小试、放大试验与中试的联系与区分
小试、放大试验与中试的联系与区分
一、小试与中试分别要解决的问题
小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上，两者是要完成不同时段的不同任务。小试主要从事探索、开发性的工作，化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标达到预期要求，就可告一段落，转入中试阶段。中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标，当然规模也扩大了。该过程也不乏创新、发明的內容。如：小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿，往往是举手之劳，但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵，采用何种计量方式，以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题，这就不是简单的放大了，有时要解决此类问题也颇令人伤脑筋，甚至很难达到满意的结果，中试就是要解决诸如此类的釆用工业装置与手段过程中所碰到的问题；不仅保含小试中非常注意的物料衡算，也包括小试中不大在意的热量、动量的衡算问题……为进一步扩大规模，实现真正工业意义的经济规模的大生产提供可靠的流程手段及数据基础。
二、进入中试阶段要具备要具备的条件
1.小试收率稳定，产品质量可靠。
2.造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。
3.某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。
4.进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。
5.已提出原材料的规格和单耗数量。
6.已提出安全生产的要求。
三、中试放大的方法
1.经验放大法：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。它也是目前药物合成中采用的主要方法。
2.相似放大法：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大。
3.数学模拟放大法：是应用计算机技术的放大法，它是今后发展的方向。
4.此外，微型中间装置的发展也很迅速，即采用微型中间装置替代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。其优点是费用低廉，建设快。
四、中试放大阶段的任务
主要有以下十点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。
1.工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。
2.设备材质和型号的选择。对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。
3.搅拌器型式和搅拌速度的考察。反应很多是非均相的，且反应热效应较大。在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。
4.反应条件的进一步研究。试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。
5.工艺流程和操作方法的确定。要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序，简化操作，提高劳动生产率。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。
6.进行物料衡算。当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就一些收率低，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。
7.原材料、中间体的物理性质和化工常数的测定。为了解决生产工艺和安全措施中的问题，必须测定某些物料的性质和化工常数，如比热，黏度，爆炸极限等。
8.原材料中间体质量标准的制订。小试中质量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和完善。
9.消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程，交付生产。
五、中试放大与生产工艺规程
中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。
（一）中试放大的研究容
1、概述
工艺过程—在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序、条件（配料比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法和精制条件等）统称为工艺条件。其它过程则成为辅助过程。
2、中试放大的重要性和形状
当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，即产品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50~100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
i.经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大
型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经
验放大法，也是化工研究中的主要方法。
ii.相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。
iii.（非线性）数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。
3、中试放大的研究
i.生产工艺路线的复审一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶
段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。
但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
ii.设备材质与型式的选择：开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。
iii.搅拌器型式与搅拌速度的考查：药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质的问题
表现不明显，但是在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突
出地暴露出来。因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器
的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选
择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。
iv.反应条件的进一步研究：实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热
面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置
中的变化规律，以得到更合适的反应条件。
v.工艺流程与操作方法的确定：在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、
简化操作。
vi.原辅材料和中间体的质量控制：
a.原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。
b.原辅材料、中间体质量标准的制定。
（二）物料衡算
物料衡算是化工计算中最基本，也是最重要的容之一。它也是能量衡算的基础。通过物料衡算，可深入分析生产过程，对生产全过程有定量了解，就可以知道原料消耗定额，揭示物料利用情况；了解产品收率是否达到最佳数值，设备生产能力还有多大潜力；各设备生产能力是否匹配等。
1、物料衡算的理论基础
物料衡算—是研究某一个体系进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律：进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的转化量＝反应器中的积累量
在化学反应系统中，物质的转化服从化学反应规律，可以根据化学反应方程式求出物质转化的定量关系。
2、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间
i.物料衡算的基准:
a.以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学
制药产品的生产间歇操作居多。
b.以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。
c.以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
ii.每年设备操作时间：车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其中余下的36天作为车间检修时间。
iii.收集有关计算数据和物料衡算步骤
a.收集有关计算数据：反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的
浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。
b.转化率：对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称
该组分的转化率。一般以百分率表示。
c.选择性：各种主、副产物中，主产物所占分率。例：甲氧苄氨嘧啶生产中由没
食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸（1）25.0kg，
未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求选择性和收率.
