何首乌安全用药指南

何首乌安全用药指南

1 范围

本指南适用于何首乌及相关制剂，首乌藤及相关制剂可参考使用。

本指南主要供医疗服务、药物研发、行政监管等机构及人员参考使用。

2规范性引用文件

下列文件对于本《指南》的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅此版本适用于本《指南》。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本《指南》。

2015年版《中华人民共和国药典》

2018年国家药品监督管理局《中药药源性肝损伤临床评价指导原则》

2016年中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》

2017年中华中医药学会《中药品质评价方法指南》

2015年中华医学会《药物性肝损伤诊治指南》

3术语及定义

3.1

药物性肝损伤Drug-induced liver injury，DILI

指由药物本身及/或其代谢产物等所导致的肝脏损伤，为临床常见的药物不良反应之一，严重者可致急性肝衰竭甚至死亡。

4 何首乌的基本情况

4.1 基原和用药部位

中药何首乌（Polygoni Multiflori Radix）为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.1的干燥

1根据World Checklist of Selected Plant Families (WCSP)，何首乌的植物拉丁名为Reynoutria multiflora (Thunb.) Moldenke，Polygonum multiflorum Thunb.为同种异名。

块根。何首乌的藤茎亦入药，名为首乌藤（或夜交藤）。

何首乌植物基原单一，但市场上仍存在少数混伪品，包括头花千金藤Stephania cepharantha Hayata、毛脉蓼Polygonum cilinerve(Nakai) Ohwi、翼蓼Pteroxygonumgiraldii Dammet Diels、耳叶牛皮消（白首乌）Cynanchumauriculatum Royle ex wight等。此外，个别商家为了销售炒作，将何首乌或其他植物放置于人形模具中栽培，使其生长出所谓的雌雄何首乌、人形何首，应注意鉴别。

4.2 炮制方法

根据本草记载，何首乌的古代炮制方法主要为“九蒸九晒”或“九蒸九曝”，主要目的在于改变药性、增加疗效和降低毒性等。近现代研制开发了不同的炮制方法，主要分为黑豆汁蒸制法和清蒸法，又有常压和高压蒸制之分。

4.3药性、功能与主治

生何首乌，苦、甘、涩，微温，归肝、心、肾经，具有解毒，消痈，截疟，润肠通便之功效；用于疮痈，瘰疬，风疹瘙痒，久疟体虚，肠燥便秘等病证。

制何首乌，苦、甘、涩，微温，归肝、心、肾经，具有补肝肾，益精血，乌须发，强筋骨之功效；用于血虚萎黄，眩晕耳鸣，须发早白，腰膝酸软，肢体麻木，崩漏带下等病证。

首乌藤，甘，平，归心、肝经，具有养心安神，祛风通络之功效；用于失眠多梦，血虚身痛，肌肤麻木，风湿痹痛，风疹瘙痒等病证。

4.4化学成分

何首乌主要含有二苯乙烯类（Stilbenes）、蒽醌类（Anthraquinones）、黄酮类（Flavonoids）磷脂类（Phospholipids）等成分。首乌藤所含化学成分与何首乌相似，但二苯乙烯类、蒽醌类等含量均低于何首乌。

4.5药理作用

何首乌具有降血脂、抗动脉粥样硬化、抗衰老、增强免疫、神经调节、保肝、抗炎、促进造血细胞生成等活性。首乌藤具有镇静、催眠、降血脂及抗动脉粥样硬化等活性。

5何首乌不良反应与安全性评价

5.1古代文献分析

古代医药文献收录何首乌的有42部，其中19部未提及何首乌毒性，有20部认为何首乌无毒，3部记载何首乌有毒性[1]。

何首乌的本草记载始于宋代《开宝本草》：“久服长筋骨，益精髓，延年不老”。从唐代至明代的

医书和本草，大多认为何首乌无毒，但已认识到炮制可以降低其偏性。明李时珍《本草纲目》记载:“何首乌，健筋骨，乌髭发，为滋补良药。不寒不燥，功在地黄、天冬诸药以上……世宗肃皇帝服饵有效，连生皇嗣。于是何首乌之方，天下大行矣”。李时珍对何首乌补益功效进行了演绎性描述，使其风靡于世，也可能造成了何首乌的滥用和误用。但明末清初医家已开始注意并记录何首乌的毒性问题。如明末倪朱谟《本草汇言》记载“何首乌味苦涩，气温，有微毒”，并进一步解释“前人虽有多服延龄种子之说，实未必然，屡有服此而后得急疾至死，而人不能识，不能医者，皆服此药之毒而不觉也”[2]。又如清代陈修园在《神农本草经读》记载“何首乌味甚涩，涩则足以堵疟邪之路，……设初疟而即用之，则闭门逐寇，其害有不可胜言者矣，……余二十年来目击受害者比比。以医为苍生之司命，不敢避好辨之名也”[3]。再如清代医家陆以湉所撰《冷庐医话》记载了何首乌中毒的病例“（服用何首乌后）未数日，腹泻死”，分析原因“抑首乌或挟毒物之气能害人也，服食之当慎也”[4]。可见，何首乌的不良反应早在古代已被发现和记载。

