原料药

第一章原料药

原料药是旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。可由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质。

原料药根据它的来源分为化学合成药和天然化学药两大类。

化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药。无机合成药为无机化合物，如用于治疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝、三硅酸镁等；有机合成药主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物，如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等。

天然化学药按其来源，也可分为生物化学药与植物化学药两大类。抗生素一般系由微生物发酵制得，属于生物化学范畴。近年出现的多种半合成抗生素，则是生物合成和化学合成相结合的产品。原料药中，有机合成药的品种、产量及产值所占比例最大，是化学制药工业的主要支柱。原料药质量好坏决定制剂质量的好坏，因此其质量标准要求很严，世界各国对于其广泛应用的原料药都制订了严格的国家药典标准和质量控制方法。

第一节原料药生产工艺技术及洁净区域划分

原料药是加工成药物制剂的主要原料，它有非无菌原料药和无菌原料药之分。原料药一般由化学合成、DNA 重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。为确保制剂产品的质量，原产药的精制、干燥、包装应符合GMP 要求，无论其生产过程是简单或复杂，进入精制过滤、结晶和干燥等工序（尤其是成品工序），均必须工艺要求严格，卫生要求明确。因此，原料药生产设备必须满足工艺条件、质量监控、生产操作、清洁卫生等要求。其中，非无菌原料药与无菌原料药的精制、干燥、包装、工艺流程、生产设备及环境区域洁净等级划分也不同。本文仅以非无菌和无菌两类讨论，另一类无菌制剂用非无菌原料药暂不在此讨论。

1 原料药生产的工艺过程

原料药无论是化学合成，微生物合成，生物药物或是中草药，其生产过程如何复杂，其成品都离不开精制纯化，以达到药品所需的质量标准。原料药成品工序有固态与液态之分，因而其生产过程也有不同，所需设备也有区别。多数化学合成、微生物合成、中药提取物及生物制品等原料药呈固态，而部分原料药则呈液态，如直接供配制小容量注射剂的部分抗菌素，生物制品及中药提取物以供制部分口服液、酒剂、合剂和外用的酊剂等，则无需结晶或收膏干燥作业而将药液浓缩，按非无菌或无菌要求对药液进行过滤，精滤药液贮于相应。1.1 精制

包括精滤、结晶、分离和检测等过程。对成品的粗品而言，由于前段工序的生产过程有繁有简，一方面环境要求不高，生产过程所使用原料也非纯品，设备的材质、表面加工精度要求不高，管道输送系统要求也不十分严格，因而杂质、微生物污染难免。因而，成品粗品需再溶于溶剂中加热脱色、粗滤、预滤、精滤，滤液应检查其澄明度，开始收集的滤液必须返回重新过滤，确认无“ 漏炭”现象后方可连续过滤，滤液符合澄明度要求

后方可进入重结晶。

1.1.1 脱色除杂质

粗品加入溶解罐，加工艺水后，加入粗品量的0.02%-1%针剂活性炭，在搅拌的情况下加热至沸再冷至50℃脱炭过滤，以提高其吸附能力。

1.1.2 过滤

过滤分粗滤、预滤和精滤。粗滤一般选用烧结棒，材料有聚乙烯、聚丙烯、镍合金或钛合金，孔径为5-140μm，一般可用20-30μm，以钛棒使用效果和寿命最佳。精滤前应加预滤，一为保护精滤芯不被堵塞，二是可延长使用年限，注意每段过滤的滤液不立即进入下一级而

将滤液返回脱色罐，检查澄明后再进入下一级，尤其是粗滤器更应如此，以延长滤芯的使用年限。折叠滤器的滤芯，其过滤精度按非无菌与无菌产品选择，精滤滤芯高分子滤膜的孔径有1-5μm、0.65-0.8μm、0.45μm、0.22μm、0.1μm 等规格，无菌药过滤应选用0.22μm、0.1μm 等规格。此外，对于滤膜材料不可滥用，膜分亲水、疏水和双性3 类，亲水膜材为纤维素（再生纤维素、混合纤维素脂），尼龙和聚醚砜，此类适合于水及水溶液；疏水性膜材为四氟乙烯、聚碳酸酯、涂聚四氟乙烯的超细硼硅酸纤维和聚偏二氟乙烯，适用于有机溶液、酸碱、化学品溶液或气体等流体过滤；而双性膜材为聚砜，聚丙烯等适用于各类流体[2]。对于0.1μm、0.22μm 孔径膜，不论亲水或疏水膜均有除微粒、除菌功能，而0.45μm、0.65μm 亲水膜可除粒子及减轻微生物负荷作为除菌前预处理；只有供作无菌原料药的过滤才需达到0.1μm!0.22μm 的精滤要求。不论何种滤液均作为饱和或过饱和（宜保温）溶液供结晶或冷干、喷干等后续工序使用。

1.1.3 结晶

结晶工艺及其设备应根据成品生产工序所规定的理化特性，如温度、浓度、酸碱度、滴加速度、搅拌形式及速度、晶形及其成长速度（晶核加量及时间）等认真调控并与设备的传热面积、结构、加工精度和防污染措施密切相关[3]。