d.车间总收率：车间总收率为各个工序收率的乘积。
iv.物料计算的步骤
a.收集合计算所必需的基本数据。
b.列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图。
c.选择物料计算的基准。
d.列出物料平衡表：①输入与输出的物料平衡表；②三废排量表；③计算原辅材
料消耗定额（kg）。
（三）生产工艺规程
一个产品可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品重量的。生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是组织管理生产的基本依据；更是工厂企业的核心。先进的生产工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管理人员的集体创造，属于知识产权的畴，要积极组织申报专利，以保护发明者和企业的合法利益。
1、生产工艺规程的主要作用：
i.生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件，生产的计划、调度只有根据生产工
艺规程安排，才能保持各个生产环节之间的相互协调，才能按计划完成任务。
ii.生产工艺规程也是生产准备工作的依据。
iii.生产工艺规程又是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件。
2、制订生产工艺规程的原始资料和基本容
i.产品介绍：叙述产品规格、药理作用等，包括名称（商品名、化学名、英文名）；
化学结构式，分子式、分子量；性状(物化性质)；质量标准及检验方法；用途；
包装与贮存。
ii.化学反应过程：按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、副反应、辅助反应（如催化剂的制备、副产物处理、回收套用等）及其反应原理。还要包括反应终
点的控制方法和快速化验方法。
iii.生产工艺流程：以生产工艺过程中的化学反应为中心，用图解形式把冷却、加热、过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述。
iv.设备一览表：岗位名称，设备名称，规格，数量（容积、性能），材质，电机容量等。
v.设备流程和设备检修：设备流程图是用设备示意图的形式来表示生产过程中各设备的衔接关系。
vi.操作工时与生产周期：记叙各岗位中工序名称、操作时间。
vii.原辅材料和中间体的质量标准：按岗位名称、原料名称、分子式、分子量、规格项目瞪列表。
viii.生产工艺过程：配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；生产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控制；后处理方法及收率等。
ix.生产技术经济指标：生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分步收率和产品总收率，收率计算方法；劳动生产率及成本；原辅材料及中间体消耗定额。
x.主要设备的使用与安全注意事项，技术安全与防火、防爆。
xi.成品、中间体、原料检验方法
xii.资源综合利用和三废处理
xiii.附录（有关常数及计算公式等）
六、小、中试的数据条件及其规律的考察
1、首先要安全第一，在中试或生产设备能够满足工艺条件的前提下，多进行不同工艺控制条件的小试，确定几种中试的方案，生产的每个过程都不能疏忽，否则出了问题都找不出来
2、在做小试时就要模仿中试过程，考虑如何工业化。设想每一步在中试时如何实现，这可能对经验要求比较高
3、小试工艺成熟后，必须完成工艺报告。中试不单是小试的简单的放大，中试搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的过程均与小试不同，小试时尽量摸拟中试的条件去做，另外，切记每一步须做破坏性试验。弄清中试的设备，物料的物化特性。安全第一。中试前小试跟踪QUOTE]过程跟踪，有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题，你怎么都凭空想象不出来的，所以要仔细认真的跟踪过程中的每个细节，尤其是异常情况不要放过，否则非常麻烦。
4、放大与小试不同之处在于放大效应，做小试要考虑全面，多做些条件试验，求得稳定数据
5、从多年的生产的经验来看，一般从小试到放大肯定会出现一些问题，主要是小试的时候没有把生产的因素考虑进去。现在有很多研究人员不可否认在小试上有很高的造诣,但在生产上就一窍不通,实在需要改进
