高血压联合用药评价

高血压联合用药评价

上海第二医科大学附属瑞金医院郭冀珍

一、联合应用降压药必须注意的一些基本要点

（一）正确认识“高血压的标准”是指导用药的基础

近30年来国际上对划分高血压的标准在不断地改变之中，回顾1978年WHO 的≥160／95mmHg定义为高血压，定141～159／91～94mmHg为“临界高血压”到1984年JNC-3提出≥l40／90mmHg，并提出DBP85～89mmHg为“正常血压”。此后，1999年JNC-6及WHO／ISH定出虽然高血压仍以≥140／90mmHg为标准，但130～139／85～89mmHg为“正常高限”，＜130／85mmHg为“正常血压”，＜120／80mmHg 为“理想血压”，并明确指出“高血压的定义只是人为划分的”，是可变的。最近2003年JNC-7又提出“高血压前期”（120～139／80～89mmHg）的概念其目的是在120／80mmHg以上的人群尤其是55岁以上的人应当高度警惕发生高血压，应注意生活方式的改良。迄今已明确血压越高心脑血管事件发生率直线上升，在2002年的一项100万高血压人荟萃分析发现40～70岁的人群中，虽然随着年龄增加心脑血管危险性增加，但各种年龄段中115／75mmHg都是一个转折点，凡是＞115／75mmHg，每增加20／10mmHg，心脑血管事件翻倍增加，即使在115／75～140/90mmHg，所谓“血压正常”范围，也是如此。长期单纯高血压10年后引起心血管事件仍然比无高血压增多约20％～30％。因此，血压升高是心脑血管事件很重要的危险因素。但是降压治疗还应考虑有哪些危险因素共存，如糖尿病、高血脂等会使心血管事件发生率更加明显增加。目前的观点，就是每个病人的“正常血压”也应“个体化”对待，凡是超过此血压水平，心血管危险性就增加时，这一水平就应是这个（种）病人的比较安全的“正常血压”水平。如：当有糖尿病时不是≥140/90mmHg才开始服药治疗，而是160/80mmHg就应开始服药。高血压合并肾病蛋白尿（≥1g/d），则目标血压为125/75mmHg等。过去常提到的“J”形曲线理论，经许多研究证实脑血管病与肾病无论SBP、DBP均未发现存在“J”形，即血压过度以下降，死亡率上升的关系。但是，当合并有冠心病DBP应维持在80mmHg 左右。老年纯收缩期高血压不宜DBP＜65～70mmHg,以及当发生过缺血性脑卒中，有昼夜节律杓型者应注意勿将夜间血压降得过低。

（二）收缩压比舒张压与心血管事件的发生更密切

在过去的一些指南比较重视DBP如：1984年JNC-3制定的高血压分级以DBP 来划分：90～104mmHg为轻度，105～114mmHg为中度，＞115mmHg为重度。1985年JNC-4仍强调DBP≥90mmHg，二次以上才能确诊为高血压。随着流行病和循证医学发展人们逐步认识到在50岁以上的人群中收缩压是比舒张压升高与心血管事件更具密切关第。1999年及2003年的欧洲高血压治疗指南都已指出划分轻、中、重度高血压标准的140～159／90～99，160～179／100～109及≥180／110mmHg。当然，对中年人单纯舒张压升高者虽然收缩压不高也应及时控制DBP，否则3～5年以后逐步出现的脑卒中等危险性会上升35％左右。因为随着年龄增长SBP会越来越高，尤其在50岁以后。

（三）生活方式改良不仅能预防高血压的发生，还能加强降压药物疗效。

对“高血压前期”（120～139／80～89mmHg）人群尤其50岁以上者或有明确高血压家族史，如：父母双方均有高血压，其发生率比无高血压家族史约高5倍左右。一定要警惕建立良好的生活方式（主要是营养及运动），以免发生高血压。当然，即使对已发生高血压的病人，生活方式的改良是高血压病人降压治疗的重要基础。生活方式改良可降增加压药物疗效，如：