结晶是具有一定几何晶形、颜色的固体。物质自溶液中成晶体状态析出，或从熔融状态受冷时成晶体状态凝固的过程称之为结晶。晶体为纯净的化学成分均一的固体，同一晶体内各个不同部位的成分和结构是相同的。对要求纯度较高的固体产品、多采用结晶的办法来提取和提纯。为更好的理解结晶和控制结晶过程，我们引入溶解、饱和与过饱和溶液概念。当晶体置于溶剂或未饱和溶液中，其质点受溶液分子的吸引和碰撞，即会吸收能量而均匀的扩散于溶液中，同时已溶解的固体质点尚未达到结晶的平衡状态，此时固体继续溶于溶液中，其过程称之为溶解过程，其溶液称为未饱和溶液。而随着溶解的增加，溶液浓度不断增大，则溶解速度与结晶速度慢慢趋向相等，溶解与结晶处于动态平衡，其溶液称之为饱和溶液。随着温度的升高，质点能量增加，扩散运动加大，晶体溶解度升高，反之，则溶质从溶液中析出形成结晶。然而溶液结晶速度受溶液过饱和浓度的影响，其过饱和浓度越高，结晶速度越快，反之愈接近其动态平衡点，溶液结晶愈慢。每一种药物都有其过饱和与饱和曲线，此曲线可通过实验绘制，以用它来控制生产的结晶过程。过饱和曲线以上浓度的溶液很快自然起晶析出，故此区域为不稳定区。而介于过饱和曲线与饱和曲线之间浓度的溶液（未出现结晶及刺激因素存在）的区域为介稳区。此区域又可分为二部分：接近过饱和曲线部分区域称为刺激起晶区；接近饱和曲线部分称之育晶区。起晶时因质点的碰撞，首先由几个质点结合成晶线，再扩大成晶面，而后结合成微小的晶格，称之为晶核，其他质点继续排列在晶核上，使晶核长大成晶体，而晶体的生长是由溶液中溶质的扩散和溶质在晶核晶格上排列的两个阶段组成。

结晶的速度与过饱和度的浓度差、结晶温度、溶液粘度、境界膜厚度等有关。为了提高结晶质量，人们采用调节温度、控制搅拌、加入晶种、调节pH 值等方法来起晶，控制结晶速度，提高晶形质量。温度控制是起晶、育晶的重要因素，起晶时应控制晶核数量，以利于晶体的成长，所以当溶液受到突然冷却时，就进入不稳定区而生成晶核。当晶核的数量达到一定时，回升温度使其进入介稳区，此时晶核停增，再在搅拌下缓慢降温，使溶液浓度均匀，进行育晶晶体长大。另，晶种起晶是工业结晶常用的方法，主要是控制方便，可提高结晶速度，晶形一致。但要提供足够的晶面才能达到较高的结晶速度，一般加入晶种粒子的直径与重量对结晶过程有一定的影响，如果粒子直径26-36 目，加入量为11.67%，若40-50 目加入量为溶液体积的8%-8.3%。此外，还可利用控制pH 值来调节两性溶液的两性电荷相等，使其在水中溶解度最小的等电点结晶法，此时滴加速度应严格控制，此也是在28-36r/min 的搅拌下进行，而其他结晶大多在6-15r/min的搅拌下进行。结晶过程所用的酸、碱、溶剂包括工

艺用水应符合标量标准，也即酸、碱、有机溶媒应经相应精度要求的过滤器过滤，无菌原料药工艺用水应是注射用水，其余则应符合纯化水质量标准。

1.1.4 分离

凡是经结晶的原料药都应经固液分离而获得固态物料，其分离方法通常采用压滤和离心过滤两种。产量小，过去常用板框式、重锤式压滤机，多数用离心式，尤其是上出料三足离心机。而这种传统方法，由于药物与滤布紧密接触，起料又多用铲匙，因而毛点、黑点、微生物超标是常有的，一般避免在无菌产品上应用。近年来，推出三足式提袋式卸料离心机，采用气压（或液压）弹簧控制上盖启闭，甩干的滤饼可由提袋吊出，袋的底部由拉练开闭，既可减轻劳动强度，又能降低人为污染。离心机是通过转鼓的高速旋转，使悬浮液随旋转产生的离心力从转鼓的孔甩出，而滤清则留在滤布上以达到固液分离的目的。东北制药总厂在实践中对离心机作了改进，在转鼓内衬网扩大了过滤面积。由于加网前，滤布紧贴转鼓，因开孔面积受转鼓强度制约，开孔的大小，数量由其强度和过滤面积而定，一般开孔在φ2.5-φ20mm，开孔率为5%-12%（如SS-800N 型，孔径φ8mm，开孔率9.3%），改进后过滤网分面网与底网，底网铺于转鼓壁上，面网位于底网上，底网起支承面网与滤布作用，当量开孔率增大，可达80%以上，而且使滤液具有横向、径向、轴向、周向等不同方向自由流动，大大加快滤液排出，这有利于缩短过滤时间和减少滤饼的含液量，为缩短干燥时间创造条件。

离心过滤是常用的固液分离的方式，离心机有上悬式、卧式、上出料和下出料多种型式，操作方式有连续与间歇两种。对于产量大，配连续结晶装置，宜连续出料，但因用刮刀卸料，对晶形有一定影响，此设备用于非无菌产品。除离心过滤外，20 世纪80 年代，国外推出一种过滤、洗涤、干燥的联合机组，适合于含固量高形成滤饼厚的悬浮液的过滤、洗涤、干燥联合作业，俗称“ 三合一”，即在同一密闭窗口内，在加压与真空交替作用下连续全自动完成，特别适用于对无菌要求高的产品，目前国内已有仿制产品。