6、做小试刚开始不要一味追求收率，但要保证首先要能做出合格的东西，要针对性的多做破坏性试验，多发现问题和解决问题，到放大时才会少出问题
点评：做化工研究开发时取得各种数据以及各种数据之间的关系、规律对中试生产放大至关重要，至少当设备满足不了你的最佳工艺条件时你还有应对措施。
七、中试时跟踪检测和数据收集
1、原料中间体一定要检测，否则死都不知道怎么死的。第一两批要做好失败的预案，不要做得太快。遇到问题要保持冷静，千万不要蛮干。我的经验是表面越复杂的问题越可能是简单的问题，有时一个阀门就可以搞得你一天不痛快。
2、中试前，最好将所有的原料都再实验室小试一次，即使这样，在加料的时候还是要去看看，我做过一个硼氢化纳还原反应，当时实验室用的硼氢化纳是粉末状，作出的效果很好，中试投料时我没有去，这下做坏了，原因是他们在取硼氢化纳时，连成块的都用上了，都是失效的！还好最后又补加了一些才反应完全，要不然，几百万的东西可就没有了！另外在小试做破坏性实验很重要，包括产物的稳定性，反应的稳定性等等。
点评:实验中一定要使用工业原料，试剂同工业品是有区别的。但是即使用的是工业品中试前也一定要用小试验证一下，有的厂家给你的样品和实际供货并不一样。举个例子甲苯就有两种制造方法，其制造工艺不同所含杂质也就不同。在石油化工厂里催化剂在使用之前都要经过小试评价（也就是用小试验证一下），普通的分析都不能完全说明问题。
3、中试时数据考察和收集
i.中试只要不出安全问题，其它问题出现越多，对你以后大生产都有好处。如果中
试很顺利，而等大生产才出现问题，那时才是真正的烦
ii.首先，要考虑安全问题。其次考虑设备，第三考虑工艺控制点
iii.温度也是不能忽略的问题，冬天跟夏天是不一样的。
iv.得熟悉化工单元操作的各个系数，因为中试的目的是大生产，所以中试要以大生产为终点，把小试做为一个台阶，不应是小试的又一次简单重复与放大。
v.试生产阶段期间还要把小试结合起来做就可避免出现大的问题,若出现一些问题后也好分析!主要要考虑所有出现问题的可能的地方,做中试时注意出现问题的规
律如何,小试跟着中试走,这样应该不会有太多的疑惑.当然安全是第一位要考虑
的,其它情况都有翻盘的机会,但是出了事故是没有的。
vi.中试时决不能急于赶样，一定要见结果，稳定三批。出现问题是正常的，中试总结很重要。
vii.做小试时就应考虑到大生产或中试容不容易，比如无水无氧操作，金属离子对反应的影响等。选定的试剂在加料过程是否容易操作，是否因加料顺序、快慢等会
影响安全，力求安全系数要高。做合成，合成一种东西，只要条件好，时间不紧
的话，就不难，难的就是放大，也许这就是瓶颈。
viii.中试是实验室技术转化到大生产的中间环节，主要取得工艺的热效应、传质效应等方面的数据。
八、中试的放大效应、设备效应
1、中试跟小试有天壤之别，小试能做合格中试不一定能．因此，中试和生产上出了问题小试不一定能解决．我认为首先应从中试上找原因，然后在小试的基础上模拟中试生产
2、在生产前要好好考虑试验室与生产之间存在哪些不同之处，一一罗列出来，然后进行试验研究。哪些将有影响：如设备材质、反应温度计的延迟性、搅拌分散效果的差异等
3、小试和中试最大的区别在于：小试容易控制，而大度过程中有很多始料不及的情况！有些甚至是致命的
4、每一步的投料不要轻易的按原始小试的质量放大,一定要注意mol量.当质量变化大时,mol量也会增大,忽略了可能对生产不利,也是不易察觉的地方.
5、一定要符合工艺要求的设备,否则不要生产
6、放大效应，就是三传问题和时间差异，传热冷却和搅拌尤其要注意，三传速率和
小瓶里差异太大，有特殊要求的要用到特殊设备。
7、量的差异，小试时不足为患的问题量一多可能就成大问题了，所以要反复核对和
考虑整个过程中可能出现的异常情况，早做好防备，否则的话就不是倒掉重来的问题了。
8、过程跟踪，有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题，你怎么都凭空想象不出来的，所以要仔细认真的跟踪过程中的每个细节，尤其是异常情况不要放过，否则非常麻烦。
9、谨慎操作，这对收率能耗和成本估算都有益处，最重要的是小命要紧，一个闪失
可能就OVER了，尤其是有危险操作和危险物料时。
10、详细记录，不要有先入为主的思想，将客观的数据向小试的数据靠拢，两者有差异是肯定的，中试交出的数据与大生产更加接近。
11、认真分析，包括对每个中间体的检测和整个流程可否连贯简化的分析，在大的釜面前你更加容易想到这些问题，因为你无法凑合操作。
12、每个品种都有其关键点,如温度条件,可能产生的有毒气体,反应时间,反应物料状态,所需设备材质,反应过程是放热还是吸热,反应难易程度,是否会产生大量气体.中试过
程中有很多不一样的地方需要注意!