5.2 不良反应通报情况

近20年来，有关何首乌及相关制剂导致肝损伤的不良反应在国内外屡有报道，包括服用生何首乌、制何首乌以及含何首乌或首乌藤的复方、中成药和保健食品等[5-8]。

国外对何首乌肝损伤问题报道较早且较多。韩国、日本、新加坡、英国等均有何首乌肝损伤病例的文献报道[9-10]。美国国家医学图书馆发布的LiverTox肝毒性药物数据库对何首乌进行了专题记录[11]。2006年英国、澳大利亚和加拿大药监部门先后发布了何首乌肝损伤警告信息[12]。

在我国，国家药品不良反应监测中心收到的有关何首乌及部分相关制剂的不良反应报告例次位居中药类别前列，多数以肝损伤为主。国家食品药品监督管理部门对何首乌安全性问题亦给予高度重视，先后多次发出肝损伤不良反应风险通报、修订药品说明书和加强监管的通知：

2013年10月，通报了《关于修订养血生发胶囊等6个含何首乌中药口服制剂说明书的通知》，涉及首乌丸、首乌片、白蚀丸、首乌延寿片、首乌延寿颗粒和养血生发胶囊，并对其说明书进行了修订，增加了相关安全性信息[13]；

2014年7月，发布了《关于加强含何首乌保健食品监管有关规定的通知》，明确了保健食品中生何首乌每日用量不得超过1.5g，制何首乌每日用量不得超过3.0g，要求自2014年9月1日后生产的含何首乌保健食品，标签标识中不适宜人群增加“肝功能不全者、肝病家族史者”，注意事项增加“本品含何首乌，不宜长期超量服用，避免与肝毒性药物同时使用，注意监测肝功能”[14]；

2014年7月，发布了《关注口服何首乌肝损伤风险的通知》[15]；

2014年9月，发布了《关于含何首乌保健食品变更工作有关事宜的通知》，提出了含何首乌保健食

品中申请降低何首乌用量、替换或去除何首乌的注册变更调整细则[16]；

2018年2月，通报了《关于修订精乌胶囊等4个品种药品说明书的公告》，提示精乌胶囊、百乐眠胶囊、七宝美髯丸、心元胶囊等含何首乌或首乌藤的4种制剂有肝损伤风险，同时对其说明书进行了修订，增加了安全用药警示[17]。

5.3临床流行病学分析

根据国内外文献报道、不良反应报告和临床病例分析，可以发现：

（1）何首乌及相关制剂发生的不良反应主要表现在肝胆系统和胃肠道系统，症状可见乏力、恶心、呕吐、食欲不振、肝区不适、口干、口苦、皮肤瘙痒、尿黄、目黄、皮肤黄染、腹痛、腹泻、腹胀，另偶见皮疹、发热、眼部色素沉着等表现[18]。实验室检查可出现转氨酶和/或胆红素升高等化验指标异常。

（2）何首乌及相关制剂所引起肝损伤患者的服用剂量和潜伏期的跨度较广。其中，服用剂量最少1-3g/日，最多超过100g/日；潜伏期最短1-3天，最长超过半年，中位时间约为20天。何首乌服用剂量和时间与肝损伤发生与否无明显依赖关系，提示何首乌肝损伤为特异质型，可能存在易感人群。

（3）女性占比稍高于男性，男女发生比例约为1:1.16。何首乌及其制剂导致肝损伤的发病年龄跨度较大，最小8岁，最大87岁。男性以20-49岁居多，多发于治疗脱发、湿疹等病证；女性以40-59岁居多，多发于治疗白发、心悸等病证。

（4）何首乌及相关制剂导致的肝损伤病例，多见于脂溢脂性脱发、白发、湿疹、银屑病、白癜风、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病，大多伴有免疫紊乱或为自身免疫性疾病，提示免疫紊乱可能是何首乌及相关制剂导致肝损伤的重要风险因素之一[19]。另外，何首乌及相关制剂致肝损伤在慢性肝病基础（尤其是酒精性肝病）人群中预后更差，更容易进展为慢性化DILI甚至死亡[20]。

（5）何首乌是单味中药导致肝损伤报道病例最多的品种之一，患者多为自我用药，使用方式多为打粉、代茶饮、泡酒、煲粥等，多数何首乌产品未经炮制或炮制程度不清楚。在何首乌及相关制剂导致的肝损伤病例中，约20%存在服药剂量超过说明书或药典规定剂量，提示大剂量使用可能会增加何首乌肝损伤风险。

5.4 现代毒理学研究

常规毒理学研究表明，无论是生品还是炮制品，或是其不同提取部位，在实验动物最大耐受剂量范围内，均未见明显的肝脏毒性反应，提示机体在正常情况下使用何首乌是安全的[21,22]。