1.2 干燥

干燥是利用热能使湿物料中的湿分（水分或其他溶剂）气化除去，从而获得干燥药品的工艺操作。湿物料进行干燥时，有两个基本过程同时进行：一是热量由气体传递给湿物料，物料表面上的湿分立即汽化，并通过表面处的气膜向气流主体中扩散；二是由于湿物料表面处湿分汽化的结果，物料内部与表面之间产生湿分浓度差，于是湿分即由物料内部向表面扩散。因此，干燥属于传质与传热相结合的过程。干燥一般分为恒速与降速两阶段，恒速阶段干燥速度取决于物料表面水分的气化速率，也即取决于物料外部的干燥条件，如增大空气流速以增传热系数（α）及水蒸汽由湿物料表面转移到空气主体的传质系数（k），提高空气温度和减低空气温度也可增大α 和k 的推动力。在干燥过程中，尚需考虑气体流阻、物料粒度、气流中粉尘回收、物料是否热敏、物料结块硬壳等因素，故应根据物料的特性及经济效益选择适宜的气体流速、温度及湿度。降速阶段的干燥速度主要由水分在物料内部的迁移速度所决定，则主要取决于物料本身的结构、形状和大小。尤其在箱式干燥中，在一定干燥速率下，物料层和粒度、物料临界含水量愈高，故采用适宜的干燥速度层厚及适时搅动和分散，可提高干燥率。

干燥工艺操作多用加热法进行，可按加热方式的不同分膜式干燥、气流干燥、远红外干燥、减压干燥等。此外，介电加热干燥、冷冻干燥及吸湿干燥等常被选用。其中，膜式干燥是将已蒸发到一定稠度的药液涂于加热面而成薄层借传导热而进行干燥方法，此方式不适用成品的精品干燥，现已基本淘汰。对于产量不太大的口服制剂产品，已用双锥混合干燥器。

1.2.1 气流干燥

气流干燥是利用热干燥气流借对流传热方式进行干燥的一种方法，从各种影响干燥速率因素分析，其效率决定于气流的温度、湿度和流速，这三者互为促进和制约的关系。常用的

气流干燥设备有箱式和隧道式的烘箱、喷雾干燥及负压沸腾干燥器等三大类。前后两类用于口服制剂原料药居多，而喷雾法既可用于无菌产品也可用于非无菌产品，它与负压沸腾器还可用于一步制粒干燥，直接为片剂、胶囊提供中间产品。一般热稳定的西药可本着缩短周期的原则选择，热敏性西药或中药类可在50$%60&中确定，尽可能（挥发性药物成分除外）选用负压方式，以防止有效成分的分解破坏。

1.2.1.1 箱式干燥

（1）热风循环烘箱：热风循环干燥箱配有带高效空气过滤器的耐高温低噪音的热风循环风机，箱内设有可调式分风板可使热风分布均匀，控制方式有手控或自控，加热方式有电加热或蒸汽加热。但此类烘箱气流只在物料表面流过，传热系数低、热效率低、物料易结块、干燥时间长，结构上易造成炭化污染。而穿流式干燥箱则可较好地克服其不足。

（2）穿流式干燥箱[6]：其特点是热风每一次循环均通过亚高效或高效过滤器过滤，防止气流中夹带的物料在循环再加热过程分解变质而污染药物，每一盘物料层厚为平流式的3 倍以上，具有干燥面积大、热效率高、生产能力大、能耗较平流式低、易于操作、便于清洗、故障率低等优点。但穿流式有较强的物料选择性，只适用于不含细粉的粗晶状成颗粒状物料。缺点：易结块和平流式一样劳动量较大（原指上料、翻料、卸料）、操作环境温度高、粉尘大、箱内温差大、物料干燥不均匀及清洁工作量大。为克服上述不足已推出全自动硬盘式干燥设备。

（3）全自动硬盘式干燥箱：它具有热风循环干燥箱的优点（即节能，用途广），还具有生产能力大、干燥时间短、物料干燥均匀、不结块、操作自动化以及清洗方便等良好效果。它较沸腾干燥节能（约2/3-3/4），而同等投资的情况下产量为沸腾干燥器的2-4 倍，是一种值得推广的干燥设备。

1.2.1.2 沸腾干燥

又称流化床干燥，它是利用热空气流使固体微粒悬浮，呈流态状如沸腾，因此大大地增加了蒸发面积。热空气在湿微粒间通过，在动态下进行热交换，把水分带走，达到干燥的目的。其特点是干燥速度快、温度低、不结块、系统可密闭，因此适用于产量大的品种。整机密闭性能尚佳，可实现负压操作，不产生逸尘，其加热温度、风量、风压、时间可通过PLC 控制，结构比较简单，微粉通过袋滤器、旋风分离器、袋式除尘器收集微尘，不污染环境，较适用于颗粒性物料。在沸腾干燥时，热空气的流速保持在颗粒（φ30μ-6mm）临界流化速度与颗粒带出速度（即自由沉降速度）之间，此时颗粒在热空气中呈沸腾状的脉动，因此，在颗粒周围的滞流层几乎消除，气—固间的传热效果优于其他干燥。对所处理的物料含水量,粉末要求为2%-5%，颗粒状为10%-15%，但只要湿物料不结块，含水量也可高一些。一般用来进行沸腾干燥的物料不能结块，粘性大的物料不适用。固体流化过程有固定床、流化床及稀相输送三个阶段。固定阶段：当气流速度增大到一定值时，!P 大致与单位截面积上的固体层重量相等，但固体颗粒仍然保持相互接触的静状态；流化床阶段：当气体流速达临界流化速度，流经空隙的空气与粒子间的作用力等于粒子重量时，物料悬浮于气流中各自运动，即在整个流化阶段中，由于流经空隙的空气与粒子间的摩擦力刚好等于粒子重量，所以空气流经床层的阻力应等于单位截面床层的重量。而所谓稀相输送阶段：气流速度进一步增大，超过自由沉降速度，颗粒与流体间的作用力大于粒子的重量、颗粒即被气流带走。故要维持流化操作，应维持气流速度在临界流化速度和颗粒沉降速度之间。

