化学合成入门攻略

化学合成入门攻略

前言：本攻略偏工艺，偏实际应用，理论方面不做过多的讲解。不懂的地方请翻阅《基础有机化学》。大致分为试剂篇，反应操作篇，分析检测篇，和后处理篇。

试剂篇：介绍常用的溶剂，碱，酸，氧化剂和还原剂。

溶剂：溶剂根据极性可以分为三大类:

非极性溶剂：THF,DCM,EA,dioxane,toluene......

偶极溶剂：DMF,DMSO,ACN,acetone.....

质子溶剂：水，甲醇，乙醇.....

一般来说，质子溶剂有利于SN1反应，偶极溶剂有利于SN2反应。

在偶极溶剂中，亲核性顺序是F-＞Cl-＞Br-＞I-，在质子溶剂中相反。

DMF:

N,N-二甲基甲酰胺,对大多数有机物有着很强的溶解性，沸点高。常用作SN2反应的溶剂，或者用于高温反应，或者在底物在其他溶剂中溶解性差的时候也会使用。溶剂用量一般3~4V，反应结束后加3倍量的水稀释，然后用EA或者MTBE萃取。

DMF也可以作为甲酰化试剂在芳环上引入甲酰基，另外DMF中可能有少量的二甲胺会导致胺甲基化的副产物生成。

DMA：

N,N-二甲基乙酰胺，和DMF类似。沸点更高。

DMSO：

二甲基亚砜，和DMF类似。

DMSO还可以作为氧化剂参与一系列的氧化反应，比如Swern氧化，用DMSO将醇氧化成醛。NMP:

N-甲基吡咯烷酮，和DMF类似。

ACN:

乙腈，常用于SN2反应作溶剂。乙腈和水混溶，但是能和盐溶液或者碱液很好的分层。THF:

四氢呋喃。除了作为一般溶剂，还常用在氢化钠，格氏试剂，丁基锂等强碱参与的反应，由于这类反应怕水，应当注意严格控制水分（一般要控制溶剂水分0.1%），并做好氮气保护。

2-Me-THF：

甲基四氢呋喃。与THF不同的是，THF和水混溶，而甲基四氢呋喃和水是分层的（但是能溶解16%的水）。所以用甲基四氢呋喃可以简化后处理，但是缺点是甲基四氢呋喃比较贵。

DCM:

二氯甲烷。常用的反应溶剂和萃取溶剂。沸点低，和水不互溶（溶解4%的水）。注意后处理分液的时候有机层在下层（其他大多数有机溶剂在分液的时候都是在上层）

注意DCM在强碱性下会生成卡宾，可能导致一些副反应生成。

注意DCM虽然属于低毒，但是由于其沸点低，易挥发，对人体的危害仍然不可轻视。

氯仿：

三氯甲烷。禁用，毒性太大。可以用DCM代替。

EA:

乙酸乙酯。常用的反应溶剂和萃取溶剂。注意碱性条件下容易水解，导致分液时乳化。EA虽然与水分层，但是EA中能溶解10%的水。所以在用EA萃取后，有机相往往需要用卤水洗一下再干燥以除去水分。

IPAc

醋酸异丙酯。和EA类似。与EA相比，相对不容易水解，对水的溶解度也更小。缺点是贵。MTBE

甲基叔丁基醚。常用的反应溶剂和萃取溶剂。相比于EA，它对DMF和水的溶解度更小，所以在处理DMF反应的时候，用MTBE作为萃取溶剂比用EA要容易除去DMF。缺点是味道很不友好。

Et2O

乙醚。禁用，易爆。可以用THF，MTBE等代替。

Toluene

甲苯。和水共沸是它最大的特点。常常在一些生成水的可逆反应中，用分水器除去反应中的水而使反应正向进行。后处理中用甲苯共沸除去产物中的水也是常用的操作。

MeOH:

甲醇。常用的反应溶剂和结晶溶剂。在加氢，硼氢化钠还原等反应中往往作为首选。甲醇/水体系是常用的结晶体系。

EtOH：

乙醇，和甲醇类似。基本无毒。

IPA

异丙醇。和甲醇类似。IPA常单独作为结晶溶剂。

PE

石油醚，过柱子用溶剂，有时候也用来做结晶溶剂或者打浆溶剂。

Hep

正庚烷，和PE类似。不同的是，PE是多组分的混合物，正庚烷是单组分的化合物。在放大生产中，多使用Hep来代替PE。Hep/EA是常用的结晶体系。

Hep和水共沸，有时候抽滤含水物料的时候，会用Hep来淋洗，使得物料中的水分更容易被烘干。

碱：包括有机碱和无机碱

有机碱：TEA，DIPEA，DBU，NMM，醇钾，醇钠，烷基锂，格氏试剂......

无机碱：氢化钠,氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，碳酸氢钠....... TEA：

三乙胺。常加入反应中作为缚酸剂。和水互溶，有机相里的三乙胺可以用水洗掉。在过柱子的时候，有些碱性化合物挂柱，可以通过在洗脱剂里添加0.5%的三乙胺来帮助洗脱。

DIPEA(或DIEA):

二异丙基乙胺。与三乙胺类似。不同的是，DIEA的空间位阻较大，在一些情况下，使用DIEA 可以避免手性化合物消旋。

KHMDS:

六甲基二硅氨基钾，强有机碱。常用的是它的THF溶液。类似的还有NaHMDS,LiHMDS，HMDS.强弱依次递减。

t-BuOK：

叔丁醇钾。强碱，常用于拔羟基的氢，来构建醚。用的多是固体，搭配四氢呋喃使用，市场上也有卖溶液。叔丁醇钾本身较为安全，但是如果叔丁醇钾的固体粉末和易燃物（比如脱脂棉）放在一起，还是会自燃的。

丁基锂：

有正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂三种。强碱，常用来拔碳氢形成碳负离子。一般使用的是它们的溶液。在空气中极度易燃，使用时需要做好严格的氮气保护和防护措施。如果发生泄漏着火，立刻用沾上冰乙醇的抹布盖上。（用液氮冷却至-50℃以下的乙醇，切忌用常温的乙醇）。

很危险，放大中尽量避免使用。

淬灭反应可以用氯化铵溶液，冰醋酸，稀盐酸等。低温淬灭可以减少消旋。

格氏试剂：

有广泛的作用，主要是与羰基反应，在结构中引入各种烷基，比如用乙烯基溴化镁引入乙烯基。

LDA:

二异丁基氨基锂。比丁基锂弱，也是用来拔碳氢。虽然市场上有卖现成的溶液。但是往往自己现做现用的质量更好。将正丁基锂滴加到二异丁基胺的四氢呋喃里即可制备。

NaH:

钠氢（或者叫氢化钠）。比叔丁醇钾强的碱，可以拔碳氢。注意一般使用的钠氢是含量只有6 0%左右，其余的成分是用来保存钠氢的煤焦油。钠氢也属于比较容易自燃的化合物，在放大生产中尽量避免使用。