结合病证毒理学（Disease-syndrome-basedtoxicology）研究发现，在免疫应激介导的易感动物模型上，何首乌能促进机体免疫过度活化，在相当于临床常用剂量的范围内即可诱发肝损伤[23]。配伍茯苓、甘草等中药配伍可降低其肝损伤[24]。

结合药物基因组学（Pharmacogenomics）研究，证实了何首乌肝损伤与机体因素特别是免疫相关遗传差异有关，发现了何首乌诱发特异质肝损伤的易感基因HLA-B*35:01，表明何首乌仅对极少数特定人群有肝损伤风险，但对绝大对数人群是安全的[25]。

结合组分敲出/敲入（Constitute knock-out and knock-in）筛选发现，何首乌特异质肝损伤与其所含的二苯乙烯类和蒽醌类成分的结构及含量有关。在免疫过度活化状态下，何首乌中顺式--二苯乙烯苷（cis-SG）和大黄素-8-O-β-葡萄糖苷（EmG）均可诱导肝损伤[26]，反式二苯乙烯苷（trans-SG）能协同增强其肝损伤作用[27-29]。炮制可降低生何首乌肝损伤作用[30]，提示加强何首乌质量安全性控制有助于降低其肝损伤发生的风险。

基于多方面的研究成果，有学者提出何首乌特异质肝损伤免疫应激“三因致毒”机制假说（又称“柴-油-火星子”假说）：当机体免疫处于过度活化时，何首乌中的免疫增强物质（如trans-SG）能进一步促进机体免疫反应，使肝脏对何首乌中的肝损伤易感成分（如cis-SG和/或EmG）的敏感性增强，出现免疫炎症因子过表达，从而诱发免疫特异质型肝损伤[31-33]。

6 何首乌肝损伤的临床表现与诊治

6.1临床表现

总体来说，何首乌及部分相关制剂导致的肝损伤与大部分药物性肝损伤比较，并无特异性的临床指标与病理表现。对何首乌相关肝损伤来说，临床分型以肝细胞损伤型多见（90%以上），而胆汁淤积型和混合型相对较少；病理分型以急性肝炎型和淤胆性肝炎型为主，慢性肝炎型较为少见；绝大多数患者损伤程度以中轻度为主，且预后良好（80%以上患者停药后可自愈或经治疗后可恢复），部分患者可能发展为慢性肝损伤，个别患者可发生肝衰竭，甚至死亡[19-21,34-36] 。

何首乌及部分相关制剂导致的肝损伤患者临床表现个体差异较大，有的患者仅表现为无症状的肝脏生化指标异常；部分患者出现乏力、食欲不振、恶心、厌油腻、胃脘不适、肝区疼痛、腹胀等症状；胆汁淤积型患者可出现皮肤和巩膜黄染、皮肤瘙痒、大便颜色变浅等；少数患者可出现肝外过敏症状。

在临床表现方面，单味何首乌与其复方制剂导致的药物性肝损伤类似，尚未发现有明显的差异。

6.2临床诊断

由于缺乏特异性指标，药物性肝损伤诊断一直是国际肝病领域的难题之一，何首乌及部分相关制剂导致的肝损伤也不例外。目前针对疑似何首乌肝损伤，主要根据患者主诉和排他性诊断，排除其它肝病以及排除其他药物对中药肝损伤的诊断有重要意义[37-39]。

临床诊断可参照中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》，采用我国学者原创的药源性

肝损伤因果关系评价“整合证据链法”，与其它肝病进行鉴别诊断，排除其他药物对诊断结果的影响，诊断结论分为“排除诊断”、“疑似诊断”、“临床诊断”、“确定诊断”。

对于新药临床试验和上市后再评价，可参照国家食品药品监督管理总局发布的《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》，进一步厘定患者肝损伤与何首乌及相关制剂的因果关系，分为“排除”、“可疑”、“可能”、“很可能”、“确定”。

6.3 临床治疗

如发现疑似何首乌及相关制剂导致的肝损伤患者，可参照《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》进行必要的临床处置与治疗。主要措施有停药、药物治疗、人工肝支持治疗等。

轻度肝损伤者，停用可疑何首乌及相关制剂后，大部分肝功能可自行恢复正常。

中度及以上肝损伤者，停用可疑何首乌及相关制剂后，可给予保肝抗炎如水飞蓟素类制剂、甘草酸类制剂、双环醇等，抗氧化应激药物如谷胱甘肽、硫普罗宁等，胆红素升高者可给予促进胆汁排泌药物如熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。

重度肝损伤或肝衰竭患者，除停药、保肝抗炎及对症治疗外，可考虑人工肝支持治疗，对于急性和/或亚急性肝衰竭患者，应考虑行肝移植治疗。

7何首乌肝损伤的风险防控建议

何首乌及部分相关制剂导致的肝损伤主要与机体因素有关，与剂量和疗程之间无明显的依赖关系，具有偶发性、隐匿性、个体差异大、难以预测等特点[40]，普通消费者难以科学准确地评估和规避何首乌安全性风险。本指南根据使用者的专业知识背景和消费需求，有针对性地制定了何首乌肝损伤安全性风险防控对策。