（1）低盐饮食（4～6g／d）可减少利尿剂排钾作用，还可以增强几乎所有降压药物的疗效，例如：同时服转换酶抑制剂（ACEI）有类似利尿剂增强ACEI降压作用，并且比利尿剂更好，因为低钠饮食不会产生低钾、高尿酸等副作用。

（2）戒酒：对大量饮酒者可升压并且减弱可乐定、ACEI等的降压作用。

（3）减肥：肥胖者随体重上升血压也上升，体重增加1kg平均血压上升1mmHg，由于肥胖常存在多种环节异常，如：交感激活状态，糖脂代谢紊乱，呼吸睡眠暂停综合征等造成血压常难以控制，必须要以节食、多运动减重来配合降压药物治疗。

（4）戒烟：当病人服用抑制交感药物如β受体阻滞剂时心率血压得到控制，若吸烟会出现心率加快血压上升现象，抵消了β受体阻滞剂的作用。

总之，虽然“指南”中提出初发高血压应先进行非药物的生活方式改良3～6个月后血压未达标时再服药。但是实践中大多数医生还是给予确诊的高血压病人服用降压药物，因为服用降压药物将血压控制，在此基础上再鼓励病人多运动、少吃、减重、戒酒、戒烟等，比不用药单纯鼓励病人改良生活方式更能被病人所接受。在药物控制血压后再做运动、减少血压波动对病人也是有益的。因此采用最初3～6个月改良生活方式的步骤实用性不强。

（四）一线用药的两种初始选择：单一用药与固定成分的复方制剂

对初发或轻度高血压病人20世纪90年代初的一项“TOMHS”研究证实对常用的五大类降压药，单一用药有效率为65.7％～82.5％，各组间无差异。但安慰剂服用后有效率约为30％～50％。此后普遍使用24小时动态血压发现安慰剂效应可被纠正。近几年的“ALLHAT”研究入选病人为1、2级高血压病人，60％服用一种降压药有效，但“HOT”研究入选病人大多为2～3级病人单一用药仅25％～40％有效。因此对轻度高血压可以选择单一用药，观察是否有效，有何不良反应，无效时再加药或换另一类药，这样对每个病人对各类药是否有不良反应及血压下降程度都能较全面的了解。但是面对着我国1亿6千万高血压病人群体，其中70％左右为轻型病人，在医患关系配合很好的条件下可以先单一用药，但在群防群治网中，服用复方降压制剂有效率较高，医生使用简单如1天3次、1次1片或1天1次、l次1片，因此顺应性较好，收效快，对无合并症及并发症的早期高血压是可取的。常用的如：复方降压片含利血平0.032mg、双肼苯哒嗪2mg、氢氯噻嗪3.1mg。珍菊降压片含可乐定0.03mg、氢氯噻嗪5mg、珍珠膏100mg、野菊花100mg等，其中药成分可抵消西药可乐定所致头晕、口干等不良反应。这

些药由于价廉，疗效肯定，值得推荐为一线用药。

但是，当病人合并高尿酸血症或有轻度忧郁表现，或有血钾偏低，甚至发生过脑卒中患者医生千万不能千篇一律地给病人使用复方制剂。因为高血压病人对降压药物反应个体差异较大，如：脑卒中病人服用利尿剂和CCB是首选药物，冠心病有心梗者服ACEI比相同降压幅度的β受体阻滞剂好。因此首选ACEI加利尿剂降压疗效肯定比单用更好等。