1.2.2 减压（真空）干燥

它是在密闭的容器中抽去空气进行干燥的方法，其能加速干燥、降温，并有利于热敏性成分不被破坏外，使干燥产品疏松和易于粉碎。此工艺更普遍地应用于中药干膏的制备，但不适用于含挥发性的物料。但应注意，在干燥过程中，被干燥的物料往往会起泡外溢，不但造成损失污染箱体，而且损坏结构，故装量应严格控制。

1.2.3 冷冻干燥

它是将物料冷冻至冰点以下，放置于高度真空的冷干箱内，在低温、低压条件下，物料中的水分由固体冰升华而被除去，达到干燥的目的，此方式适用于热敏性制品干燥。

1.2.4 辐射干燥与红外干燥器

辐射干燥：热能以电磁波的形式由辐射器发射，入射至湿物料表面，被其吸收转变为热能，使水分加热汽化而达到干燥的目的。红外线是一种电磁波，波长范围是0.75-100μm，频率4 ×1014-3 ×1011Hz，通常将波长在5.6μm 以下称为近红外，把5.6-100μm 区域称为远红外。红外线由红外发射元件发射后，在传播过程遇到物体时，一部分被物体表面反射，另一部分进入物体内部被吸收或穿透继续传播。当物料吸收红外线的辐射能量后发生共振，使物质分子运动加剧，彼此碰撞和摩擦产生热量，从而使物料内部受热、水分蒸发而干燥。远红外干燥：由于物料对红外线的吸收光谱大部分布在远红外区，所以利用金属氧化物混合而成的辐射涂层材料（如氧化钛、氧化铝、氧化钴、氧化铁）能辐射出2-5μm 以上的远红外线，由于药物都是有机化合物及水分，它在远红外区域有很宽的吸收带，故具有干燥速度快、干燥质量好、能量利用率高等优点。某单位利用远红外干燥箱干燥颗粒剂，初始物料含水率7%-8%，干燥温度90℃，通过15-20min，成品含水率达0.5%-1.9%，颗粒具有色泽鲜艳、均匀、保持原味、无结块等良好效果。

1.2.5 微波干燥

利用高频电场的交变作用，使物料加热达到干燥的目的。目前应用于加热的频率为915MHz，用于灭菌的为2450MHz。湿物料中的水分子在微波电场的作用下，它会被极化并沿着微波电场方向整齐排列，因微波是一种高频交流电场，水分子就会随着电场方向交互变化而不断迅速地转动并产生剧烈转动、碰撞和摩擦，部分微波能就转化为热能，从而达到干燥效果。微波干燥的优点是加热快、受热匀、热效高，故其干燥块、产品均匀洁净。在干燥过程中，湿物料内部水分比表面多，则内部吸收能量多，温度比表面高。这样湿物料的温度递度与水分扩散的方向一致，从而提高水分的扩散速率，加快了干燥速度。微波对水加热的特性是由于水的电常数较固体物料大得多，故湿物料中水分获得较多的能量而迅速汽化，而固体物料则吸收微波能力小、温度不会升得过高，有利于保持产品质量。微波干燥是一种新的干燥技术，还可用于干燥灭菌，已较多用于中药颗粒剂、丸剂的灭菌干燥上，可以实现连续化，自动化操作。微波的特征：1）加热反应快、易于控制；2）微波加热的时滞极短，升温快；3）若与真空技术结合具有低温隔气优点，更适用于热敏性物料干燥。加热的选择性：因极性分子易吸收微波，而水是分子极性很强，故适用于含水物料的干燥。穿透性：它可直接穿入物料内部，对内外均衡加热，从而大大缩短加热时间。微波干燥具有成品质量好、干燥效率高、适用范围广、不污染产品及环境、设备体积小、操作简便、成本低廉等优点。但应注意安全，微波泄漏量应符合国际电工委员会（IEC）对微波安全性的要求；物料对微波有相应的选择性，应通过实验确认，不可随意滥用；物料分布应均衡分散平整，不可堆积；干燥物料不可有金属材料存在，不可空载运行。

1.3 洁净区域划分

药品是用于预防、治疗疾病和恢复, 调整肌体的特殊商品。药品质量的优劣, 直接关系到人民群众的身体健康和生命安危。因此,世界各国对医药产品生产极为重视, 都作出

了严格的规定和要求。目前, 世界上已有多个国家和地区实行了GMP(Good Manufactuing Practice)制度。GMP中的一个重要内容是把洁净技术应用到药品的工业生产中去, 从而有效地保证了各类医药产品的生产质量。

1.3.1对药品生产用的洁净厂房的要求与设施

药品生产洁净厂房的特点: 一是洁净室内空气应净化除尘到规定要求；二是洁净室应防止微生物污染, 并符合菌落数检查要求。从上述两点要求, 药品生产的洁净室既工业洁净室,

又是生物洁净室。另外, 如果是使用有机、有毒溶剂的洁净室应有防爆、防毒措施, 一般空调不回风, 采用全新风。国卫生部要求凡新建的药品生产厂房的生产环境、净化级别应达到国际GMP要求, 这不但有利于我国医药生产的技术水平提高, 也有利国际贸易。

在大于十万级的控制区域可采用初效、中效二级过滤的清洁空调。十万级的控制区域可采用初效、中效、中效三级或初效、中效、亚高效（或高效）三级洁净空调。换气次数大于或等于每小时15次。一万级的洁净区域可采用初效、中效、高效三级洁净空调，换气次数大于或等于每小时25次。局部可用100级的层流装置。100级的洁净区域一般采用垂直层流或水平层流等。