碳酸铯：

碱性强弱：碳酸铯＞碳酸钾＞碳酸钠＞碳酸氢钠。有些反应受碱的强弱影响较大，这时候就需要筛选合适的碱来达到最佳反应条件。

氢氧化钠：

常用于调节体系的PH,或者在水解反应中使用，碱性强于氢氧化锂，弱于氢氧化钾。注意配制氢氧化钠水溶液时候会剧烈放热以及氢氧化钠粉尘会呛鼻。

酸：常用的就是盐酸，硫酸和冰醋酸。主要作用就是反应中和后处理中控制调节体系的PH值。这里也顺便介绍一下一些酸的衍生物。

盐酸：

氯化氢的水溶液。浓盐酸的质量分数是36%，密度1.18，摩尔浓度是12N。根据需要稀释成不同浓度的稀盐酸使用。

硫酸：

浓硫酸的质量分数是98%，密度1.8，摩尔浓度18N。注意稀释浓硫酸的时候要把浓硫酸往水里慢慢倒，边倒边搅拌散热。切忌把水往浓硫酸里倒。

HOAc：

冰醋酸。常用的有机弱酸，在各类反应中使用提供弱酸性环境，也可以直接作为溶剂使用。

氯化亚砜：

常用的一种酰氯。用于将有机酸制备成酰氯。然后再进一步用于合成酯或者酰胺。反应中过量的氯化亚砜可以被浓缩除去或者通过正庚烷打浆除去。氯化亚砜也可以搭配DMF使用来做甲酰化。注意氯化亚砜剧毒。

草酰氯：

和氯化亚砜作用类似。活性弱于氯化亚砜。好处是反应副产物是二氧化碳，对环境比较友好。POCl3：

三氯氧磷。和氯化亚砜类似。注意三氯氧磷应该用温水来淬灭，因为三氯氧磷和冰水反应慢，用冰水淬灭可能出现蓄积然后突然喷料的情况。

氧化剂：

氧化反应往往有着不安全，难处理，不经济等特点。所以在放大生产中，一般尽量避免氧化反应。只有醇氧化成醛的反应比较常用，比如二氧化锰，Dess-Marting试剂，PCC，DCC等等。还有一些不对称氧化比如OsO4-NMO，DDO可能有一定价值。此处不再做详细介绍。

还原剂：

还原反应虽然也有着不安全，难处理，不经济等特点。但是用的还挺多。。。所以还是大概介绍一下。

氢气：钯碳加氢是常用的还原反应，多使用醇作为溶剂。注意钯碳在干燥的时候非常易燃。反应的时候应该做好严格的氮气保护，后处理的时候千万不能把钯碳抽干。

硼氢化钠：强还原剂，还原醛酮为醇。多用醇作为溶剂，一般加0.5~1当量。

醋酸硼氢化钠：弱还原剂，主要在还原胺化反应中用来还原亚胺，也能还原一些醛酮，一般加3~5当量。

氰基硼氢化钠：弱还原剂，和醋酸硼氢化钠类似，用于还原亚胺，不过往往需要加点醋酸来催化反应。

硼氢化锂：比硼氢化钠还原性强。不过也更易燃，使用时候应该注意避免接触可燃物。

硼氢化钾：和硼氢化钠类似，优势是不容易吸潮，在工业上用的比较多。

DIBAL-H:二异丁基氢化铝。用的是它的溶液。还原酯或者酰胺成醛。后处理加水淬灭，加氢氧化钠水溶液将铝转化成偏铝酸钠洗去。

LiAlH4：四氢铝锂，强还原剂，还原酯，酰胺，酸成醇。常用的是它的固体，非常易燃。放大生产禁止使用。现在市场上有卖四氢铝锂的四氢呋喃溶液，相对安全很多。

硼烷：还原酸或者酯成醇。危险易爆，尽量不用。

锌粉：多在还原硝基的时候用。使用前应该用稀盐酸洗掉表面的氧化层活化。

反应操作篇

常见概念：

V表示体积数，e.q表示当量数，即摩尔比，wt%表示质量比，。以投1kg的起始物料（SM1)为例，溶剂加5V表示加5L。另一个物料加2.0eq，表示的是摩尔数是SM1的摩尔数的2倍。50%wt%，表示加0.5kg。

投料：

投料之前要应该知道原料的质量，新买来的原料应该送LCMS和核磁。

称量：

关键物料称量误差±1%，非关键物料称量误差±5%.