二、联合用药在降压治疗中的重要性

我国2004年10月的全国营养调查报告中指出我国高血压的控制率平均仅6.1％，而与美国的34％相比相差甚远、在著名的“HOT”研究中对中重度18790例高血压病人，由1904名医生随访3.8年后采用由一种逐增到几种降压药物联合使用控制血压的方案。单一用药由最初63％变化到最后的33％，而联合用药由37％到67％降压有效率由最初的42％～50％升高到93％。由此可见提高高血压控制率的关键之一，除加强医患关系外，联合用药是很重要的。每个医生必须按每一个病人的个体状况如年龄、血压升高程度、体重、工作条件，有无并发症及合并症等，制定一个合理的联合用药方案。当前血压的控制率在我国是一个薄弱环节，仅6.1％服药者能降压达标，广大基层医生应尽快提高降压药物使用水平，如何搭配用好各类降压药，使更多病人血压控制达标是当务之急的要事。例如：复方降压制剂实际上是联合用药的一种形式，但由于缺乏灵活性，医生就必须掌握各种复方制剂的成分及含量。在治疗中可以在复方制剂的基础上灵活加减其他成分。随着人们对联合用药在降压治疗中重要性的认识，2003年JNC-7指出：如血压比目标血压≥20／10mmHg，则初始治疗即采用两种药物联合。

三、介绍各种降压药物的有效搭配

按2003年欧洲高血压治疗指南常见六大类药物配伍六角形显示（图50-1）:

图50-1六大类降压药物的配伍

·利尿剂与CCB是常用的各种联合的一线用药。

·利尿剂加CCB最近公认为是有协同降压作用的组合。

·a受体阻滞剂除与β受体阻滞剂和ACEI可合用外，目前尚无肯定的搭配。

1.利尿剂是常用的两种降压药物搭配的基础药物。2003年JNC-7强调小剂量利尿剂是首选一线降压用药修改了JNC-6强调利尿剂与β受体阻滞剂为一线用药的观点。并且利尿剂如噻嗪类利尿剂逐步减量到HCT 6.25～1

2.5mg／d，如:复方比索洛尔中HCT为6.25mg／片，复方氯沙坦（海捷亚）HCT为12.5mg／片,而吲哒帕胺由2.5～5mg／d减到1.25～2.5mg/d，复方培垛普利（“百普乐”）中蚓哒帕胺已降到0.625mg／片。吲哒帕胺由于价廉疗效好，对糖脂代谢无不良影响。除了有低血钾及高血尿酸以外的病人首选利尿剂已广泛用于临床。例如目前公认的利尿剂加 ACEI（ARB）肯定比单用 ACEI（ARB）有效率增加，这是由于利尿剂激活RAS使ACEI（ARB）阻断RAS作用更显著。此外，噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂合用，由于β受体阻滞剂能抵消噻嗪类利尿剂轻度激活交感作用，而噻嗪类利尿剂又能抵消β受体阻滞剂轻度贮钠作用，从而增强降压疗效。又如阿米洛利或氨苯蝶啶与HCT合用常无协同降压作用，但低血钾较少。因此两种药合用有从不同的降压机理相互增效及从不良反应抵消二方面的作用：有的组合两者均有，有的组合仅有一方面作用。

2．钙拮抗剂是适合于不同病人的一线药物，也是2线联合用药的基本用药，由于其谱广，不受年龄、性别、种族影响，降压疗效比其他类强，如：“TOMHS”试验发现对轻度高血压病人常用的五大类降压药有效率分别为氨氯地平81.6％，β受体阻滞刘77％，氯噻酮、多沙唑嗪、依那普利均为67％左右。CCB 与四大类药（除a受体阻滞剂外）均有协同作用，其中双氢吡啶类CCB与利尿剂合用已被不少大规模临床试验所证实，如“Sys-Eur”，“ HOT”，“ ALLHAT”等，改变了过去认为CCB与利尿剂合用无协同降压作用的认识。而非双氢吡啶类CCB 与利尿剂合用也有协同作用如：地尔硫卓（60mg，90mg，120mg／d）＋HCT（0.625～1.25mg）合用后血压达标为75％，而单用HCT为50％，地尔硫卓为57％。在不良反应上，如双氢吡啶类CCB常见的由于扩张动脉引起静脉回流受阻引起的踝部水肿，这种水肿与直立位有关，与摄入高钠无关，不能被排钠利尿剂所抵消，只能部分被同时服扩张小动脉及静脉的ACEI（ARB）所抵消。