13、如果小试做得比较好，中试若出现莫名其妙的问题，首先最好考虑设备和原料的问题
14、小试时特别要注意反应的放热（量需要专门的仪器－热量仪，不一定需要，但是可以感觉放热的剧烈程度，根据放热的程度可以确定冷却介质）、反映速度、投料顺序（好的投料方式有时可以避免副产物的生成）等。在生产是均向反应容易些。
15、中试的反应（除苛刻的高压、强热量等外）开始比较容易控制的，但是后处理就要特别注意了：水洗分液注意计算液位量、反应釜的体积；重结晶注意控制搅拌速度、冷却时的速度温差等；干燥时注意物料的熔点、开始真空后加热（但是如果溶剂易挥发时，不要只真空而是溶剂结冰，可以低温热水加热）。
16、放大效应其实就是因为你的工业设备达不到你的小试仪器的控制水平，中试时容易出现问题的地方主要集中在“三传”上，事必亲躬很有必要，这样你才有感官印象。中试时的感知能力很重要，工业设备不透明只能根据温度计、压力表来判断反应进行情况。对设备必须非常熟悉并作到人机合一，随时能判断设备运转是否出现异常。另外还要留心注意你的设备能否满足你的工艺要求，我有一次做格氏反应总是出问题，最后才发现问题出在搅拌上，虽然中试前我们已经很注意这个问题并将搅拌放的很低，（因为格氏反应首先要活化镁粉，小试的搅拌可以放的很低，但中试却很难。）最后我们将搅拌放到离釜底只有25px时反应才正常。
九、小试，放大实验和中试生产三者的区别和联系
1、三者的反应都是同一个反应，也就是说它们的反应原理是一致的。但是在细微操
作上，三者总是有着或多或少的区别。很多反应稍微一经放大就容易出现这样那样的问题。其实并非它们反应的过程出现了什么问题，而是在反应的处理上两者应该有着细微的差别。
很多老师或者工程师在放大的时候从200ml的反应瓶放大到500ml的反应瓶中的时候，总是出现反应收率下降或者反应的温度区间跟原来的区间稍微有些差别。其实这些差别也算不得是什么差别，只是在不同的空间，该反应的传质传热空间不同而已。由于空间有了细微的差别，导致在细致的操作中，相同的操作实际上也就有了细微的差别，而这个差别就导致了我们常见的收率下降和温度区间的变化问题。只要我们能够将这个问题仔细的分析清楚，这个问题也就不是问题了。
2、放大实验和中试生产稍微有些不同，因为两者的基础是都是小试的放大，不过由于放大的倍数和区间不同，导致两者表现出来的东西也就不同。这也就是相同的积分元在不同的积分区间积分出来的不同结果而已。我们只要明了这个积分元在不同积分区间的不同特性就能够得出积分的变化趋势，从而调整各个因素使积分向我们需要的方向转化。
3、总之，三者的联系就是同一个积分元在不同积分区间积分的结果。贯穿三者的同一主线就是主反应过程。当反应被放大时，由于空间的增大，导致物料的传输空间增大，也就是反应物分子的活动空间变大了，导致在反应一旦开始进行后，参加反应的分子碰撞的几率就开始变小，这是个概率学问题，因而放大反应在与实验室相同的时间是反应不到相同的转化率的，因此我们需要延长反应时间来使反应进行的更加彻底。但是当反应受动力学控制时，我们很容易遇到即使反应很长时间也不能使得反应更进一步的进行，因此我们需要采取一些手段来使得我们的物料浓度变得更大一些，以使反应更进一步进行。同时，由于空间的增大，导致热量的传输开始变慢，因为在实验室时，物料量比较少，而与外界的加热设施接触比较紧凑，因而热量的传输比较快，只要控制得当，基本不会出现物料温度暴涨或者暴跌的情况，从而出现影响产品质量甚至于产品收率都要受很大影响的状况。在这种情况下，生产，中试和实验室各自的处理技巧都是不一样的，因此当我们在生产上采用和实验室相同的操作时，很容易出现这样或者那样的状况，这是由于各自的热量传输不一样造成的。如放热比较剧烈的反应，在实验室我们可以采取冰水浴等手段来保持温度平衡，但到了中试生产时，我们一般采取的方式加入惰性溶剂作为热的载体，来延缓温度的急剧上升。或者采取滴加的方式来控制单位时间热量的放出，保持温度的稳定。
4、三者追求的条件其实是一致的，但是由于三者的环境略有不同，因而实施达到结果的手段略微有些不同而已。
淮右布衣 2016.9.13整理