ-788；作用于ETA与ETB受体的阻滞药恩拉生坦（enrasentan）等。其中有些有望成为高血压和充血性心力衰竭的治疗药物。

2.7作用于5-羟色胺(5-HT)受体的药物5-HT对心脑血管系统的作用主要通过5-HT1A 和5-HT2A两种受体实现。前者激动时可介导中枢性降压，减少介导交感神经节后神经元释放的NA，增加血管平滑肌松弛和内皮细胞舒张因子的释放，总的效应是使机体血压下降；而后者激动时，可使交感神经活动增加，引起多数血管收缩，导致血压上升。

乌拉地尔（urapidil）和酮色林（ketanserin）是作用于5-HT受体的抗高血压药，前者是5-HT1A激动药，后者是5-HT2A拮抗药。这两个药物的共同点是非高度选择性地作用于5-HT 受体，具有外周和中枢降压双重作用机制。外周扩张血管主要为阻断突触后膜的α1受体，降低外周阻力而降压；中枢作用则主要通过激动5-HT1A受体，降低心血管中枢的交感反馈调节而起降血压作用，同时抑制反射性心率增快。单用。，受体拮抗机制或5-HT作用机制都不能解释其降血压效应。通常认为乌拉地尔和酮色林的降血压效应是对α1受体和5-HT受体共同作用所致。

3结束语

目前抗高血压的各类药物，虽然可以有效降低血压，但也有明显的缺点。它们的降血压作用持续时间一般都比较短（几小时或1d），患者至少每天服药；单药使用时血压有效控制率不高（40％～60％）；许多降血压药价格昂贵；而且各种抗高血压药物或多或少都有某些不良反应，这些都会影响治疗的依从性。近来的研究显示，相对于目前的降血压药，高血压基因治疗具备长效（几周、几个月甚至更长）、高效、具有靶器官保护等作用，且无明显的不良反应。虽然有关研究目前还不很成熟，但无疑具有非常诱人的前景。

随着对高血压发病和血压调控机制的深入研究，人类仍在积极寻找理想的抗高血压药物，无疑将会寻找到更多新的降血压作用靶点。而新作用靶点的发现，可导致一大类或几大

类降压新药的问世。今后研发的重点应该是可以平稳降血压、改善靶器官损伤、患者容易耐受、而且有较好效应／价格比的长效抗高血压药物。如对一氧化氮系统的深入研究，将有可能开发出新的降血压药物。