药品生产厂房应按工艺流程合理布局，人流物流分开，上下工序的联系交换要方便，尽量避免生产过程中原辅包装材料及半成品的重复往返, 防止交叉污染。根据生产工艺要求合理选用设备。设备及管道的材质应与药品接触不起化学反应。与药品直接接触的设备内壁应光洁、平整、易清洗、耐腐蚀。设备与管道排列整齐, 便于清洗与维修。

生产厂房还应根据工艺要求和洁净级别设置必要的人员卫生通道和物流通道。人员

卫生通道有换鞋、更衣、淋浴和缓冲室等。在大于十万级的控制区域, 操作人员需经换鞋、

更衣包括戴工人帽、口鼻罩等工作室。在十万级的控制区域,操作人员须经换鞋、存外衣、淋浴包括戴工作帽、口鼻罩等工作室。

在一万级及100级的洁净区域,，操作人员须经换鞋、存外衣、淋浴、更内衣、穿无菌衣（包括鞋、帽、口鼻罩等）、洗手与消毒、洪干、风淋工作室。进人控制区的物料要除去外包装或换成室贮存桶, 进人洁净室的物料或器具, 必须经过消毒灭菌等无菌处理, 以排除污染源。

在洁净厂房内, 人是主要的污染源。因此, 室内工作人员数必须限制在最低限度, 患有传染病或隐情传染病、外伤感染等不得直接接触药品和无菌操作。坪作人员头发不得外露、不戴手表、饰物, 不涂指甲油等, 以防污染。操作人员的工作服应每班清洗、消毒, 其洗涤环境及最后漂洗水要符合要求。洁净厂房的清洁与消毒灭菌很重要。为了防止交叉污染, 清洁工具必须是同洁净度等级区域专用, 清洁工具宜采用真空清扫设备, 如果不具备时也可采用不掉纤维的材料如尼龙布等进行擦拭。对室内空气、墙壁、地面、设备、容器等需用紫外线灯、去污剂及乙醇等定期消毒灭菌。

洁净厂房还要控制温湿度, 使操作人员有一个适宜的工作环境, 也为了保证产品质量, 特别是口服固体制剂生产对湿度要求很重要。我国十万级洁净室控制温度18-28℃,湿度50-65。一万级洁净室控制温度20-24℃ , 湿度45-60。一般采用阿斯曼通风干湿计或精度较高的水银温度计进行监测。

第二节原料药生产工艺设备

原料药机械及设备是中国制药装备8大类产品之一，包括反应设备、塔设备、结晶设备、分离设备、过滤设备、萃取设备、蒸馏设备、换热器、蒸发设备、干燥设备、筛分设备、贮存设备及灭菌设备。众所周知，我国是原料药生产大国，但还不是原料药生产强国。其原因很多，但很重要的一个原因就是原料药设备的生产和新技术应用与国际高端水平存在一定差距。所以，要提高我国原料药生产质量水平，除了要从软硬件上提高生产企业控制标准外，还应根据全球化市场新变化，加强原料药设备新技术的应用，真正与国际接轨。下文从原料药机械及设备的技术应用层次，阐述我国原料药设备应根据全球化市场新变化，加强新技术的应用；研究环保与节能及安全技术，发展自动化技术，加强虚拟技术的应用，实现模块化设计等

2.1 研究环保与节能

在2007年3月国家环保总局公布的6 066家工业污染源重点监控企业中，医药企业占117家，以发酵类原料药生产企业居多，其中部分企业因为环保问题而遭停产。所以，挖潜降耗、提高经济效益将成为原料药生产企业未来一段时期内的重要工作。下面以几个实际应用实例来说明在环保与节能方面，原料药设备的发展及其技术应用。

2.1.1 冻干设备

2.1.1.1 液氮真空冷冻干燥机

冻干机的制冷系统可以为干燥箱和真空冷凝器提供冷源。其中，以压缩机制冷冻干机较为常见，但其心脏部件压缩机常因种种因素而导致很多故障，需要经常性的维护。如今，新型液氮真空冷冻干燥机解决了这一问题，如图1所示，其有效地降低了制冷系统的故障概率。

液氮冻干机是利用液氮作为冷源给系统进行制冷的一种冻干机，它与普通冻干机不同，其冷源为液氮。而空气中含有78%的氮气，因此，液氮的制取十分方便，可以说是取之不尽的一种环保能源。另外，由于采用液氮制冷，不再使用压缩机和水冷却器，所以，噪声低、运行可靠，无需心脏部件的维护保养，维修简单，同时耗电减少50%以上[2]，这将会给企业带来长远的经济效益。

2.1.1.2 冻干设备的新型灭菌———室温下的H2O2消毒

为了改善企业生产线的卫生状况，达到一定的消毒条件以避免污染，Vapovac消毒设备公司为冻干设备提供了一种全新的灭菌工艺——在现有真空系统的作用下，使气态H2O2被输送到冻干机的管道中，进行过氧化氢杀菌消毒。这种工艺与其它消毒工艺的显著区别在于，气态H2O2灭菌过程是在室温与真空条件下进行的，所以具有如下特点：（1）与其他化学消毒方法相比，减少了人力，也降低了设备受到污染的风险，并且不产生癌或者导致基因突变的副产品；（2）无需超压防爆容器，相应降低了使用投入成本；（3）无需附加使用任何气体分布设备，消毒剂能够很好地分布在干燥机各个死角里，实现了全方位的消毒工作（这是普通的蒸汽消毒所未能实现的）；（4）与蒸汽消毒相比，降低每个消毒周期中20%的成本和50%的消毒时间。