3．a受体阻滞剂在联合用药中仍占重要地位，“ALLHAT”试验由于a受体阻滞剂多沙唑嗪对高危心衰病人死亡率增加被“逐出”此研究。因而a受体阻滞剂已被JNC-7提出不是一线用药，其实，临床上具体使用多种降压药物合用中，尤其对肥胖，高血脂病人，中年舒张压升高者，不失为很好的搭配，此外对老年高血压伴前列腺增生时也可作为一线用药。

4．在六角形常用六大类降压药物互相组合以外常用的配伍

（1）a受体阻滞剂与非双氢吡啶类CCB（如：特拉唑嗪、“高特灵”加缓释异搏定）。

（2）aβ受体阻滞剂与双氢吡啶类CCB（如阿罗洛尔、“阿尔马尔”加非洛地平、“波依定”）

（3）抗肾上腺素药和利尿剂：可乐定，哌乙啶，利血平等抗肾上腺素药与噻嗪类利尿剂HCT合用组成市面上常用的珍菊降压片、复方罗布麻片、复方降压片，研究发现对高血压病人心血管改变有有益作用，如降低LVH，减轻血管肥厚，降低蛋白尿，降低周围血管阻力，维持肾血管动力学作用等，其中除珍菊降压片含珍珠母与野菊花可以抵消可乐定的不良反应外，复降片常因利血平的嗜睡、乏力、抑郁、凌晨失眠、胃部不适等不良反应对有忧郁症倾向者会加重其症状，虽然对轻度高血压目前应用较广泛，但尚无足够的循证医学证实其优点。

（4）排钾利尿剂与保钾利尿剂合用：除了阿米洛利与HCT及氨苯蝶啶与HCT 合用无协同降压作用外，已证实HCT及安体舒通（螺内酯），HCT及襻利尿剂（如：依普利酮）合用有明显加强降压及减轻排钾作用。

（5）双氢吡啶类CCB与非双氢吡啶类CCB合用：由于它们作用于细胞膜钙通道的不同部位（外侧及中、内侧）从而能协同阻断钙内流，有协同降压作用。如：缓释硝苯地平片与缓释异搏定或缓释地尔硫卓（“恬尔心”）合用，尤其与缓释异搏定合用，除SBP进一步下降外，能更明显地下降DBP。

（6）硝酸酯类与ARB、CCB、利尿剂合用：硝酸酯类药物单服降压疗效随个体敏感性不同差异很大，对大多数高血压病人降压必须在大剂量时出现，但对老年性收缩期高血压（ISH）病人与ARB或CCB，利尿剂合用时有时明显降SBP，使脉压变小，收效较其它组合更明显。

总之，上面介绍了一些降压药物的两两有效组合，必要时可考虑3、4种药合用。临床联合用药按由大量循证医学结果得出的六角形联合用药图形选择实线联线来做线、三角形及梯形的配伍。由于高血压病人对每种药个体差异很大，六角形中的实线并不绝对表示对某一病人一定有效，例如，目前ARB，氯沙坦（“科素亚”）单一用药有效率仅58％～60％，与HCT合用（“海捷亚”）有效率达78％～80％，即使有效率升高到80％，仍有约20％患者无效。因此按循证医学结果指导临床用药是重要的，但是“个体化”选药是更重要的。在临床用药时切忌盲目地不断往上加药。要把无效的药物剔除，否则在长期联合用药中很易混杂着一些无效的降压药，同时掌握好剂量，尽量“少”而“精”地联合用药。