对于一些不能暴露空气中的物料（比如易吸潮，易自燃的物料）应该采用减量法来称量。

氮气置换：

怕水怕空气的反应要做好氮气置换，一般置换三次。

搅拌：

使用机械搅拌和磁力搅拌有时候会导致反应结果不同，对于非均相反应或者是量较大的反应，尽量使用机械搅拌。

加热：

超过40℃的反应要加冷凝管。油浴锅不要超过150℃，更高温度的反应用加热套来做。

降温：

怕水的反应应该先做好氮气置换，保持氮气正压再去冷却。常用的降温手段：冰水浴降温到0~5℃，冰盐浴能降温到-5~0℃，冰块加乙醇降温-10~-5℃，丙酮干冰降温-65℃，乙醇液氮降温-78℃以下。

加料：

注意观察加料时候的温度变化，如果加料放热，应该缓慢滴加或者分批加料防止飚温。对于产生气体的反应，应该注意观察鼓泡器的鼓泡情况来控制加料速度。

分析检测篇：

TLC:

薄层色谱，俗称点板。注意样品点要点在同一水平线上，点要小而圆，直径不超过2mm，样品不要太浓，否则会过载（爬大板的话，上样量30~40mg）。常用展开剂主要有EA/PE体系和DCM/MeOH

体系,调整展开剂的极性使得目标点的比移值在0.3~0.8比较好。注意展开时候展开剂不要没过样品点。

显色方法有紫外灯（具有强共轭的结构才有紫外）和显色剂。

显色剂常用有磷钼酸（需要用烘枪烤，还原性物质显蓝色），高猛酸钾（需要电吹风烤，还原性物质显黄色），碘（广谱显色剂，将板子插进去拔出来即可，对有氨基结构的显色强），二硝基苯肼（对醛酮显色），溴甲酚绿（对酸显色）

LCMS:

液质。用于测分子量。短LCMS走的是6min或者8min的通用方法。长LCMS走的是HPLC的方法。

送LCMS的样品应该用乙腈，甲醇或者乙醇稀释后过微孔滤膜。禁止使用疏水性溶剂来稀释样品。禁止将强酸强碱直接送样，会损伤柱子。送样浓度一般5~10mg/ml左右，根据响应值的不同去调整浓度，使峰高在800~1500mv比较好。

LCMS一般有多个信号通道，若干个波长不同的紫外吸收通道和1个正信号通道，1个负信号通道：正信号通道出Ms+1的信号（带Boc的结构出Ms-56+1的信号）或者Ms+23的信号。常见的还有Ms +1+41的信号。一般带分子结构中碱性结构的才会出正信号，比如氨基化合物。有时候会出半峰（Ms/2+1，分子中有两个叔氮的时候易出），有时候会出倍峰（Ms*2+1）

负信号通道出Ms-1的信号，一般带有酸性结构的才会出负信号。也会出倍峰和半峰。

HPLC:

用于测纯度。由分析员为我们开发专用的分析方法，使用HPLC前应当和分析员沟通好仪器是否准备就绪以及使用哪个方法，注意选择合适的吸收波长才能真实反映化合物的纯度。

Chiral-HPLC

测化合物的手性，ee值=对映异构体的峰面积差/对映异构体的峰面积和。

核磁：

要用氘代试剂来溶解样品。常用的氘代试剂有DMSO-d6，CD3Cl，CD3OH,重水等。选择氘代试剂的原则是溶解性好，氘代试剂的溶剂峰不会干扰样品的峰。核磁图谱用MestReNova打开，MestReNo va的证书在OA系统上下载。

H-NMR:氢谱，送样量为5mg以上，浓度约为0.05mol/L，核磁管内试剂应该不低于4cm。

解谱方法：不同基团的氢有不同的化学位移。根据氢的化学位移来判断氢的归属，详细内容见有机化学的波谱章节。也可以用Chemdraw画出结构然后在structure选项里选择模拟氢谱。模拟出来的氢谱默认是用DMSO作为溶剂（不同氘代溶剂做出来的氢谱可能会不一样）。氢的峰会被周围的氢裂分，峰裂分规律：裂分数=（a+1）*（b+1），a,b为相邻的氢的个数。耦合常数能反应造成峰裂分的氢的空间距离，耦合常数=化学位移的差值*仪器兆数（频率有300MHZ和600MHZ的，我们公司的用的是300MHZ)