2.1.2 干燥设备

2.1.2.1 新型螺旋干燥机——干燥与冷却的组合

为了能在狭小的空间里实现对药物“干燥+冷却”的生产工艺，德国heinen公司设计生产了一种新型螺旋干燥机，如图2所示，它具有两套独立而又很好协调合作的系统：第一套负责干燥过程，第二套负责冷却过程。这样就使得在整个持续的生产过程中，设备中存在着两个完全不同的温度区域。整个干燥过程是自下而上地进行，而这条自下而上的路径就是一条

螺旋带。药物在完成干燥过程之后，在顶端进入冷却区开始冷却。药物的冷却过程是在冷却系统的操纵下，从上至下也是以螺旋状进行的。如此，药物经过自下而上的干燥和从上至下的冷却，最后离开设备，被运输到包装流水线进行包装。在干燥机中，大部分采用的空气都会被整个过程用作循环空气，这样的做法使得整个设备的废气排放量被降到最低，从而高效地利用了能源。另外，系统处理空气的整套设备，包括过滤器、润湿器、热交换器、鼓风机、自动控制阀门和活性炭过滤器等都是在独立的技术空间内操作的，这样的设计减少了间歇和净化的时间，也就意味着节约了生产成本。

2.1.2.2 立式全自动压滤机——过滤分离与干燥的组合

随着产品粒度不断变细的趋势，越来越多的制药企业在使用低消耗高产出的工艺，其主要部分之一就是脱水方法的先进性，以降低能耗及产品浪费和损耗的程度。芬兰Larox的全自动固液分离解决方案显著降低了能耗、水耗、人力需求和废水处理费用，并提高了产品回收率。Larox立式全自动压滤机与其他常规的脱水方式全然不同，它并非采用离心、真空、热力或其他类似的方法，而是把液压和可膨胀隔膜组合，使分离力量最大化，如图3所示，从而以最小的能耗得到更有效的固液分离效果。与离心机、真空过滤机等相比，Larox立式压滤机可以大幅提高现有干燥机处理能力。例如，滤饼水分降低3%就可以使干燥设备的处理量提高16%。如果无需提高产量的话，可以大幅降低单位干燥能耗（费用/t产品）。

2.2 研究安全应用

在医药生产企业中，许多原料在生产加工前呈粉状或散装物料的状态。而粉状物质与空气混合形成的含粉尘混合气常常是易于爆炸的危险品。为了防止生产过程中发生意外事故，不允许有爆燃危险的原料随意“流动”。

图4为真空负压输送系统，由于采用了模块式的结构设计，使用非常灵活，应用广泛。它既可以从筒状容器中抽取原材料，也可以从集装容器中向各种不同的工艺设备输送原材料，例如，生产开始阶段的混合设备、过滤设备，充填上料设备以及压片和包装设备。

图5为模块式粉质原材料真空和压力运输系统，它是由粉质原材料运输系统和原料桶清空系统组合在一起的新系统，能够使设备原材料的装卸与周围环境完全隔离。与其他多种不能承受压力冲击的隔离系统不同，这一新的“复式解决方案”能够用于承受温度、压力或者真空负压冲击的反应釜中。即使是在有腐蚀性的环境中使用时，也只需更换一个耐腐蚀的输出阀就可以了。特点：（1）系统完全没有电器部件，因此决不会因为电火花而引起爆燃；（2）系统没有任何旋转零部件，如轴承等，因此，也没有摩擦，所以不存在由于摩擦生热引起爆燃爆烧的情况；（3）可增设专用惰性气体（如氮气）保护装置，以满足不适合使用标准真空负压的输送设备；（4）运输系统和原料桶清空系统组合（包含CIP），使原料的装卸与周围环境完全隔离；（5）上料系统模块式结构设计，能使用户按需选择并达到最佳配置，防止污染、保障安全。例如，采用真空负压输送装置可将不同的原材料都输送到混合器中。

2.3 在线技术应用与自动化

制药生产过程中的“在线”与生产的实时性是分不开的。要真正做到“在线”（检测、控制……），必须依靠自动化技术及其应用，以实现实时检测和过程控制等。

2.3.1 真正在线的CIP、SIP

随着药品生产质量日趋提高，人们越来越注重药品生产过程中每个工序的可靠性与最终产品污染物的含量，其中很重要的工序就是设备清洗及灭菌。而在位清洗（CIP）和在位灭菌（SIP）的提出给制药生产设备又提出了更高的要求。然而，目前对有些设备被称为带有CIP或SIP是存在着误区或混淆视听的，如单有清洗喷头或单有蒸汽进口，而没有系统设计；设计不合理和没有控制程序、控制系统；没能根据URS（用户需求标准）做DQ文件支持等。其实这些都无CIP/SIP意义。真正在线的CIP/SIP应具有控制过程、系统设计，由URS来设计确认、模拟技术设计确定等。

2.3.2 准确监测灭菌过程的温度

为了保证自动化生产过程的高质量，药品的生产必须符合非常严格的要求，将由微生物污染带来的风险降到最小。而防止污染的关键是对车间和设备进行定期的清洗和杀菌，通过在线消毒过程，用121～135 ℃的蒸汽清洗15～30 min。但温度测量必须是卫生设计的，不允许出现污染积聚物。图6所示带有插入式传感器的标准测量仪表具有精确的测量效果，但同时也有几项重要的缺陷：（1）必须被焊接到管道系统里，焊接必须被抛光，在大部分细小的焊点处会有微小颗粒污染的风险；（2）会阻碍管道液体的流动；（3）会导致测量值的不一致等。较为理想的解决方案是采用图7所示管夹式电阻温度计，它是一种特殊的银制温度传感器，通过持续的弹力反压在管路上，被拟合为插入式测量。管夹式电阻温度计无需焊接，安装简便；测量管道温度时不会影响管道内部，不干扰生产过程，能准确控制温度，精度高，测量结果具有较高的可重复性，且易于清洗死角、费用低。