四、六大类降压药中两药合用大多降压无效的组合

1．ACEI和β受体阻滞剂虽然对冠心病、心衰病人常合用此二类药物，但在降压作用上该两药很少有协同作用，因此一般高血压病人不主张合用。β受体阻滞剂的作用机理目前尚未肯定，其中可能部分与抑制肾素分泌有关，使血管紧张素原转变为A I减少，从而间接使A II减少，由于造成ACEI作用底物减少，因此β受体阻滞剂可能抵消ACEI或ARB的降压作用。反之ACEI由于抑制A II 形成使肾上腺皮质分泌醛固酮减少，从而对肾素抑制的负反馈减弱，因此ACEI 也抵消了β受体阻滞剂抑制肾素的作用。

2．ACEI和ARB一般对严重高血压合并慢性充血性心衰或蛋白尿病人才合用。例如“CALM”试验对坎地沙坦16mg／d加赖诺普利20mg／d研究发现不但血压明显下降，同时蛋白尿也进一步减少，适宜于高血压合并糖尿病病人，但是在降压疗效上该两药由于都阻断RAS作用，很少有协同作用，研究发现当服用厄贝沙坦每天150mg，4周有效者加服ACEI雷米普利来见进一步增强疗效，在单用厄贝沙坦无效者合用雷米普利仅部分人由无效到有效，但这是单一雷米普利作用，还是两药协同作用尚待进一步研究。

五、某些联合用药时禁用的组合

1．β受体阻滞剂与非双氢吡啶类CCB合用β受体阻滞剂与缓释异搏定一般禁用，尤其在有心功能减退、房室传导阻滞者或心动过缓者。惟有当高血压病人心功能基本正常但交感活性亢进伴高甘油三酯血症，有胰岛素抵抗状态者由于不宜服用较大剂量β受体阻滞剂可服1／4常用量的高度选择性β受体阻滞剂如：比索洛尔，加缓释地尔硫草能有效地既减慢心率又不影响其代谢。

2．两种抑制中枢的复方降压制剂如复方降压片与珍菊降压片含加重中枢抑制作用，此外复方罗布麻（含胍乙啶）与a、β受体阻滞剂合用时，尤其对老年人易引起体位性低血压。

六、高血压病常见的并发症及合并症的联合用药选择

1．高血压合并糖尿病首选阻断RAS药，如ACEI或ARB，长期服用能延缓糖尿病号病的发展。“ALLHAT”试验证实噻嗪类利尿剂增加新发DM危险。“LIFE”等试验证实β受体阻滞剂阿替洛尔（atenolol）及倍他乐克（metoprolol）能使新发糖尿病增加，此外，因为糖尿病患者常合并高甘油三酯血症，高尿酸血症等多种代谢紊乱，因此，使用对糖脂代谢无影响的吲哒帕胺1.25mg／d，作为基础用药是可取的。对HCT目前也采用较前更小的剂量6.25～12.5mg／d，相对对代谢影响比较小。只是对高尿酸血症病人任何剂量的利尿剂均不宜用。这时CCB 由于既能降压又能降低糖尿病肾病的发生率可以作为高血压合并糖尿病的二线用药。

2．高血压并发脑血管病迄今研究证实CCB及噻嗪类利尿剂在降低脑卒中有良效，而ACEI（ARB）似有好处，但尚无定论，只是在“PROGRESS”试验中证实ACEI（perindopril）与噻嗪类利尿剂、吲哒帕胺（imdapamide）使脑卒中患者再次脑卒中明显减少（43％），其中无论有无高血压均能明显减少心血管事件发病率及死亡率。

3．高血压心脏病、冠心病及心衰 ACEI（ARB）单一用药可逆转LVH，其次CCB，利尿剂，最差是β受体阻滞剂。此外，ACEI也是对充血性心衰及心梗后最好的选择用药。β受体阻滞剂在心梗后与ACEI合用可降低死亡率及再梗死发病率。但降压方面无协同作用。CCB对早期高血压心脏病及稳定型心绞痛冠心病者适用。因此，与ACEI合用，既降压又能治疗高心病及心绞痛。但对不稳定型心绞痛禁用，充血性心衰的高血压病人使用，虽然氨氯地平在“PRISE”试验中可用于心衰病人降压，但易引起肺水肿。