C-NMR:

碳谱的化学位移特征性比氢谱强，但是13C的丰度低，所以需要送样要浓一点，一般送50mg以上。

F-NMR:

氟谱，送样5mg以上，一根峰对应一个氟。

Q-NMR:

定量核磁，用于分析化合物的含量。存在一定的误差，一般同一个样品送2~3个平行样品，计算含量的时候取平均值。注意准确称量内标物和样品的质量，内标物和样品一定要全溶解。内标物要选择含量确定，氢出峰位置不干扰样品的氢，反应惰性的物质，多用三氯吡啶。

NOESY:

二维核磁，反应核与核之间的空间距离关系。送样0.5mol/L左右。解谱方法：横坐标和纵坐标都是一维氢谱，相交的地方如果有点，就说明两个氢相关，即空间距离近。

后处理篇

淬灭：

淬灭往往会放热，注意控温缓慢淬灭，别喷料。含有氰基或者叠氮的废液要用次氯酸钠或者高锰酸钾氧化淬灭掉，千万不能碰酸，否则会产生剧毒的氢化氢或者叠氮酸。

萃取分液：出现乳化的话，加氯化钠溶液破乳。

洗涤：

洗有机相里的水用饱和氯化钠。洗有机相里的酸用5%碳酸氢钠。洗有机相里的碱用稀盐酸或者5%柠檬酸。洗去溴素或者碘用5%硫代硫酸钠。酒石酸钠钾可以洗去有机相里少量的铝，但是有大量铝的时候效果不好。乙酰半胱氨酸可以洗去有机相里的重金属。洗完要点板看产物是否被洗到水相。

干燥：

加硫酸钠至硫酸钠在瓶底能松散而不是全部结块即可，硫酸镁干燥比硫酸钠快，但是硫酸镁是弱酸性的，对于有对酸敏感的产物应该小心。

浓缩：瓶子不要装太满，1/3是比较合适的体积，不要超过1/2.注意观察真空度，别掉锅里，别爆沸。

悬浊液在旋蒸的时候更容易爆沸。取下瓶子的时候，先卸真空再关泵，否则倒吸。如果产物中有水，加甲苯或者二氯甲烷带几次可以利用共沸来除水。

结晶：

先过柱子拿到纯品来测溶解度，然后根据溶解度信息去筛结晶溶剂。最常用的两种结晶方法：升降温析晶，往良溶剂里加不良溶剂结晶。在适当的时候往体系里加入晶种会起到关键作用，晶种一般加1%-5%。

抽滤：

在难滤的时候，可以考虑用硅藻土助滤，先铺滤纸，加硅藻土，摊平，润湿，抽实，然后就可以滤了，也可以在硅藻土上面再垫一层滤纸。硅胶垫可以帮助快速除去一些大极性的杂质，铺硅硅胶垫的做法和硅藻土垫一样。

蒸馏：

不可以蒸干了。

真空干燥：

烘大量溶剂的时候冷阱要加液氮，防止溶剂被直接抽到油泵里。并且要隔二三十分钟换一下冷肼，防止冷肼堵住。

过柱子：拌样一般1.5~2倍硅胶，装柱子一般7~10倍硅胶.小柱子一般干法上样，大柱子多用湿法上样。过柱子的极性大概是TLC展开剂一半。硅胶是弱酸性，产物在柱子里时间长有分解的风险，上了样就得尽快过完，不能让产品长时间呆在硅胶里。对于确定了会在硅胶里分解的产品，可以用三氧化二铝来过。

硅胶对人体有害，要注意做好防护防止吸入。

实验记录篇

实验记录要及时写好，做一步写一步，不能写回忆录，不能乱涂乱画，写错的地方用一横划掉，备注TE然后签字。送样编号书写完整，和仪器的录样名称要一致。

实验记录应该具有真实性，完整性，准确性，逻辑性。

实验记录写不好，以后会有很多麻烦。特别是对于申报的课题。