2.3.3 在线腐蚀检测———实现腐蚀的可控性

腐蚀是原料药设备不可忽视的现象，其每年都会给企业带来不小的经济损失，仅德国由腐蚀而带来的经济损失总额就高达几千亿欧元。但这些腐蚀损失中的一部分是可以避免的。遗憾的是，在此之前还没有对腐蚀程度有一个明确清晰的等级划分，也不能像压力或温度那样直接进行测量，其原因就是未建立起有效的腐蚀检测方法。然而，随着微电子技术的不断发展，基于“因腐蚀而使电流变化—传电极—检测”原理的SmartCET腐蚀传感器，如图8所示，可解决问题。该传感器是美国InterCorr公司的专利产品，它被视为“电极被腐蚀了的

电子部件”。

腐蚀传感器可实现如下功能：（1）精确的动态计算。设备管道腐蚀是一个动态的变化过程，腐蚀程度不同，系统传感参数就不同，从而可通过精确的计算实现动态测量；（2）腐蚀孔位置的确定，保证测量的可靠性。孔洞性腐蚀是一种表现方式，它表示在均质材料的局部有不均质的点。在SmartCET腐蚀传感检测技术中，根据不同点测定所反馈的信息，可以确定腐蚀点的缺陷结构，从而实现腐蚀孔位置的确定。可见，腐蚀传感器的使用，可实现腐蚀的可控性。腐蚀检测已不再是理论上的科学技术，而将成为原料药设备中实实在在的一个组成部分。

2.3.4 工况诊断和监控

设备的故障停机不仅增加生产成本，而且将可能造成整批产品报废，为企业带来严重的损失。所以，设备工况诊断和监控技术在制药等流程工业生产企业中的应用不断增多。工况诊断分析有3个层次：简单监控（故障识别）、定位分析（故障位置的分析测定）、诊断分析（故障界定）[11]。例如，对调节阀及设备管道系统的工况进行监控，如图9所示。（1）利用传感器对压力和流量进行监控；（2）根据第一层次得出的设备工作参数进行分析评判，并进行状态注释说明；（3）所有诊断信息都上传并予以可视化显示，便于操作者有目的地采取维护保养措施。所以，故障诊断分析系统不只是一个闪烁发光的LED二极管系统，工况诊断和监控技术将成为原料药设备的实用技术，它可持续降低设备整个寿命周期内维护保养费用。同时，也可以保证产品的高质量，实现快速、高效的维护保养和维修，提高设备利用率。

我国加入WTO之后，制药机械市场变得更加开放，制药装备经济正在产生深刻的、根本的并富有光明前途的变革与创新。作为中国制药装备主要产品之一的原料药设备，在这场变革与创新中要获得令人满意的发展，必须符合国家环保与节能的导向政策、遵循安全应用规则、努力发展自动化技术和虚拟技术的应用、实现模块化设计，只有这样，我国原料药设备的发展才能真正实现从仿制到自行开发、再到自主创新，从而与国际接轨并踏入世界先进技术行列。

第三节原料药杂质与药品质量控制

任何影响药物纯度的物质统称为杂质。药物的杂质大致上可以分为两种，即一般杂质与特殊杂质。一般杂质是指在广泛存在的，并且在生产过程中容易产生的常见杂质。特殊质是指针对于某种药物所产生的杂质，其一般与该药物的生产合成方法存在着一定的联系。杂质的性质也是随药物的不同而不同。从化学性质和来源方面，可以将杂质分为以下三类：有

机杂质、无机杂质和残留溶剂。一般杂质通常是指无机杂质，特殊杂质通常是指有机杂质。特殊杂质的主要来源是药物的合成过程，一般包括以下几种途径：1.起始原料，杂质由起始原料引入，可能存在于整个生产过程；2.合成中间体和副产物，由于生产过程的不稳定导中间体或副产物的产生；3.降解产物等。一般杂质在贮存过程中引入的可能性相对较小，一般包括以下几种途径：1.起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息；2.反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；3.生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。从上述过程来看，有机杂质一是未知或不确定的，其产生于生产的起始物料及生产工艺有关；无机杂质一般是已知和确定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质（例如：过滤介质、活性碳等）。按性质可分为信号杂质（或指示性杂质）和有害杂质。信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可反映药物的纯度水平，如氯化物、硫酸盐；有害杂质对人体有害，可在体内蓄积，主要指砷盐、重金属等。

原料药中的杂质应当被合理有效的控制。由于某种原因导致原料药中杂质未被有效控制，其可能最终会被带入到制剂中，并对用药者造成不可预知的伤害，这就是所谓药害（Drug misadventures）。药害的明确定义是“用药固有的医源性意外风险，它造成用药者因接受或遗漏用药而受到伤害，往往这种伤害是非预期的、不能接受的，且发生的伤害一般与原有疾病无关，同时也可能涉及人为或系统的差错、免疫学或特异质反应。