4．高血压合并高脂血症大剂量利尿剂和传统的β受体阻滞剂如：阿替洛尔（atenolol）和信他乐克（metoprolol）可使甘油三酯升高及HDL-C下降。因此，ACEI及CCB组合比前两者组合要有益。此外，吲哒帕胺虽属噻嗪类，但对血脂无不良影响，a受体阻滞剂、非双氢吡啶类CCB对血脂均无有害作用，是可以配伍的选择用药。最近的“ASCOT”研究已进一步证实“新”药组合：CCB（氨氯地平）十ACEI（培垛普利）比“老”药β受体阻滞剂（阿替洛尔）十噻嗪类利尿剂（苄氟噻嗪）好。与阿托代他汀合用对降压及减少心血管发生率及死亡率均明显地好，机理尚需进一步研究。

七、联合降压用药的一些难点

1．不良生活方式不能改良如：大量饮酒或吸烟成病；嗜咸食者不能忍受低钠饮食；肥胖者无法控制食欲，不配合运动等都是造成多种降压药物合用无效的原因。

2．肾性高血压是临床上常见的血压难以控制的一种继发性高血压。尤其当肾衰、心衰同存时，双侧肾小球滤过率极低，对A II收缩入球小动脉的调节依赖性大，因此ACEI（ARB）应慎用。尤其与利尿剂合用缩容状况下更容易出现血肌酐直线上升，一般上升＞35％时应立即停用。缩容的利尿剂在肾衰状态是必需的选择用药，选用襻利尿剂（如速尿20mg tid或托拉噻米5mg bid）比较有效，一般不用无效的噻嗪类利尿剂或加重肾衰的醛固酮拮抗剂螺内酯（安体舒通）。有时在口服3种以上降压药血压仍然不能控时，开放静脉通道静脉给药是必须的选择。

3．老年纯收缩期高血压（ISH）近几年来发现ISH呈上升趋势，主要因为人口老龄化，由于长期实践认识到老年人收缩压升高是比舒张压更重要的心血管病发生及死亡一个预测因素。因此国际标准逐步将20世纪70～80年代的SBP＞160mmHg，DBP＜95mmHg改为SBP＞140mmHg，DBP＜90mmHg，因而诊断ISH的老年人数也在上升。如何服药使SBP与DBP之脉压差变小是治疗的难点。经常将收缩压降到＜140mmHg，舒张压可能＜60mmHg，“SHEP”试验发现老年高血压病人比较安全的最低DBP是65mmHg，若患者无冠心病时尚是安全的，因此老年人舒张压应保持在65～75mmHg，过低时会出现冠状动脉供血不足症状。β受体阻滞剂一般不用于ISH，由于减慢心率使心搏出量增加更易增加脉压。此外，老年人对药物敏感性较高注意从小剂量至步调整用药种类及剂量。利尿剂、CCB、ACEI（ARB）、硝酸酯类都是联合用药的选择。

4．对大部分降压药较敏感、有不良反应患者有些病人服ACEI干咳，改服ARB也有干咳，甚至少数人服CCB后也出现咳嗽反应，服双氢吡啶类CCB大多有不同程度踝部水肿（＞10％）及牙龈肿胀增生等，服β受体阻滞剂心动过缓，服利尿剂升高血尿酸，降血钾等。对服ACEI（ARB）咽痒干咳不严重者，可以继续服药观察，可能会逐步适应，不必停药，少数对某一ACEI有干咳，但对另一ACEI 无此反应，但大多数人都具有共性反应，并且干咳反应与剂量不相关。服用小剂量阿司匹林可能部分抵抗干咳反应。双氢吡啶类CCB踝部、牙龈增生肿胀可以同服ACEI（ARB）来部分抵消，或减少用药剂量减轻水肿程度。对这些“敏感”的病人，虽然造成用药困难，但是临床实践证实只要认真分析病情，总是可以找到一

个适用的组合。