药害事件的发生次数自从19世纪末以来，总体呈增长的趋势，但近30年增长速度却有所减缓。严重药害事件的发生次数也自20世纪60年代以来就逐渐减少。在1905年以前，虽然许多国家政府还没有开始监管整个药品市场，个别国家在药品监管方面也只是刚刚起步，但由于用药数量较少且品种单一，各国药害事件发生概率较少。从1905~1938年的将近30多年里，许多国家使用的药物数量和品种均开始大幅上升，同时却由于相关监管法规尚不健全，各国发生药害事件的数量也开始猛增。伴随着现代药品产业链的逐渐形成，刺激了对药品的研发和销售，其中一些效益好、实力强的药厂也开始逐渐增多。这就使得各国药品监管体系中存在的问题暴露出来，从而导致这段时期药害事件再次上升。之后，世界各国药品监管的法律体系开始不断的健全，相关监管组织的职权也不断扩大，药品注册准入要求也愈发严格。这些因素最终导致近些年来所发现及报告的一般药害事件增多，同时也有效遏制了严重药害事件的再次发生。

由于原料药杂质引发的严重药害事件，近期发生的一个例子是美国百特“肝素钠”事件。2008年1月下旬，美国4位患者在使用了由美国百特医疗公司（Baxter International Inc.）生产的抗凝血剂肝素钠后导致死亡，另外还有数百人出现过敏反应及其他严重的副作用。2月12日，国家食品药品监督管理局（SFDA）接到美国食品药品监管局（FDA）的通报，称美国百特公司生产的“肝素钠”部分原料源自我国江苏省常州凯普生化有限公司。3月18日，FDA宣布百特公司问题肝素钠中存在一种“未知污染物”，经过研究发现其为“多硫酸软骨素”，是一种廉价的、未经审批的化学活性成分。该成分结构上与肝素钠极为类似，而且使用常规药典方法无法检出。3月18日晚，SFDA作出通报，在中美合资常州凯普公司生产的“肝素钠”样品中也检测出“多硫酸软骨素”。由于“多硫酸软骨素”结构与肝素钠的相似，其通常被称为类肝素物质，有人质疑凯普公司可能使用廉价的类肝素物质投入肝素中，涉嫌药品造假，并推断造成此次不良事件的原因就是这种类肝素物质。

我国肝素钠生产历史回顾：肝素钠是临床用量最大的抗凝血药之一，上市已有60多年的历史。我国生产的肝素钠一般是从猪肠中提取。我国是世界第二生猪饲养大国，因此肝素钠原料来源非常丰富，经过多年生产的经验和技术革新，目前我国采用更为先进的技术来对肝素钠粗品进行精制，产品质量有了进一步提升，达到美国药典和欧洲药典规定的质量标准。

到目前为止已是世界第二大肝素钠生产大国。我国生产的肝素钠原料药也是迄今为止国内最大的生化出口原料药。欧洲美国等地区最近几年大范围出现的“疯牛病”，也推动了我国以猪小肠作为原料的肝素钠在国际上的大量需求，再加上近些年来我国加强对出口产品质量的规范化管理，严厉整改肝素钠生产秩序，肝素钠产品的质量得到了大幅度的提高。

就此次“肝素钠”事件，据美国食品药品监管局统计，已有786宗注射问题肝素钠后出现严重过敏反应的病例，其中有83宗死亡病例。美国方面坚持认为其原因是在于生产肝素钠的原料上，中方起先并不认同此观点。中国已经有多年的肝素钠生产经验，同时到目前为止，国内并没有一例由于国产肝素钠导致的严重的药害事件的报告。那问题出在何处呢？问题出在生产肝素钠的江苏常州市凯普公司是从中间商手里收购来的粗品进行提纯后得到，他们并不是肝素钠粗品的直接生产商，最后的成品也都百分之百全部出口北美等市场，完全不在中国市场上销售。肝素钠粗品来源于猪小肠且价格低廉，其主要来源于农村的养猪个体户，肝素钠中间商从个体户手中收购来粗品，由于利益的驱使，他们很可能往粗品中掺入了多硫酸软骨素来增加整体的重量，多硫酸软骨素的化学结构与肝素钠十分的相似，目前药物检测手段还不能轻易的鉴别两者，就算是专业的肝素钠制造商依靠普通检测仪器仅仅参照美国药典进行检测，一般也无法检出多硫酸软骨素。“肝素钠”事件为我国原料药杂质控制方面敲响警钟，在药品生产的整个过程中，把握源头的质量即原料药的质量是关键，曾经发生的诸多药害事件已经充分说明了这个问题。实际上，类似的问题不仅仅出现在药品当中，在食品中也存在很多类似的问题，比如苏丹红事件、三聚氰胺事件都是由于源头把关出现问题，导致严重的后果。这不只是个技术问题，同时也是一个观念问题。

在药物的整个研制、生产过程中，安全性是最重要的研究内容。而杂质则是药物质量研究、质量控制和安全性研究的重点。杂质研究涉及药学研究的全过程。药物的杂质来源、检测方法、限度可能存在潜在的安全性隐患，这些由杂质带来的因素，对于处方组成、剂型选择、分析方法、工艺确定的研究以及产品的储存等均产生很大的影响。所以药品是特殊商品，药品杂质是影响药品质量的重要因素，故我们应弄清杂质的来源、性质、检测方法及其限量，同时改善工艺条件，降低杂质的产生，并制定相应法规，从多方面保证和提高药物质量，减少药物的药物不良反应。

原料药生产企业实施杂质控制应该对包括原材料生产在内的整个过程提出要求，生产企业首先应该了解原材料的生产工艺和可能含有的杂质，并对原材料的生产、原材料购买、原材料的质量、运输、原料药的合成、储藏、精制以及原料药的成品等各个环节进行记录，对这些环节中出现的问题，应当建立档案并追溯其发生的原因。通过这种方法，将所出现的问题转化成为对整个生产过程的理解和对风险的分析，基于生产过程的理解和风险的分析建立生产过程的关键控制点，从而实现对生产的各环节进一步控制。